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Morbus Parkinson
Molekulare und Biochemische Ursachen Neuraler Krankheiten
Nadine Gruteser
Gliederung
• Allgemeines und Geschichte• Symptome und Krankheitverlauf• Zelluläre Ursachen
– Biosynthese und Abbau von Dopamin– Das dopaminerge System
• Genetische Ursachen• Diagnose und Therapie
Allgemeines
• Häufige, langsam fortschreitende degenerative Erkrankung des ZNS
• Betrifft überwiegend ältere Menschen zwischen 55 und 65 – Ca. 1% der über 60-Jährigen, 2% der über 70-
Jährigen und 3% der über 80-Jährigen sind betroffen
• Störung von willkürlichen und unwillkürlichen Bewegungsabläufen
• Bisher unheilbar
Geschichte
• Nach Erstbeschreiber James Parkinson benannt
• „An Essay of the Shaking Palsy“ (1817)
• Schüttellähmung
Verschiedene Arten von Parkinson
• Idiopathisch :– 75-80% der Fälle– Ursache weitgehend unbekannt
• Familiär– Genetische Defekte
• Symptomatisch (sekundär):– Parkinsonbeschwerden durch Umwelteinflüsse
oder andere Erkrankungen• Nervengifte (z.B. MPTP), „Boxerparkinson“, Hirntumore,
Neuroleptika
Symptome und Krankheitsverlauf
Vier Kardinalsymptome: Akinese, Rigor, Tremor, posturale Instabilität
Frühstadium• Beschwerden eher unspezifisch bzw. rheumatisch • Stimmungsschwankung, innere Unruhe, plötzliche
Schweißausbrüche, Schlafstörungen• Allmähliches Nachlassen der Feinmotorik • Änderung des Gangverhaltens• Zittern der Hände in Ruhe• Verringerte Mimik
KrankheitsverlaufFortgeschrittenes Stadium• Zunehmende Bewegungsverlangsamung
(Akinese) und Rigor• Blasenschwäche, Verstopfung• Seh-, Geruchs- und Schluckstörungen• Depressionen • Angststörungen (ca. 40%)Spätstadium• Häufig kommt es zur akinetischen Krise
(völlige Bewegungslosigkeit)– häufige Todesursache
Zelluläre Veränderungen• Degeneration von
dopaminergen Nervenzellen in der Substantia Nigra und deren Fortsätze zum Striatum
• Lewy Körper in den Zellen der Substantia Nigra (Zytoplasmaeinschlüsse: α-Synuclein, Ubiquitin)
Biogene AmineDerivate von Aminosäuren:
• Tyrosin: Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin
• Tryptophan: Serotonin
Biosynthese der Catecholamine
Neuromelanin
Neuromelanin: L-Tyrosin zu L-DOPA zu Melanin
Abbau der Catecholamine
Zwei wesentliche Enzyme:• Monoamino-Oxidase (MAO) in der
Mitochondrienmembarn; Desaminierung• Catechol-O-Methyltransferase (COMT);
MethylierungAußerdem:• Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH)
Abbau von Dopamin
Das dopaminerge System
• Fünf Dopamin-Rezeptoren– D1 & D5: Depolarisation = Erregung– D2 – D4: Hyperpolarisation = Hemmung
An G-Protein gekoppelt Insgesamt hemmende Wirkung
• Neurotransmitter Dopamin– Beeinflusst die Muskelkontraktion– Steht im Zusammenhang mit Psychosen– Dopaminerge Systeme greifen in den
Hormonhaushalt ein
Dopaminrezeptoren
Acetylcholin vs Dopamin
• Dopamin hemmt Muskelkontraktion• Acetylcholin stimuliert Muskelkontraktion
– Regulierendes Gleichgewicht
Ist die hemmende Wirkung von Dopamin geringer als die stimulierende von Acetylcholin, kommt es zu den typischen Parkinson-Symptomen
Symptome beginnen teilweise erst bei einer Reduktion auf 25% der normalen Aktivität
Genetische Ursachen
Locus Gen Chromosom VererbungMöglicheFunktion
PARK1 α -Synuclein 4 AD Präsyn. Protein, Lewy-Körper
PARK2 Parkin 6 AR Ubiquitin-E3-Ligase
PARK5 UCH-L1 4 AD Ubiquitin-C- Hydrolase
13 Genorte lokalisiert
• Funktion unbekannt oder vermutet
PARK1 (α-Synuclein)• Ursprünglich ungefaltetes präsynaptisches Protein • Genaue physiologische Funktion unbekannt• Bestandteil von Lewy-Körpern (Fibrillen)• 3 Missense Mutationen (Ala53Thr, Ala30Pro,
Glu46Lys) und eine Triplikation in Familien mit autosomal dominanter Parkinsonerkrankung identifiziert– Mögliche Fehlfaltung bzw Überexpression
• Fibrillenbildung ist Konzentrationsabhängig– Faktoren, die Expression von α-Synuclein beeinflussen
könnten ebenfalls eine Rolle spielen
PARK2 (Parkin)
• Verantwortlich für autosomal-rezessiv vererbtes, früh beginnendes Parkinson-Syndrom (<45J.)
