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Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und
Intensivmedizin
Dr. med. Simon Gräber
BIH Clinician Scientist
Neue personalisierte Therapie mit
CFTR-Modulatoren
Mukoviszidose (CF)
• Häufigste tödlich verlaufende Erbkrankheit bei Kaukasiern
• Verursacht durch Mutationen im CFTR-Gen– Ca. 2000 verschiedene Mutationen bekannt
• Autosomal rezessiv– Trägerfrequenz: ~1:25;– Häufigkeit ~1:2500 – 1:5000
• 8000 CF-Patienten in Deutschland
• Multiorganerkrankung – Lungenerkrankung verursacht über 95% Morbidität und Mortalität
Symptomatische Therapie durch interdisziplinäres Behandler-Team führt zu deutlicher Verbesserung
der LebenserwartungAlter (Jahre)
Pankreasenzyme
Antibiotika gegen StaphylokokkenAntibiotika gegen Pseudomonas
PulmozymeTobramycin zur Inhalation
Physiotherapie
0510152025303540
Beschreibung der Erkrankung
Entdeckung des CFTR‐Gen
Schweißtest
AzithromycinHypertones Kochsalz
AZLITIP
ColobreatheIvacaftor
Bronchitol
Colistin zur Inhalation
Neugeborenen‐screening
Nebelzelt
CFZentren
NPD undCl‐Transport
Klinische Studien
Stuart Elborn, ECFS Plenary 2015
Physio‐therapie
CFTR‐Modulatoren
Lumacaftor/Ivacaftor
Entdeckung von CFTR bildet Grundlage für Verständnis der Pathophysiologie und
Entwicklung von kausalen Therapien der CF
Riordan JR et al. Science. 1989
Einteilung der Mutationsklassen
Klasse I:Defekte Synthesez.B. G542X
Klasse II:Defekte Prozessierungz.B. F508del
Klasse III:Defekte Regulationz.B. G551D
Klasse IV:Defekte Leitfähigkeitz.B. D1152H
Klasse V/VI:Reduzierte Quantitätz.B. 3849+10kbC-T
Strategien zur kausalen Pharmakotherapie
CF (F508)
Normal CFTR
M. Gentzsch
Potentiatoren(13%)
Korrektoren(90%)
Readthrough(10%)
Ivacaftor: erster zugelassener Potentiator zur Therapie bei Patienten mit G551D-Mutation
Adopted from Boyle MP, NACFC 2017
46%2 F508del mutations
5%Rare
3%G551D
31%1 F508del mutation
5%Noprotein
Ivacaftor
Klasse III:Defekte Regulationz.B. G551D
Ivacaftor: Therapeutische Effekte bei Patienten mit G551D-Mutation
Ramsey BW et al. New Engl J Med 2011
• Reduktion der Exazerbationen um ca. 30%• Zulassung als Medikament in Deutschland 2012• G551D-Mutation betrifft ~3% aller Patienten
Schweißtest Lungenfunktion (FEV1)
Ivacaftor: anhaltende Verbesserung der Lungen-funktion bei Patienten mit G551D-Mutation
McKone E et al. Lancet Respir Med 2014
Lungenfunktion (FEV1)
Ivacaftor verbessert exokrine Pankreasfunktion bei Kleinkindern mit CF (2 bis 5 Jahre) mit
G551D-Mutation
Rosenfeld M et al., J Cys Fibr 2019
Schweißtest
Pankreaselastase im Stuhl
Wirkung von Ivacaftor bei anderen CFTR-Mutationen ?
Adopted from Boyle MP, NACFC 2017
46%2 F508del mutations
5%Rare
13%Residual function
31%1 F508del mutation
5%Noprotein
Ivacaftor
Klasse III:Defekte Regulationz.B. G551D
Klasse IV:Defekte Leitfähigkeitz.B. D1152H
Ivacaftor-Monotherapie bei anderen seltenen CFTR Klasse III Mutationen (non-G551D Gating)
Moss RB et al. Lancet Respir Med 2015
Schweißtest
FEV1 %
ATP
ATP G1349D
G551D,S S1255PG178R
G970R
G1244E
Nor
mal
G55
1D
G17
8R
G55
1S
G97
0R
G12
44E
S12
55P
G13
49D
0
100
200
300
400
0
50
100
150
200
ForskolinWith 10 M VX-770
CFTR Mutation
CFT
R-M
edia
ted
I T(
A/c
m2 )
CFTR
-Mediated IT
(% N
ormal)
Yu H. et al. JCF 2012
• CFTR Klasse IV-Mutationen: R117H ab 18 Jahren
De Boeck K. et al. JCF 2014
CFTR-Modulatoren zur Behandlung von Patienten mit der häufigsten Mutation F508del
Adopted from Boyle MP, NACFC 2017
46%2 F508del mutations
5%Rare
13%Residual function
31%1 F508del mutation
5%Noprotein
Klasse II:Defekte Prozessierungz.B. F508del
Lumacaftor+ Ivacaftor
Lumacaftor: verbessert in vitro die Funktion der F508del-Mutation und wird in seiner Wirkung von
Ivacaftor verstärkt
Van Goor F et al. PNAS 2011
P=0.0189
P=0.0033
P=0.0119
P=0.0288
F508
del-C
FTR
chl
orid
e tr
ansp
ort
(% o
f nor
mal
CFT
R)
No drug ivacaftorAlone
lumacaftor + ivacaftor
lumacaftorAlone
30
20
10
40
0
Mall MA & Galietta LV, JCF 2015
Lumacaftor/Ivacaftor-Kombinationstherapie: Therapeutische Effekte bei F508del
