Morbus Parkinson Molekulare und Biochemische Ursachen Neuraler Krankheiten Nadine Gruteser

Morbus Parkinson

Molekulare und Biochemische Ursachen Neuraler Krankheiten

Nadine Gruteser

Gliederung

• Allgemeines und Geschichte• Symptome und Krankheitverlauf• Zelluläre Ursachen

– Biosynthese und Abbau von Dopamin– Das dopaminerge System

• Genetische Ursachen• Diagnose und Therapie

Allgemeines

• Häufige, langsam fortschreitende degenerative Erkrankung des ZNS

• Betrifft überwiegend ältere Menschen zwischen 55 und 65 – Ca. 1% der über 60-Jährigen, 2% der über 70-

Jährigen und 3% der über 80-Jährigen sind betroffen

• Störung von willkürlichen und unwillkürlichen Bewegungsabläufen

• Bisher unheilbar

Geschichte

• Nach Erstbeschreiber James Parkinson benannt

• „An Essay of the Shaking Palsy“ (1817)

• Schüttellähmung

Verschiedene Arten von Parkinson

• Idiopathisch :– 75-80% der Fälle– Ursache weitgehend unbekannt

• Familiär– Genetische Defekte

• Symptomatisch (sekundär):– Parkinsonbeschwerden durch Umwelteinflüsse

oder andere Erkrankungen• Nervengifte (z.B. MPTP), „Boxerparkinson“, Hirntumore,

Neuroleptika

Symptome und Krankheitsverlauf

Vier Kardinalsymptome: Akinese, Rigor, Tremor, posturale Instabilität

Frühstadium• Beschwerden eher unspezifisch bzw. rheumatisch • Stimmungsschwankung, innere Unruhe, plötzliche

Schweißausbrüche, Schlafstörungen• Allmähliches Nachlassen der Feinmotorik • Änderung des Gangverhaltens• Zittern der Hände in Ruhe• Verringerte Mimik

KrankheitsverlaufFortgeschrittenes Stadium• Zunehmende Bewegungsverlangsamung

(Akinese) und Rigor• Blasenschwäche, Verstopfung• Seh-, Geruchs- und Schluckstörungen• Depressionen • Angststörungen (ca. 40%)Spätstadium• Häufig kommt es zur akinetischen Krise

(völlige Bewegungslosigkeit)– häufige Todesursache

Zelluläre Veränderungen• Degeneration von

dopaminergen Nervenzellen in der Substantia Nigra und deren Fortsätze zum Striatum

• Lewy Körper in den Zellen der Substantia Nigra (Zytoplasmaeinschlüsse: α-Synuclein, Ubiquitin)

Biogene AmineDerivate von Aminosäuren:

• Tyrosin: Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin

• Tryptophan: Serotonin

Biosynthese der Catecholamine

Neuromelanin

Neuromelanin: L-Tyrosin zu L-DOPA zu Melanin

Abbau der Catecholamine

Zwei wesentliche Enzyme:• Monoamino-Oxidase (MAO) in der

Mitochondrienmembarn; Desaminierung• Catechol-O-Methyltransferase (COMT);

MethylierungAußerdem:• Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH)

Abbau von Dopamin

Das dopaminerge System

• Fünf Dopamin-Rezeptoren– D1 & D5: Depolarisation = Erregung– D2 – D4: Hyperpolarisation = Hemmung

An G-Protein gekoppelt Insgesamt hemmende Wirkung

• Neurotransmitter Dopamin– Beeinflusst die Muskelkontraktion– Steht im Zusammenhang mit Psychosen– Dopaminerge Systeme greifen in den

Hormonhaushalt ein

Dopaminrezeptoren

Acetylcholin vs Dopamin

• Dopamin hemmt Muskelkontraktion• Acetylcholin stimuliert Muskelkontraktion

– Regulierendes Gleichgewicht

Ist die hemmende Wirkung von Dopamin geringer als die stimulierende von Acetylcholin, kommt es zu den typischen Parkinson-Symptomen

Symptome beginnen teilweise erst bei einer Reduktion auf 25% der normalen Aktivität

Genetische Ursachen

Locus Gen Chromosom VererbungMöglicheFunktion

PARK1 α -Synuclein 4 AD Präsyn. Protein, Lewy-Körper

PARK2 Parkin 6 AR Ubiquitin-E3-Ligase

PARK5 UCH-L1 4 AD Ubiquitin-C- Hydrolase

13 Genorte lokalisiert

• Funktion unbekannt oder vermutet

PARK1 (α-Synuclein)• Ursprünglich ungefaltetes präsynaptisches Protein • Genaue physiologische Funktion unbekannt• Bestandteil von Lewy-Körpern (Fibrillen)• 3 Missense Mutationen (Ala53Thr, Ala30Pro,