• Deletionen, Duplikationen, Punktmutationen• E3-Ubiquitin-Protein-Ligase-Aktivität
– Meisten Mutationen führen zu Verlust der Ligase-Aktivität
• Wahrscheinlich neuroprotektives Protein• Parkin fördert Abbau von α-Synuclein
– Parkin könnte indirekt die Fibrillenbildung von α-Synuclein unterdrücken
PARK5 (UCH-L1)
• Punktmutation (Ile93Met) in einer Familie mit dominant vererbter Parkinsonkrankheit
• Ubiquitin-C-Hydrolase-L1 stark exprimiert im Gehirn• Genaue Funktion unbekannt
– Vermutung: Wiederherstellung von Ubiquitin durch Hydrolysierung
– Ile93Met Mutation reduziert Hydrolysierung in vitro um ca. 50%
• Polymorphismus entdeckt, aber Wirkung unklar
Mögliches Zusammenwirken von PARK1, 2 und 5
Diagnose• Im Frühstadium generell schwierig
– L-DOPA Test– Apomorphin-Test
• Im fortgeschrittenen Stadium– Akinese mit mindestens einem der Symptome Rigor, Tremor
oder posturale Instabilität• Bildgebende Verfahren
– Computertomographie– Magnetresonanztomographie
• Nuklearmedizinische Untersuchungen– Positronen-Emissions-Computertomographie (PET)– Single-Photonen-Emissions-Computertomographie (SPECT)
• Eine endgültige Diagnose ist nicht möglich
TherapieEs können lediglich die Symptome
behandelt werden (Ausgleich des Dopaminmangels)
• Gabe von L-DOPA in Zusammenhang mit– COMT-Hemmern (Entacapon, Tolcapon)– MAO-B-Hemmern (Selegilin, Rasagilin)– Decarboxylase-Hemmer (Carbidopa,
Benserazid
• Gabe eines Dopaminagonisten (besonders bei jüngeren Patienten)
Weitere Therapiemöglichkeiten
• Tiefe Hirnstimulation (Unterdrückung überaktiver Fehlimpulse)
• Einsatz neuraler Vorläuferzellen aus fetalem Gewebe
• Ausreichende Bewegung• Krankengymnastik• Logopädische Unterstützung• Ergotherapie
Zusammenfassung• Parkinson ist eine der häufigsten neurodegenerativen
Krankheiten• Genaue Ursachen sind weitestgehend unbekannt,
allerdings ist belegt, dass Dopamin eine wichtige Rolle spielt
• Es gibt drei Arten von Parkinson• Lange wurde eine genetische Prädisposition
ausgeschlossen– Neuere Forschungen konzentrieren sich auf die
Entschlüsselung der Gene, die mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden
• Keine Heilung möglich, aber Behandlung der Symptome relativ erfolgreich
Referenzen• http://de.wikipedia.org• http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?
idn=973181826&dok_var=d1&dok_ext=pdf&filename=973181826.pdf• http://de.brainexplorer.org/parkinsons/Parkinsons_Aetiology.shtml• http://www.onmeda.de/krankheiten/parkinson• http://www.univie.ac.at/Med-Chemie/MCW/Block10/Teil1.pdf• www.cellscience.com • Lansbury et al. „Genetics of Parkinson´s disease and biochemical studies of
implicated gene products“• De Silva et al. „The gentics of Parkinson´s disease“• Thomas et al. „Parkinson´s Disease“• Polymeropoulos et al. „Mutation in the α-Synuclein Gene identified in Families
with Parkinson´s Disease“• Rolf Knippers „Molekulare Genetik“, 9.Auflage, Thieme 2006
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit