Kommunikation Mutter und Embryo mit Hormonen PD Dr. R. Seufert M.Sc. Universitätsfrauenklinik Mainz

Kommunikation Mutter und Embryo

mit Hormonen

PD Dr. R. Seufert M.Sc.Universitätsfrauenklinik Mainz

Regelkreis :positive und negative Rückkopplung

Dynamische Systeme mitvariablen Sollwerten undvariabler Kopplung

Mathematisch : Partielle Differentialgleichungen

KommunikationsbereicheMutter - Foetus

• Erfolgreiche Implantation Transport, Einnistung, Immuntoleranz

• Maternale Anpassung an die Schwangerschaft kardio-vaskulär, endokrin, renal

• Fetales Wachstum und fetale Entwicklung• Vorbereitung und Timing der Geburt

Die gegenläufige Funktion der Tube

SpermientransportaufwärtsSpermien bereits nach 120 Sekunden am Fimbrienende

Eizell-EmbryotransportAbwärtsFimbrienbewegung

• GP130 : Protein der Signaltransuktion• CSF 1 Colony stimulating Factor 1 Makrophagen• LIF Leucaemia inhibitoring factor -> Endometrium reduziert bei Infertilität und durch RU486• IL 6 und IL6R Interleucin 6 oder Interferon B• c-fms Transportprotein• c-kit : Rezeptor-Tyrosin Kinase• TNF Alpha • TNF RP 60 Tumor Nekrosefaktor Rezeptorprotein 60 • TNF RP 80 Tumor Nekrosefaktor Rezeptorprotein 80

Welche Faktoren spielen in früher Embryonalentwicklung eine Rolle ?

Welche Faktoren spielen eine Rolle ?

Intratubare Faktoren : IL-2, IL-11, TNFa, InhibinB, PGE2, AMF etc. stark E2 und Prog abhängig

Sharkey 2006

R

R

Knock- Out- Tiere

Blastozyste :Inner Cell MassEGF ist E2 abhängig

Medium mit LIF erhöht sign. Einnistung und Schwangerschaft Lavoros 2004

Sharkey 2006

Wie bemerkt die Mutter die Schwangerschaft ?

• Frühe Proteine : Early Prgnancy Factor SP1, SP2, SP3, SP5, PAPP-A, PAPP-B, PAPP-C,• Spezielle Schwangerschaftshormone : HCG HPL Relaxin

Early pregnancy factor (EPF)Early pregnancy factor (EPF)• immunosupressive protein produced by

maternal ovaries • earliest known indicator of fertilization (36hr)• maximum production 0- 4 weeks then • function:

– prevents rejection of an embryo (binds to lymphocytes)

– growth factor (?)• clinical applications : to be evaluated

PLACENTAL PROTEIN 14 (PP14)• immunosupresive peptide• secreted in decidualized endometrium • circulating marker of decidual growth

ALPHA-FETALPROTEIN (AFP)• synthesized in YS, GI and fetal liver• osmoregulator of fetal intravascular volume AFP in neural tube defects AFP in pregnancies with Down syndrome

Zusätzliche Effekte :

bindet an LH – Rezeptoren

•stimuliert:

–Leydig Zellen des männlichen Fetus zur Testosteronsynthese

–fetale adrenale Steroidogenese

•immunosuppressive Effekte

•Lymphozyten Modulator

•thyrotrope Aktivität

•Ovulationsinduktion

Test für die endokrine Kompetenz der SchwangerschaftGravidität abortiert ohne HCG

Human Placentalactogen :zu 96 % identisch mit hGH

Einzelkette eines Polypeptids 196 AS

•Synthesebeginn 3 Wochen post conceptionem – nachweisbar im Serum 5-6 wk. post conceptionem –

•ausschließlich maternale Sekretion

•Höchste Levels III. Trimester,

•20 Minuten nach Geburt nicht mehr nachweisbar

•Synthese proportional zur placentamasse

•Determination: RIA

bis zu 4g täglich - 5% der gesamten plazentaren m-RNA

diabetogenmetabolischer StressLipide steigen

Gesamtestrogene in der Schwangerschaft

MATERNAL PLASMA MATERNAL PLASMA UNCONJUGATED ESTROGENSUNCONJUGATED ESTROGENS

Estradiol

Estriol

Estrone

• Estrogens:– Estradiol – Estriol – vasale Effekte über NO und PGI2– Estrone

• Progestogens:– progesterone– 17alpha-OHprogesterone

• Adrenocorticoids:– cortisol

PREGNANCY STEROIDSPREGNANCY STEROIDS

ESTRIOL -ESTRIOL -• 1000 x more than in non pregnant state• 80% of all estrogens in pregnancy• exclusively produced by placenta (conversion of

16alpha-DHEA-S) - only living fetus • detectable at 9th wk. (0,05ng/ml) ; at term (30ng/ml)

ESTRADIOL / ESTRONEESTRADIOL / ESTRONE• produced by maternal sources (estradiol-ovaries:

5-6 wk.; estrone-ovaries, adrenal: 4-6wk.), gradually placenta, after I trimester major source (conversion of circulating DHEA-S)

• after conception range 5-30ng/ml

PROGESTERONEPROGESTERONE

• production during pregnancy:– corpus luteum (only source till 6th wk.)– placenta (6th wk. -> 12th wk. -> parturition )luteoplacental shift: 7-8th wk of pregnancy

• production independent of fetus• conception cycle: sustained slow rise • early pregnancy: 10-35ng/ml, 100mg/day• at term: max. 100-300ng/ml, 250mg/day

Was bedeutet fetoplazentare Einheit ?

• Funktionseinheit aus Fetus mit seiner NNR und Leber und der Plazenta (Diczfalusy,1967)

• Fetus : bildet hauptsächlich inaktive Steroide z.B. DHEA und konjugiert sie mit der Sulfokinase

• hydroxyliert Vorstufen des Estriols• Plazenta : Abspaltung von Sulfatresten• Starke Aromataseaktivität• Keine P450c17 –Aktivität Progesteron kann nicht weiter metabolisiert werden

Barker Hypothesis

Prenatal events establish lifelong physiological patterns that may manifest as

disease processes in later life

-David Barker, FRS, University of Southampton

Integrative Hypothese

Fetal programming Genetik

Pränatale Ernährung undandere Faktoren

Adulte Ernährung undandere Risikofaktoren

Adulte Chronische Erkrankung

Low Birthweight/Disproportionate size at Birth associated with:

Coronary artery disease

Hypertension

Glucose intolerance

Asthma in childhood

Immune dysfunction

Chronic renal failure

Raised cholesterol

Raised cortisol

Raised fibrinogen

Mamma NPL

LE

Rheumatic diseases

Was bedeutet die Braker´sche Hypothese für den Frauenarzt ?

Das intrauterine Milieu ist eine lebenslang prägende Zeit

Frühzeitige Erkennung intrauteriner ProblemeSehr wichtig

Neue Herausforderung für den Gynäkologen !