Glu46Lys) und eine Triplikation in Familien mit autosomal dominanter Parkinsonerkrankung identifiziert– Mögliche Fehlfaltung bzw Überexpression

• Fibrillenbildung ist Konzentrationsabhängig– Faktoren, die Expression von α-Synuclein beeinflussen

könnten ebenfalls eine Rolle spielen

PARK2 (Parkin)

• Verantwortlich für autosomal-rezessiv vererbtes, früh beginnendes Parkinson-Syndrom (<45J.)

• Deletionen, Duplikationen, Punktmutationen• E3-Ubiquitin-Protein-Ligase-Aktivität

– Meisten Mutationen führen zu Verlust der Ligase-Aktivität

• Wahrscheinlich neuroprotektives Protein• Parkin fördert Abbau von α-Synuclein

– Parkin könnte indirekt die Fibrillenbildung von α-Synuclein unterdrücken

PARK5 (UCH-L1)

• Punktmutation (Ile93Met) in einer Familie mit dominant vererbter Parkinsonkrankheit

• Ubiquitin-C-Hydrolase-L1 stark exprimiert im Gehirn• Genaue Funktion unbekannt

– Vermutung: Wiederherstellung von Ubiquitin durch Hydrolysierung

– Ile93Met Mutation reduziert Hydrolysierung in vitro um ca. 50%

• Polymorphismus entdeckt, aber Wirkung unklar

Mögliches Zusammenwirken von PARK1, 2 und 5

Diagnose• Im Frühstadium generell schwierig

– L-DOPA Test– Apomorphin-Test

• Im fortgeschrittenen Stadium– Akinese mit mindestens einem der Symptome Rigor, Tremor

oder posturale Instabilität• Bildgebende Verfahren

– Computertomographie– Magnetresonanztomographie

• Nuklearmedizinische Untersuchungen– Positronen-Emissions-Computertomographie (PET)– Single-Photonen-Emissions-Computertomographie (SPECT)

• Eine endgültige Diagnose ist nicht möglich

TherapieEs können lediglich die Symptome

behandelt werden (Ausgleich des Dopaminmangels)

• Gabe von L-DOPA in Zusammenhang mit– COMT-Hemmern (Entacapon, Tolcapon)– MAO-B-Hemmern (Selegilin, Rasagilin)– Decarboxylase-Hemmer (Carbidopa,

Benserazid

• Gabe eines Dopaminagonisten (besonders bei jüngeren Patienten)

Weitere Therapiemöglichkeiten

• Tiefe Hirnstimulation (Unterdrückung überaktiver Fehlimpulse)

• Einsatz neuraler Vorläuferzellen aus fetalem Gewebe

• Ausreichende Bewegung• Krankengymnastik• Logopädische Unterstützung• Ergotherapie

Zusammenfassung• Parkinson ist eine der häufigsten neurodegenerativen

Krankheiten• Genaue Ursachen sind weitestgehend unbekannt,

allerdings ist belegt, dass Dopamin eine wichtige Rolle spielt

• Es gibt drei Arten von Parkinson• Lange wurde eine genetische Prädisposition

ausgeschlossen– Neuere Forschungen konzentrieren sich auf die

Entschlüsselung der Gene, die mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden

• Keine Heilung möglich, aber Behandlung der Symptome relativ erfolgreich

Referenzen• http://de.wikipedia.org• http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?

idn=973181826&dok_var=d1&dok_ext=pdf&filename=973181826.pdf• http://de.brainexplorer.org/parkinsons/Parkinsons_Aetiology.shtml• http://www.onmeda.de/krankheiten/parkinson• http://www.univie.ac.at/Med-Chemie/MCW/Block10/Teil1.pdf• www.cellscience.com • Lansbury et al. „Genetics of Parkinson´s disease and biochemical studies of

implicated gene products“• De Silva et al. „The gentics of Parkinson´s disease“• Thomas et al. „Parkinson´s Disease“• Polymeropoulos et al. „Mutation in the α-Synuclein Gene identified in Families

with Parkinson´s Disease“• Rolf Knippers „Molekulare Genetik“, 9.Auflage, Thieme 2006

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit