Medikamentöse Diabetesbehandlung Teil I: OAD · •Physiologische Blutzucker-Regulierung...

Medikamentöse

Diabetesbehandlung

Teil I: OAD

Friederike Bischof

Health Management Consulting

Langenau

• Physiologische Blutzucker-Regulierung

• Pathophysiologie des Diabetes mellitus

• Angriffspunkte für Medikamente

• Orale Antidiabetika

– insulinotrope Antidiabetika

– nicht insulinotrope Antidiabetika

– antihyperglykämische Antidiabetika

– neue Therapieprinzipien (Inkretine)

• Kombinationsbehandlung mit Insulin

Pro 1%

HbA1c-SenkungRISIKOSENKUNG

(p<0,0001)

1%

diabetes-

bedingter

Tod

Myokardinfarkt

mikrovaskuläre

Komplikationen

Amputationen oder

Tod durch periphere

Gefäßkrankheit

UKPDS: Bessere Einstellung des HbA1c führte zu

weniger diabetesbedingten Komplikationen

0

20

40

60

80

100

120

140

160

5 6 7 8 9 10 11

Jegl. Diabetesendpunkt

Mikrovaskulärer Endpunkt

Myokardinfarkt

Daten adjustiert für Alter, Geschlecht u. ethnische Zugehörigkeit, angegeben für männl. Weiße im Alter von 50-54 Jahren zum

Diagnosezeitpunkt und einer mittleren Diabetesdauer von 10 Jahren. UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study

Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412

Ad

justi

ert

e I

nzid

en

z

pro

10

00

Pe

rso

nen

jah

re (

%)

Mittlerer HbA1c (%)

n=4585

Inzidenz der Komplikationen Relatives Risikon=3642

HbA1c – das Blutzuckerlangzeitgedächtnis

42 mmol/l

97 mmol/l

75 mmol/l

64 mmol/l

53 mmol/l

Neue Einheiten für HbA1c

HbA1c nach IFCC [mmol/mol] =

(HbA1c nach NGSP – 2.15 [%]) / 0.0915

6,0 % = 42 mmol/l

7,0 % = 53 mmol/l

8,0 % = 64 mmol/l

9,0 % = 75 mmol/l

mod nach Yan SF et al., Circulation Res 2003;93:1159-1169

arterielle Steifheit (Kollagenvernetzungen)

mikro-/makrovaskuläre KomplikationenAGE

Advanced Glycation Endproducts

AGE

Glukose

AGE AGE

AGE

AGE

AGE

AGEEndothelzelle

z.B RAGE

Nicht-enzymatische Glykierung von

Proteinen bei HyperglykämieGlukotoxische AGE-Bildung (PG >140 mg/dl)

mod nach Am Diabetes Assoc, Diabetes Care 2003;26:3160-3167

Diabetes

126 mg/dl

(7.0 mM)

< 126 mg/dl

100 mg/dl

< 100 mg/dl

(5.6 mM) normal

Prädiabetes

kompliziertes

kardiovaskuläres

Endstadium

Progression

der Atherosklerose

(Mikro-/ Makroangiopathien)

200 mg/dl

(11.1 mM)

< 200 mg/dl

140 mg/dl

< 140 mg/dl

(7.8 mM)

Nüchtern-

Plasmaglukose

Dialyse, CV-Tod

oraler Glukose-

Toleranztest (75g)

IFG

"impaired

fasting glucose„

(FPG)

IGT

"impaired

glucose tolerance„

(2 h pp-PG)

Gestörte Glukoseregulation

Blutzucker Regulation

Blutzuckererhöhend

• Kohlenhydrate

• Glukagon

• Adrenalin

• Cortisol

• Wachstumshormon

Blutzuckersenkend

• Muskelarbeit

• Insulin

Physiologische Insulinsekretion

Verminderte Insulinproduktion

bei den Mahlzeiten

Bauchspeicheldrüse

Das endokrine System des Pankreas

GIP

GLP-1 Pankreas

glukose-

abhängig

Mahlzeit

Darm

Insulinspiegel wird erhöht(Betazellen)

glukose-

abhängig

Glukagonspiegel

wird gesenkt

(Alphazellen)

Leber

Physiologische

Blutzucker-

steuerung

Glukose-

produktion

Periphere

Glukose-

aufnahme

GLP-1=Glukagon-like peptide-1; GIP=Glucosedependent insulinotropic Polypeptide

Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet 2002;359:824–930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al.

In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929–2940

Muskel

Fett-gewebe

Wirkung der Inkretine

GIP

GLP-1 Pankreas

glukose-

abhängig

Mahlzeit

Darm

Insulinspiegel wird erhöht(Betazellen)

glukose-

abhängig

Glukagonspiegel

wird gesenkt

(Alphazellen)

Leber

Physiologische Blutzucker-steuerung

Glukose-

produktion

Periphere

Glukose-

aufnahme

GLP-1=Glukagon-like peptide-1; GIP=Glucosedependent insulinotropic Polypeptide

Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet 2002;359:824–930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al.

In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929–2940

Muskel

Fett-gewebe

Wirkung der Inkretine

Betazell-

Belastung

Beta-Zell-

Antwort

Wirkungen von GLP-1

Glukoseregulation basal

Glukagon Insulin

10 g/h

6 g/h

4 g/hBZ

↔

Glukoseregulation KH-Zufuhr

Glukagon

6 g/h

4 g/h

40 g/h

Insulin

50 g/h

BZ ↑

Glukoseregulation Hunger

Glukagon Insulin

Ketone

Ketone

Abbau von

Fettsäuren

Ketone

BZ ↓

Gluko-

neogenese

Glukoseregulation Bewegung

Glukagon Insulin

40 g/h

6 g/h

40 g/h

BZ↓

Glukagon Insulin

>10 g/h

6 g/h

1 g/h

Glukoseregulation Stress

BZ ↑

Glukoseregulation Typ 1

Glukagon

>20 g/h

6 g/h

<1 g/hBZ ↑Ketone

14 g/h

Ketone

Ketone

Insulin

Glukoseregulation Typ 2

Glukagon

>20 g/h

6 g/h

<1 g/h

BZ ↑

14 g/h

Insulin

>50 g/h

Glukoseregulation Typ 2

Glukagon

>20 g/h

6 g/h

<1 g/h

BZ ↑

14 g/h

Insulin

>50 g/h>50 g/h

Insulin senkt den Blutzucker

Probleme bei Typ-2-Diabetikern

• Die Bauchspeicheldrüse schüttet zu wenig

Insulin aus

• Insulin wirkt nicht genügend an den

Körperzellen

• Nach dem Essen entstehen durch die

Zuckeraufnahme im Darm hohe Blutzucker-

spiegel, die zu langsam wieder abgebaut

werden

• Die Leber gibt zuviel Zucker ab

Pathophysiologie

Morphologie der Langerhans´schen Inseln

α-Zellen

(Glucagon)

Rhodes CJ. Science. 2005; 307:380–384

normal Typ 2 Diabetes

β-Zellen

(Insulin)

Die postprandiale Hyperglykämie geht einher mit einer

gestörten Insulinsekretion und Glukagonsuppression

Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.

Orale Glukose

Orale Glukose

Orale Glukose

Blu

tglu

ko

se

(m

mo

l/l)

Ins

ulin

(p

mo

l/l)

Glu

ka

go

n (

f m

ol/

l)

Zeit (min)

Kontrollprobanden

Patienten mit Typ 2 Diabetes

-60 0 60 120 180 240 300

15

30

45

60

75

Zeit (min)

-60 0 60 120 180 240 300

0

5

10

15

20

Zeit (min)

-60 0 60 120 180 240 300

0

60

120

180

240

300

360

420

HYPERGLYKÄMIE

Inselzell-

dysfunktion

PankreatischeBetazellenVerringerte

Insulinsekretion

Pankreatische Alphazellen

Erhöhte Glukagonsekretion

Insulin-

resistenz

Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372; Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med 1995;18:247–254

LeberVermehrte

Glukoseproduktion

Periphere GewebeVerringerte

GlukoseaufnahmeVermehrte Lipolyse

Kombination von Inselzelldysfunktion

und Insulinresistenz

Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes

Spätstadium T2DIGT

Insulinresistenz

T2D-DiagnoseNGT

Betazelldysfunktion

100%

100%

Relativer Anteil der pathophysiologischen

Faktoren im zeitlichen Verlauf

Wenn es zum Diabetes

kommt, sind

typischerweise ~50%

der Betazellfunktion

ausgefallen

Von der Betazelldysfunktion hängt

letztlich das Einsetzen der Hyperglykämie

ab. Sie ist ein wichtiger Faktor für die

steigenden Blutzuckerspiegel und die

Erkrankungsprogression, nicht die

Insulinresistenz.

Betazelldysfunktion und

Insulinresistenz können viele

Jahre vor der Diagnose

beginnen

Hepatische Glukoseüberproduktion

NGT = Normale Glukosetoleranz, IGT = Impaired glucose tolerance (eingeschränkte Glukosetoleranz), T2D = Typ-2-Diabetes

Bell D. Treat Endocrinol 2006; 5:131-137; Butler AE et al. Diabetes 2003;52:102-110; Del Prato S und Marchetti P. Diabetes Tech Therp 2004;6:719-

731Gastaldelli A et al. Diabetologia 2004:47:31-39; Mitrakou A et al. N Engl J Med 1992; 326:22-29; Halter JB et al. Am J Med 1985;79S2B:6-12

Inselzelldysfunktion bei Typ-2-Diabetes

Normal

AlphazellenGlukagon

BetazellenInsulin

Zelltyp Hormon Physiologische Wirkung Veränderung bei Typ-2-Diabetes

Alphazelle Glukagon stimuliert hepatische

Glukoseproduktion, um

Hypoglykämie zu vermeiden

keine postprandiale

Glukagonsupprimierung; verstärkte

Hyperglykämie

Betazelle Insulin steigert Glukoseaufnahme in

Leber und peripheren Geweben

inadäquate und verzögerte Insulin-

anwort trägt zur Hyperglykämie bei

Rhodes CJ. Science 2005; 307:380-384; Gerich JE. International Rev Phys 1981; 24:243-275; Muller WA et al. N Engl J Med 1970: 283:109-115

Typ-2-Diabetes• Weniger Inseln

• Weniger Betazellen/

Inseln

Pankreas Pankreas

Zeit (min)

IR-I

ns

uli

n (

mU

/l)

nm

ol/l

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

80

60

40

20

0

18060 1200

Verringerter Inkretineffekt bei

Patienten mit Typ-2-Diabetes

Kontrollprobanden

(n=8)

Patienten mit Typ-2-Diabetes

(n=14)

Zeit (min)

IR-I

nsu

lin

(m

U/l)

nm

ol/l

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

80

60

40

20

0

18060 1200

Orale Glukosegabe i.v. Glukoseinfusion

Normaler Inkretineffekt Verringerter Inkretineffekt

IR = immunreaktiv

Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag.

Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357–366

Zusammenfassung:

Pathophysiologie bei Typ-2-Diabetes

• Inselzelldysfunktion

– Es kommt zur Dysfunktion sowohl der Betazellen (Insulinproduktion↓)

als auch der Alphazellen (Glukagonproduktion ↑).

– Die Dysfunktion beginnt Jahre vor der Diagnose des Typ-2-Diabetes.

– Die Dysfunktion verläuft vor und nach Diagnose progredient.

– Inkretindefekte tragen zur Inselzelldysfunktion bei.

• Insulinresistenz

– Insulinresistenz beginnt Jahre vor der Diagnose.

– Nach Diagnose des Typ-2-Diabetes kommt es nur zu geringer Zunahme

der Insulinresistenz.

– Insulinresistenz vermindert Aufnahme und Verwertung von Glukose.

• Verstärkte hepatische Glukoseproduktion

– Folge der Inselzelldysfunktion und Insulinresistenz

Die Therapie des Typ 2 Diabetes

heute orientiert sich oft zu wenig

an seiner Pathophysiologie

Wunschvorstellung

einer idealen Therapie

Effektive dauerhafte HbA1c- Senkung

ß – Zellprotektion ( ß-Zellmasse, physiologische prandiale Insulinsekretion)

Senkung der Insulinresistenz

Senkung der hepatischen Glukoneogenese

keine Gewichtszunahme

keine Hypoglykämiegefahr

keine allgemeine Nebenwirkungen

Orale Antidiabetika und die Pathophysiologie des

Typ 2 Diabetes

Sulfonylharnstoffe

Glinide

Insulin-

resistenzGewebe / Leber

Inadäquate Glukagon

suppression

Glukoseaufnahme

α-Glucosidase

hemmer

Glitazone

Metformin

Chronische

β-Zell-

Insuffizienz

Plasma glucose

Akute

β-Zell-

Dysfunktion

Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40

GLP-1-Analoga

DPP-4-Hemmer

Insulin

Inkretine ?

Orale Antidiabetika

• Wirkung an der Bauchspeicheldrüse (insulinotrope OAD)

– Sulfonylharnstoffe

– Prandiale Glukoseregulatoren (Glinide)

– Inkretinmimetika (GLP-1-Analoga), DPP-4-Hemmer

• Wirkung an der Leber

– Biguanide (Metformin)

• Wirkung an den Körperzellen (nicht insulinotrope OAD)

– Biguanide (Metformin)

– Insulinsensitizer (Glitazone)

• Wirkung im Darm (antihyperglykämische OAD)

– Resorptionsverzögerer ( -Glucosidasehemmer)

– Füll- und Quellstoffe

Haupt-Angriffspunkte oraler

Antidiabetika

Leber

Metformin

Fett- und

Muskelzellen

Glitazone

Metformin

Pankreas

SulfonylharnstoffeGlinide

Darm

-Glucosidasehemmer

Guar, Quellstoffe

Inkretin-Mimetika

DPP-4-Hemmer

Zusätzlich Bedtime-Verzögerungs-Insulin (=B.O.T.)

Insulintherapie CT / ICT / Insulinpumpe

OAD plus Insulin

Metformin (oder anderes OAD)

plus

basales Insulin (BOT)

präprandial kurzwirkendes

Insulin (SIT)

Stufenplan der medikamentösen Therapie des Typ-2-Diabetes

Ziel: HbA1c < 6,5%

www.Deutsche-Diabetes-Gesellschaft.de 2008

Basistherapie: Schulung, Ernährungstherapie, Bewegungstherapie, Monotherapie mit METFORMIN

Bei KI oder UV von Metformin: zunächst keine pharmakologische Therapie, aber:

bei HbA1c > 6,5% nach 3-6 Monaten: α-Glukosidasehemmer, Glitazone, Glinide, Sulfonyharnstoffe

OAD-Kombinationstherapie

Metformin plus

Acarbose

DPP-4-Hemmer

Exenatide

Glinide

Glitazone

Sulfonylharnstoffe

Intensivierung der Insulintherapie

ICT, falls nicht möglich CT

Kombination mit Metformin oder Pioglitazon

weitere Möglichkeit: CSII

HbA1c

> 6,5%

n 3-6 Mo

ACHTUNG:

frühzeitige Insulintherapie

HbA1c

> 6,5 und < 7,5%

n 3-6 Mo

HbA1c

> 7,5%

n 3-6 Mo

Wirkmechanismus der Sulfonylharnstoffe

1. Generation: Tolbutamid (Rastinon®) bis 2g tgl.

2. Generation: Glibenclamid

(z.B. Euglucon®, Maninil®) tgl. bis 10,5 mg

Glibornurid (z.B. Glutril®) tgl. bis 75 mg

Gliquidon (Glurenorm®) tgl. bis 120 mg

Gliclazid (Diamicron®) tgl. bis 240 mg

Glisoxepid (Pro-Diaban®) tgl. bis 16 mg

3. Generation: Glimepirid (Magna®,Amaryl®) 1x tgl. bis 6 mg

Blockade von Sulfonylharnstoff-Rezeptoren an Kaliumkanälen

der Beta-Zelle Insulinfreisetzung

insulinotropes OAD

erwartete HbA1c-Senkung: ca. 1%

Nebenwirkungen der Sulfonylharnstoffe

schwere z. T. protrahierte Hypoglykämien

Gewichtszunahme

gastrointestinale Störungen, Völlegefühl, Übelkeit

kardiovaskuläre Zwischenfälle

Störungen der Hämatopoese

allergische Reaktionen

Vorteile / Nachteile

• umfangreiche Erfahrungen

bei der Langzeitanwendung

• positive Endpunktdaten für

mikrovaskuläre

Komplikationen

• Hypoglykämiegefahr

• Gewichtszunahme

• Sicherheit in der

Kombinationstherapie mit

Metformin ungeklärt

• ß-Zellen werden schneller

erschöpft ?

• unphysiologische

Hyperinsulinämie ?

Sulfonylharnstoffe

Geeignet für Patienten ...

... mit Normalgewicht

(Firstline, Mittel der Wahl)

... , bei denen nicht-insulinotrope

OADs nicht mehr helfen

... mit schlechter Compliance

(Glimepirid)

... mit leicht bis mäßig

eingeschränkter Nierenfunktion

(bes. Glimepirid, Gliquidon)

... mit erhöhten Nüchtern- und

postprandialen Blutzuckerwerten

Nicht geeignet für Patienten ...

... mit Adipositas (außer Glimepirid)

... mit schwerer Leber- oder

Niereninsuffizienz

... mit Hypoglykämie-Neigung

… mit Typ-1 oder pankreopriven

Diabetes

… in Schwangerschaft oder Stillzeit

… mit größeren operativen Eingriffen,

Unfällen und Infekten, bei denen

mit einem Postaggressions-

syndrom zu rechnen ist

… mit Allergien (auch Kreuzallergien)

gegen SulfonylgruppeS. Matthaei et al., Endocrine Reviews 2000

J. Rosenstock, Drugs & Aging 2001

C. Rosak, J of Diabetes and Its Complications 2002

Wirkmechanismus der Glinide

Sulfonylharnstoff-Analoga, prandiale Glukose-Regulatoren

Repaglinid (Novonorm®) Nateglinid (Starlix®)

Blockade ATP-abhängiger K-Kanäle der Betazelle

(analog Sulfonylharnstoffen)

Sehr schnelle on und off-Kinetik, kurze Wirkdauer (2-4 Std.)

prandiale Glukoseanstiege werden gut gedämpft

insulinotrope OAD

Dosierung: Repaglinid 3x 0,5 mg bis 4x4 mg

Nateglinid 3x 60 mg bis 3x 180 mg

erwartete HbA1c-Senkung: 1 bis 1,8%

Nebenwirkungen der Glinide

Hypoglykämien

Gewichtszunahme

gastrointestinale Störungen, Völlegefühl, Übelkeit

kardiovaskuläre Zwischenfälle

allergische Reaktionen

Erhöhung der Leberenzyme

Vorteile / Nachteile

• ausgeprägte Wirkung auf

p.p. Blutglukose

• unmittelbar vor den

Mahlzeiten zu nehmen, d.h.

Mahlzeiten können auch

ausgelassen werden

• Hypoglykämiegefahr

• Gewichtszunahme

• fehlende Endpunktdaten

• keine umfangreiche

Erfahrung bei der

Langzeitanwendung

Glinide

Geeignet für Patienten ...

... mit Bedarf an sehr flexibler

Therapie

... mit ausgeprägter

postprandialer Hyperglykämie

... mit Niereninsuffizienz

! Nateglinid: nur in

Kombination mit Metformin

Nicht geeignet für Patienten ...

... mit schlechter Compliance

... mit schweren

Leberfunktionsstörungen

Wirkmechanismus der Biguanide

Metformin (z.B. Siofor®, Glucophage®)

Hemmung der hepatischen Gluconeogenese (Hauptwirkung)

Verstärkung der insulin-abhängigen Glucoseaufnahme in

Muskel- und Fettzellen

Verminderung gastro-intestinaler Glucose-Resorption

Reduktion der Oxidation und Konzentration freier Fettsäuren

Reduktion der aufgenommenen Nahrungsmenge (in kcal)

Nicht-insulinotropes OAD

maximale effektive Tagesdosis: 2000 mg/Tag

erreichbare HbA1c-Senkung: 2%

erreichbare BZ-Senkung nüchtern 80 mg%

Nebenwirkungen der Biguanide

Metformin (z.B. Siofor®, Glucophage®)

Übelkeit

Magendruck

Blähungen

Durchfälle

metallischer Mundgeschmack

Laktazidose (besonders bei Krea > 1,2 mg/dl)

Vorteile / Nachteile

• pathophysiologisch

orientierte Therapie

• nicht-insulinotropes OAD

• wenig Hypoglykämien

• keine Gewichtszunahme

• positive Endpunktdaten (für

adipöse Patienten)

• weitere Komponenten des

metabolischen Syndroms

werden günstig beeinflusst

(Lipidparameter,

Thrombozytenhyperaktivität)

• viele Kontraindikationen

• erhebliche gastrointestinale

Nebenwirkungen

• Sicherheit der

Kombinationstherapie mit

Glibenclamid ungeklärt

• nicht für alte Menschen und

für Patienten mit

Begleitkrankheiten geeignet

• erhöhtes Risiko für

Lactazidosen bei

Nichtbeachtung der KI

Biguanide: Metformin

Geeignet für Patienten ...

... mit Adipositas

(Mittel der ersten Wahl)

... mit ausgeprägter

Nüchternhyperglykämie

... mit Sulfonylharnstoff-

versagen (Add-on)

Nicht geeignet für Patienten ...

... mit eingeschränkter Nierenfunktion

(Achtung Ältere!)

... mit eingeschränkter Leberfunktion

… Alkoholismus, Pankreatitis

... mit schwerer Herzinsuffizienz oder

KHK

... mit schwerer Atemstörung

COPD/Asthma

... mit Reduktionsdiät (<1000 kcal/d)

... mit schwerem Infekt

… mit Postaggressionsstoffwechsel

Biguanide: Metformin

Geeignet für Patienten ...

... mit Adipositas

(Mittel der ersten Wahl)

... mit ausgeprägter

Nüchternhyperglykämie

... mit Sulfonylharnstoff-

versagen (Add-on)

Nicht geeignet für Patienten ...

... mit eingeschränkter Nierenfunktion

(Achtung Ältere!)

... mit eingeschränkter Leberfunktion

… Alkoholismus, Pankreatitis

... mit schwerer Herzinsuffizienz oder

KHK

... mit schwerer Atemstörung

COPD/Asthma

... mit Reduktionsdiät (<1000 kcal/d)

... mit schwerem Infekt

… mit Postaggressionsstoffwechsel

ACHTUNG

Operationen

und

Angiographie!

ACHTUNG

Operationen

und

Angiographie!

Wirkmechanismus der Glitazone

Rosiglitazon (Avandia®) Pioglitazon (Actos®)

Insulisensitizer (Thiazolidindione), PPAR -Agonisten

Senkung der peripheren Insulinresistenz:

Aktivierung des nukleären PPAR (peroxysome proliferator

activated receptor )

Verstärkte Expression von Proteinen des Glucose- und

Lipidstoffwechsels

Dadurch verbesserte Wirkung von Insulin in Leber,

Skelettmuskel und Fettgewebe, Verminderung freier

Fettsäuren, Verbesserung des Lipidprofils (Pioglitazon)

Nicht-insulinotrope OAD

Dosierung: 15-30 mg 1x tägl.

erwartete HbA1c-Senkung (in Kombination mit Metformin oder

Sulfonyharnstoffen): 1%

Nebenwirkungen der Glitazone

Rosiglitazon (Avandia®) Pioglitazon (Actos®)

Troglitazon (Rezulin®) wurde vom Markt genommen

Hypoglykämie

Flüssigkeitsretention, Ödeme

Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit

Diarrhoe, Flatulenz, Verstopfung

Kopfschmerzen, Schwindel, Muskelschmerzen

Sehstörungen, Visusverschlechterung, Makulaödem

Müdigkeit, Benommenheit, Schlafstörungen

erhöhte Extremitäten-Frakturrate bei Patientinnen

GPT-Erhöhung (Leberschaden?)

Störungen des Blutbildes (Anämie)

Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie (Rosiglitazon)

Vorteile / Nachteile

• pathophysiologisch

orientierte Therapie

• nicht-insulinotropes OAD

• Gewichtszunahme

• Hypoglykämiegefahr

• viele Nebewirkungen

• nicht als Monotherapie

zugelassen

• enger Indikationsbereich

• fehlende Langzeit-

Sicherheitsdaten

• keine Endpunktstudien

Glitazone

Geeignet für Patienten mit ...

... mit ausgeprägter

Insulinresistenz

... in frühen Diabetes-Stadien

... mit Dyslipidämie (Pioglitazon)

Nicht geeignet für Patienten ...

... mit Herzinsuffizienz (NYHA I-IV)

... mit Leberschäden

... mit Ödemneigung

... , die Abnehmen wollen/müssen

… mit schwerer Niereninsuffizienz

… Schwangerschaft /Stillzeit

! Regelmäßige

Überwachung der

Leberenzymwerte

! Nur in Kombination mit

Metformin oder SH

Wirkmechanismus der -Glucosidase-Hemmer

Acarbose (Glucobay®) Miglitol (Diastabol®)

Kompetitive und reversible Hemmung der -Glucosidase,

d.h. der Spaltung von Oligo-/Disacchariden in

Monosaccharide

Verzögerung bzw. Verminderung der Kohlehydrat-Resorption

im Dünndarm

Vermeidung steiler Blutzuckeranstiege postprandial

Nicht-insulinotropes antihyperglykämisches OAD

Einschleichend titrieren, Beginn mit 1x25 mg zum Frühstück

Maximale Tagesdosis: 3x 100 mg Acarbose

Zu erwartende HbA1c-Senkung: 1%

Zu erwartende BZ-Senkung: 50-60 mg% pp und 20-40 mg% nü

Nebenwirkungen der -Glucosidase-Hemmer

Acarbose (Glucobay®) Miglitol (Diastabol®)

Blähungen

Durchfälle

Bauchschmerzen

auftretende Hypoglykämien in Kombinationstherapie

mit z.B. Sulfonyharnstoffen müssen mit Glukose

(nicht Saccharose!) behandelt werden

Vorteile / Nachteile

• Senkung der p.p.

Hyperglykämie

• Gewichtskonstanz

• keine Hypoglykämiegefahr

• keine schweren

Nebenwirkungen

• positive Endpunktdaten auf

makrovaskuläre Endpunkte

in der Prävention

• erhebliche gastrointestinale

Nebenwirkungen

• keine Endpunktstudien

-Glucosidase-Hemmer

Geeignet für Patienten ...

... in frühen Diabetes-Stadien

... mit steilen postprandiale

Blutzuckeranstiegen

... mit Übergewicht

... mit leicht bis mäßig

eingeschränkter Leber- oder

Nierenfunktion

Nicht geeignet für Patienten ...

... mit sehr schlechter Stoffwechsel-

situation (als Monotherapie)

... mit stark erhöhtem Nüchtern-

blutzucker (als Monotherapie)

... mit schlechter Compliance

... die anfällig für gastrointestinale

Beschwerden sind, oder mit

Darmkrankheiten, Divertikulitis

oder Hernien (ältere Patienten!)

... mit schweren

Nierenfunktionsstörung

… mit Schwangerschaft

Neue Therapieprinzipien:

Inkretine

GLP-1-Derivate (DPP-4 resistent) Liraglutide (NovoNordisk)

GLP-1-Analoga Exenatide (Byetta®, Lilly/Amylin)

DPP- 4-Inhibitoren (Gliptine) Vildagliptin (Galvus®, Novartis)

Sitagliptin (Januvia®, MSD / Xelevia®, Berlin-Chemie)

Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004; 53:2492-2500.

GIP

GLP-1 Pankreas

glukose-

abhängig

Mahlzeit

Darm

Insulinspiegel wird erhöht(Betazellen)

glukose-

abhängig

Glukagonspiegel

wird gesenkt

(Alphazellen)

Leber

Physiologische

Blutzucker-

steuerung

Glukose-

produktion

Periphere

Glukose-

aufnahme

GLP-1=Glukagon-like peptide-1; GIP=Glucosedependent insulinotropic Polypeptide

Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet 2002;359:824–930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al.

In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929–2940

Muskel

Fett-gewebe

Wirkung der Inkretine

GIP

GLP-1 Pankreas

glukose-

abhängig

Mahlzeit

Darm

Insulinspiegel wird erhöht(Betazellen)

glukose-

abhängig

Glukagonspiegel

wird gesenkt

(Alphazellen)

Leber

Physiologische Blutzucker-steuerung

Glukose-

produktion

Periphere

Glukose-

aufnahme

GLP-1=Glukagon-like peptide-1; GIP=Glucosedependent insulinotropic Polypeptide

Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet 2002;359:824–930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al.

In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929–2940

Muskel

Fett-gewebe

Wirkung der Inkretine

Betazell-

Belastung

Beta-Zell-

Antwort

GLP-1=Glukagon-like peptide-1; GIP=Glucosedependent insulinotropic Polypeptide; DPP=Di-Peptyl-Peptidase

Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet 2002;359:824–930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al.

In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929–2940

GIP

GLP-1 Pankreas

glukose-

abhängig

Mahlzeit

Darm

Insulinspiegel wird erhöht(Betazellen)

glukose-

abhängig

Glukagonspiegel

wird gesenkt

(Alphazellen)

Leber

Physiologische

Blutzucker-

steuerung

Glukose-

produktion

Periphere

Glukose-

aufnahme

Muskel

Fett-gewebe

Wirkung der Inkretine

DPP-4

Abbau

Inkretine

GLP-1 AnalogaVorteil: deutliche Gewichtsreduktion

Nachteil: 2 x tägl. s.c. Injektion

Gliptine (DPP- 4-Hemmer)

Vorteil: 1 x täglich oral

Nachteil: geringere Gewichtsreduktion

Kombinationspartner: Metformin, Sulfonylharnstoffe, Glitazone

Wirkungen von GLP-1

Nebenwirkungen

• Hypoglykämien (in Verbindung mit Sulfonyharnstoffen oder

Glitazon oder Metformin)

• Müdigkeit (in Verbindung mit Metformin)

• Gastrointestinale Nebenwirkungen (Obstipationen, Diarrhoe,

Flatulenz, Übelkeit, Oberbauchschmerzen)

• periphere Ödeme (in Verbindung mit Glitazon)

• Kopfschmerzen, Schwindel

• Infektionen der oberen Atemwege

• allergische Reaktionen

Vorteile / Nachteile

• physiologische Wirkung nur

bei Nahrungsaufnahme

• Gewichtsabnahme

• geringe Hypoglykämiegefahr

• ß-Zellen werden geschont -

leben länger

• keine Dosisanpassung

notwendig (Gliptine 1x tgl.)

• Byetta® muss gespritzt

werden

• Langzeitstudien fehlen

• nur in Kombination

zugelassen

erwartete HbA1c-Senkung: 0,5%

Gründe für Tablettenversagen

echtes Sekundärversagen

Compliancefehler

Diätfehler

erhöhter Insulinbedarf

interkurrente Infekte

Erkrankungen, Traumen oder Operationen

Indikationen für eine

vorübergehende Insulinbehandlung

längerdauernde Operation in Narkose

Gestationsdiabetes (wenn Diät allein nicht ausreicht)

Schwangerschaft bei Typ 2 (wenn Diät allein nicht ausreicht)

Infektionen (z.B. Pneumonie, Influenza, diabetischer Fuß, etc.)

interkurrente Erkrankungen (z.B. Herzinfarkt, etc.)

Therapeutische Stufentherapie

beim Typ 2 Diabetes

> Behandlungsdilemma: Der große Schritt zur Insulintherapie

Ernährung und

Bewegung

1 OAD

Mehrfach

OAD

Insulin

Basalunterstützte Orale

Therapie

(B.O.T.)Insulin

Ernährung und

Bewegung

1 OAD

Mehrfach

OAD

Um den Patienten zu helfen, muß der Schritt möglichst einfach

und sicher zu gehen sein.

Ausserdem muß der Schritt zum Insulin „Praktikabel“ für die

Patienten sein.

Basal

unterstützte

Orale Therapie

B.O.T.

Vorgehen BOT

• orale Medikation lassen(Sulfonylharnstoffe, Glinide, Metformin, α-Glucosidasehemmer,

nicht aber Glitazone, Inkretinmimetika, DPP-4-Hemmer)

• zusätzlich abends ein langwirksames

Insulin (NPH-Insulin oder Insulinanalogon)

• Vorstellung:– Insulin normalisiert den Nüchternblutzucker

– bei normalem Ausgangswert können die oralen Antidiabetika

wieder wirken