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Medizinalchemie TU Darmstadt 1
Erläutern Sie eine schematische Medikamentenentwicklung und
den typischen Zeitbedarf
Medizinalchemie TU Darmstadt 2
Erläutern Sie Struktur, Synthese und Wirkung von Glivec
Welche Bedeutung hat das Piperazin
Medizinalchemie TU Darmstadt 3
Was bedeutet Phase I-III?
Vorgeschriebene Entwicklungsphasen in der
Onkologie?
Medizinalchemie TU Darmstadt 4
Was ist isosterer Austausch?
Geben Sie Beispiele für Peptide an
Medizinalchemie TU Darmstadt 5
Was ist ein Peptidmimetikum?
Geben Sie Bespiele für Gerüst- und Rückgratmimetika
Medizinalchemie TU Darmstadt 6
Was ist Thalidomid
Wie wirkt es, wofür wird es eingesetzt?
Medizinalchemie TU Darmstadt 7
Welche Biopolymere kennen Sie?
Wie sehen die Untereinheiten (Monomere) aus?
Medizinalchemie TU Darmstadt 8
Was ist des Renin-Angiotensin System?
Medizinalchemie TU Darmstadt 9
Erläutern Sie die Begriffe: Agonist/Antagonist,
kompetitiv/nichtkompetitiv
Medizinalchemie TU Darmstadt 10
Was ist ein ACE Hemmer?
Wie funktioniert er?
Medizinalchemie TU Darmstadt 11
Was ist ein Übergangszustandsmimetikum?
Geben Sie Beispiele an
Medizinalchemie TU Darmstadt 12
Welche Strukurelemente von Peptiden/Proteinen kennen Sie?
Wie werden Sie klassifiziert?
Medizinalchemie TU Darmstadt 13
Was ist ein Ramachandran Plot?
Medizinalchemie TU Darmstadt 14
Erläutern Sie die Begriffe LC50/LD50 und EC50 ED50
Gibt es Unterschiede trotz gleicher LC50?
Medizinalchemie TU Darmstadt 15
Welche metabolischen Mechanismen kennen Sie?
Welche Phasen gibt es?
Medizinalchemie TU Darmstadt 16
BBB: blood brain barrier
Was ist die Bluthirnschranke
Medizinalchemie TU Darmstadt 17
Welche Assay Klassifizierungen kennen Sie?
HTS high throughput
MTS medium throughput
LTS low throughput
Medizinalchemie TU Darmstadt 18
Funktion, Vor- und Nachteile eines Scintillation Proximity
Assays
Welche Isotope sind geeignet?
Medizinalchemie TU Darmstadt 19
Was ist FLIPR?
Fluorescence imaging plate reader
Wie funktioniert es?
Medizinalchemie TU Darmstadt 20
Was ist FRET?
Was ist der Förster Radius?
Medizinalchemie TU Darmstadt 21
Welche Protein/Peptidanalytischen
Verfahren kennen Sie?
Medizinalchemie TU Darmstadt 22
Welche fluoreszenzbasierten Assay-Verfahren kennen Sie?
Medizinalchemie TU Darmstadt 23
Welche nichtfluoreszenzbasierten
Assay-Verfahren kennen Sie?
Medizinalchemie TU Darmstadt 24
Was ist Leitersequenzierung?
Medizinalchemie TU Darmstadt 25
Wie identifizieren und isolieren sie ein Protein > 10 kD in
grösserer Menge?
Medizinalchemie TU Darmstadt 26
Erläutern Sie die Fluoreszenzpolarisation
Medizinalchemie TU Darmstadt 27
Erläutern Sie ELISA
Medizinalchemie TU Darmstadt 28
Erläutern Sie das Sunesis Disulfid Assay
Medizinalchemie TU Darmstadt 29
Homöopathie
Erläutern und beurteilen Sie das Konzept der Homöopathie
Medizinalchemie TU Darmstadt 30
Was bedeutet Signifikanz?
Medizinalchemie TU Darmstadt 31
Was ist ein GPCR?
Geben Sie ein Beispiel an
Medizinalchemie TU Darmstadt 32
Wie sehen sie (chemisch)?
Medizinalchemie TU Darmstadt 33
Was verstehen Sie unter Homologie Modelling
Wie gehen Sie vor
Medizinalchemie TU Darmstadt 34
Was ist ein orphan receptor?
Medizinalchemie TU Darmstadt 35
Hit oder Lead?
Definitionen und Eigenschaften: Hit und Leitstruktur
Medizinalchemie TU Darmstadt 36
Was besagt Lipinski’s rule of five?
Advanced Drug Delivery Reviews (1997)
Medizinalchemie TU Darmstadt 37
Welche alternativen Deskriptoren zur Lipinsky‘s rule of 5
kennen Sie?
Medizinalchemie TU Darmstadt 38
Erläutern Sie den Begriff Polar Surface Area
Medizinalchemie TU Darmstadt 39
Erläutern Sie die Struktur und das Wirkprinzip von Viagra
Sildenafil citrate
Im 3. Anlauf zur Lifestyle drug
Welche Bedeutung hat das Piperazin?
Medizinalchemie TU Darmstadt 40
Geben Sie 10 Beispiele an für Substrukturen mit hohem Potential für Toxizität und metabolische Instabilität
Diskutieren Sie die Wirkmechanismen
Medizinalchemie TU Darmstadt 41
Welche Analgetika kennen Sie?
Medizinalchemie TU Darmstadt 42
Geben Sie Struktur-Beispiele for COX1/COX2 Hemmer
Wieso wirkt Aspirin irreversibel?
Medizinalchemie TU Darmstadt 43
Geben Sie detaillierte Beispiele an für SPOS und SPPS
Medizinalchemie TU Darmstadt 44
Erläutern Sie den Begriff PNA und die Verwendung von PNAs
Medizinalchemie TU Darmstadt 45
Skizzieren Sie die Nomenklatur der Proteasen
Medizinalchemie TU Darmstadt 46
Erläutern Sie den Begriff Positional Scanning
Geben Sie ein Beispiel an
Medizinalchemie TU Darmstadt 47
Welche Proteasen kennen Sie?
Worin unterscheiden sie sich?
Wie kann man sie charakterisieren/selektiv inhibieren?
Medizinalchemie TU Darmstadt 48
Screening Konzepte?
• Bibliotheken
• In silico screen
• Fokussierte Bibliotheken
• Kombinatorische Chemie
• One well - one compound!
• Dynamische Bibliotheken
Medizinalchemie TU Darmstadt 49
Erläutern Sie den Begriff NMR Reporter Screening
Medizinalchemie TU Darmstadt 50
Erläutern Sie den Begriff Dynamische Bibliothek
Medizinalchemie TU Darmstadt 51
Was sind spin label?
Geben Sie Beispiele an
Medizinalchemie TU Darmstadt 52
Erläutern Sie MALDI imaging
Medizinalchemie TU Darmstadt 53
Ihr Pharma Budget: 5 Millionen €
• Was würden Sie damit tun? Und warum?
• Projektdauer 2 Jahre• Ziel: > 2 leads• Kosten Chemielabor: 3 FTE 350.000 €• Kosten Combichem: 3 FTE >500.000 €• Kosten Biologielabor: 3 FTE >500.000 €
• Präsentation des Arbeitsplanes
Medizinalchemie TU Darmstadt 54
Welche multi-Komponenten- Reaktionen kennen Sie
Medizinalchemie TU Darmstadt 55
Wie verläuft die stereoselektive Hydrierung von diesem Alken?
H2/Pd-C
Medizinalchemie TU Darmstadt 56
Hydrierung
• Welche Hydrierungen von Alkenen kennen Sie?
• Wie werden ungesättigte Fette gehärtet?
• Wie werden Lebensmittelfette charakterisiert?
• Welche Verunreinigungen sind deshalb in Margarine prinzipiell möglich?
Medizinalchemie TU Darmstadt 57
Hydrierung
• Wie überführen Sie ein terminales Alken in einen
sekundären Alkohol?
primären Alkohol?
• Wie reduzieren Sie ein internes Alkin selektiv zum cis-Alken?
Medizinalchemie TU Darmstadt 58
Welche Produkte und Produktverteilungen erwarten Sie bei dieser Reaktion?
Berücksichtigen Sie eine 3D Analyse.
Wie verläuft die Epoxidation (detailliert)?
CO3H
Medizinalchemie TU Darmstadt 59
Baeyer-Villiger OxidationO
O
O
OO
OO OO
O
OO
O HO O
Wanderungstendenz R3C > R2CH > Ar > RCH2 > CH3
Welche Hauptprodukte werden durch dieUmsetzung mit meta-Chlorperbenzoesäure
erhalten?
Medizinalchemie TU Darmstadt 60
Beckmann Umlagerung
O
H2NOH H+
HNO
N
N
HO
OH
NO
H+
H
H
?Welche Produkte werden durch die Beckmann Umlagerung erhalten?
Geben Sie die eindeutige Stereochemie des
intermediären Hydroxylimins an und kommentieren Sie die
Umlagerungsgeschwindigkeiten
Medizinalchemie TU Darmstadt 61
Umwandlung cis->trans
• Geben Sie einen Synthesevorschlag für die Umwandlung von cis-Cycloocten zu trans-Cycloocten an!
?
Medizinalchemie TU Darmstadt 62
Carbonyl SwitchO
O
OH-
O
HO
O
O
O
HO
O
OH
Reaktionsmechanismus?
Cis-Jasmon
Medizinalchemie TU Darmstadt 63
Elektrophile Aromatische Substitution
N
Br
N
Br2
H2SO4
SO3
N
NO2
N
HNO3
KNO3
H2SO4
300°C
300°C
Warum meta?
N
E
N
E
N
E
Medizinalchemie TU Darmstadt 64
Mildere Esterpyrolyse: Čugaev
Nur der synfaciale Wasserstoff wird eliminiert
O
H
120-200°C
S
S
COS
O
H
S
SMeSH
OH
H
NaHCS2 MeI
Medizinalchemie TU Darmstadt 65
Retro-Cope = House-Reaktion
N
H
O
N
H
O
N
H
O
in Chloroform
House ReaktionCope Eliminierung
in ToluolUnter Druck
Variierender Henkel
Medizinalchemie TU Darmstadt 66
Schotten-Baumann Reaktion
R NH
ONaOH
H2O
R NH2
R Cl
O
+ NaClR
Die meist unterschätzte ReaktionAmin wird in wässriger Natronlauge vorgelegt – suspendiert=> 2 phasiges System (ev. + organisches LM: DCM)Reaktion erfolgt in der organischen PhaseNeutralisation erfolgt in der wässrigen PhaseDie Base OH- ist in der organischen Phase wenig löslich,deshalb wenig Keten-vermittelte Nebenreaktionen
Medizinalchemie TU Darmstadt 67
Reduktive Aminierung
R NH2
R'
O
+NaBH3CN
NaOAc/HOAc 1:1MeOH rt
R
HN
R N
R' H+
R N
R'
H
NaBH3CN
R'
Natriumcyanoborhydridist selektiver als NaBH4
Reaktivität:Iminium>Aldehyde>Ketone>Imine
Auch 3° Amine sind zugänglich
Mechanismus?
Medizinalchemie TU Darmstadt 68
Leuckart-Wallach Reaktion
R NH2
O
Formaldehyd HCO2H
RN
R N R N
H
- CO2
H
O
OHH
O
-O
R N
H
-H2O
Permethylierung1° Amine -> Dimethylierung2° Amine -> Monomethylierung
Ammoniak, 1° und 2° AmineFormaldehyd, Benzaldehyde, hochsiedende Ketone
Medizinalchemie TU Darmstadt 69
Buchwald-Aminierung
R NH2
RN
HPd(OAc)2Cs2CO3BINAP
Toluol
Br
+
Pd(0)
Pd
L
L Br R NH2 Cs2CO3Pd NL
L RPd
L
L NH
R
HH
-Br- -H+
- PdL2Oxidative Addition
Ligandenaustausch
Reduktive Eliminierung
BINAP: 2,2'-Bis-diphenylphosphanyl-[1,1']binaphthalenyl Hinderung der Biphenylrotation für zu stabilen Rotameren => Enantiomere Rotamere = Atropisomerie
PPh2
PPh2
PPh2
PPh2
Medizinalchemie TU Darmstadt 70
Synthesevorschläge für
O
O O
O O
O O
EtO
O
OEt
OO O
Medizinalchemie TU Darmstadt 71
Eliminierung
• Sie sollen unbedingt diese Eliminierung durchführen (und sie wissen bereits, dass dies Schwierigkeiten machen wird), machen Sie dennoch einen Synthesevorschlag
OH ?
Medizinalchemie TU Darmstadt 72
Synthesevorschlag
O
OH
Medizinalchemie TU Darmstadt 73
Welche Synthesen kennen Sie für:
• Dimethylalkylamine aus Alkylaminen?
• Primäre Amine?
• Sekundäre Amine (symmetrisch)?
• Sekundäre Amine (asymmetrisch)?
• Tertiäre Amine (symmetrisch)?
• Arylalkylamine?
• Diarylamine?
Medizinalchemie TU Darmstadt 74
Gekreuzte Aldolreaktion
O R1
OH
O+ +
NaOHR2
R2
R2
OH
O
R1
OR1
R1
OH
O
R1
R2
OH
O
R2
Medizinalchemie TU Darmstadt 75
Gemischte Aldol Reaktion
H
OOH
H
O
O
O
OH-
-H2OKein -H => Akzeptor
Zimtaldehyd
reversibel
reversibel„Michael“-Addition
Medizinalchemie TU Darmstadt 76
Kontrollierte Aldolreaktion
R
O
R
NR'
LDA (Lithiumdiisopropylamid)
R
NR'
Li
O
H2O
OLi
NR R'
OH
OR
NLi
Medizinalchemie TU Darmstadt 77
Zimmerman Thraxler ÜZ
O
MO
H
H O
MO
H
H
O
MOH
H
O
MO
H
H
H2O
O
OH
H
H
O
O
MO
H
H
H2O
O
OH
H
H
O
O
MOHH
H2O
O
OHH
H
O
•3 diastereomere Übergangszustände
•Substituenten equatorial oder axial
•Metallkation fixiert den 6-gliedrigen ÜZ in der Sesselkonformation
syn Aldol syn Aldolanti Aldol
Medizinalchemie TU Darmstadt 78
Acyloin-Synthesen?Benzoin-Kondensation
O
CN
O
+
OH
CN
H
OH
CNBase
O
OH OH
OCNHO- HCN
Benzoin-analoge Produkte gibt es auch in vivoCyanidfreie Synthese?
Vortrag. M. Müller 3.2. 2003 17:15
Medizinalchemie TU Darmstadt 79
Acyloin Synthesen?Vitamin B1 - Thiamin-Umpolung
N
N
N
S OH
NH2
N
N
N
S OH
NH2
H
N
N
N
S OH
NH2
OH
RH
OH-
OH-
N
N
N
S OH
NH2
OH
R
R O
Thiazol
Benzoin Kondensation …
Acide Position pKa < 15?
Medizinalchemie TU Darmstadt 80
Darstellung von Säurehalogeniden
RCO2H -> RCOF• Cyanurfluorid
RCO2H -> RCOCl• SOCl2 kat. DMF• PCl5
RCO2H -> RCOBr• PBr3
• Br2 /P• CBr4 /PPh3 _ -> Ph3PCBr3
+ + Br-
RCO2H -> RCOI• I2 /P
N N
NF
F
F
Medizinalchemie TU Darmstadt 81
Leuckart-Wallach Reaktion
R NH2
O
Formaldehyd HCO2H
RN
R N R N
H
- CO2
H
O
OHH
O
-O
R N
H
-H2O
Permethylierung1° Amine -> Dimethylierung2° Amine -> Monomethylierung
Ammoniak, 1° und 2° AmineFormaldehyd, Benzaldehyde, hochsiedende Ketone
Medizinalchemie TU Darmstadt 82
C-C Bindungsknüpfung durch TM?
• Metathese -> Katalysator und Reaktionsmechanismus
• Pd: Suzuki Reaktionsmechanismus
• Pd: Heck Reaktionsmechanismus
• Pd Sonogashira Reaktionsmechanismus
Medizinalchemie TU Darmstadt 83
Welche enantioselektiven Syntheseverfahren kennen Sie?
• Sharpless AE, AD, AA
• Jacobsen Epoxidierung
• Hydrolyse von racemischen Estern durch
Enzyme
• Reduktionen: Hydrierung: Knowles
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