homozygoten Patienten
• Abfall der Chloridkonzentration im Schweiß in Phase 2 Studie ~10 mmol/l• Zulassung für F508del homozygote Patienten in Deutschland 2015
Wainwright CE et al. N Engl J Med 2015
ExazerbationenLungenfunktion (FEV1)
Rektumschleimhautbiopsie
Intestinale Strommessung Nasale Potentialdifferenzmessung
Effekte von Lumacaftor + Ivacaftor auf dieCFTR-Funktion
Graeber et al. Am J Respir Crit Care Med, 2018
Lumacaftor + Ivacaftor verbessert CFTR-Funktionin Schweißtest, ICM und nasaler PD
Graeber et al. Am J Respir Crit Care Med, 2018
~10 % der normalen CFTR-Aktivität
~18 mmol/l reduziert
~18 % der normalen CFTR-Aktivität
SchweißtestIntestinale
StrommessungNasale
Potentialdifferenz
Lumacaftor/Ivacaftor-Kombinationstherapie: Effekte bei F508del-homozygoten Kindern mit
CF (6 bis 11 Jahre)
Ratjen F et al. Lancet Respir Med. 2017
Schweißtest Lung Clearance Index
• Abfall der Chloridkonzentration im Schweiß -20 bis -30 mmol/l• Verbesserung des LCI bei Kindern mit normaler FEV1%
CFTR-Modulatoren zur Behandlung von Patienten mit der häufigsten Mutation F508del
Adopted from Boyle MP, NACFC 2017
Klasse II:DefekteProzessierungz.B. F508delKlasse IV:Defekte Leitfähigkeitz.B. D1152H
46%2 F508del mutations
5%Rare
13%Residual function
31%1 F508del mutation
5%Noprotein
Tezacaftor+ Ivacaftor
Klasse V/VI:Reduzierte Quantitätz.B. 3849+10kbC-T
Taylor-Cousar JL et al. N Engl J Med 2017
F508del/F508del
Tezacaftor/Ivacaftor-Kombinationstherapie
F508del/Restfunktion
• Abfall der Chloridkonzentration im Schweiß ca. -10 mmol/l• Keine Nebenwirkungen durch thorakale Enge/Dyspnoe
Rowe SM et al. N Engl J Med 2017
3849+10kbC→T D1152H S945L P67L2789+5G→A A455E S977F R352Q3272‐26A→G L206W R1070W D579G711+3A→G R117C
CHZBerlin
Haupteinschlusskriterien:• Älter als 12 Jahre• Patienten mit 2 F508del Mutationen• Patienten mit 1 F508del Mutation
und einer der folgenden 14 Mutationen
3849+10kbC→T D1152H2789+5G→A A455E3272‐26A→G L206W711+3A→G R117C
Rektumschleimhautbiopsie
Intestinale Strommessung
Nasale Potentialdifferenzmessung
S945LS977FR1070W
P67LR352QD579G
Tezacaftor-Ivacaftor CFTR-Biomarker Beobachtungsstudie
BaselineUntersuchung
Intestinale StrommessungNasale Potentialdifferenzmessung
Untersuchung 1unter Therapie
StartTezacaftor -Ivacaftor
3 Monate
SchweißtestLungenfunktion
GasauswaschverfahrenMagnetresonanztomographie der Lunge
SputummikrobiomInflammationsmarker im Sputum
1 Jahr
Untersuchung 2unter Therapie
Tezacaftor-Ivacaftor CFTR-Biomarker Beobachtungsstudie
CFTR-Modulatoren zur Behandlung von Patienten mit einer F508del Mutation
Adopted from Boyle MP, NACFC 2017
46%2 F508del mutations
5%Rare
13%Residual function
31%1 F508del mutation
5%Noprotein
Elexacaftor (VX-445)+ Tezacaftor+ Ivacaftor
Dreifachtherapie mit Next-Generation CFTR-Korrektor VX-445 (Elexacaftor)
• Aktivierung ≥ 50% der normalen CFTR-Funktion in Atemwegszellen mit F508del/minimal function Mutationen
F508del/minimal function
Keating D et al. N Engl J Med 2018
F508del/F508del
Therapeutische Effekte der Dreifachkombination (TC) mit Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor bei
F508del/F508del
Keating D et al. N Engl J Med 2018
Therapeutische Effekte der Dreifachkombination (TC) mit Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor bei
F508del/ minimal function
Keating D et al. N Engl J Med 2018
Aktuelle Pipeline an CFTR-Modulatoren
• Effektive kausale Therapien für > 90% aller CF-Patienten in den nächsten Jahren realistisch
Adopted from Boyle MP, NACFC 2017
46%2 F508del mutations
5%Rare
13%Residual function
31%1 F508del mutation
5%Noprotein
Lumacaftor+ Ivacaftor
Tezacaftor+ IvacaftorIvacaftor
Kein CFTR-Modulator verfügbar
Elexacaftor+ Tezacaftor+ Ivacaftor
https://www.cff.org/Trials/Pipeline
Zusammenfassung
• Ivacaftor als erster CFTR-Verstärker für G551D und andere Klasse 3 und 4 Mutationen mit deutlicher FEV1 Verbesserung
• Kombinationstherapie aus Lumacaftor + Ivacaftor für F508del homozygote Patienten mit moderater FEV1 Verbesserung
• Verbesserung der CFTR-Funktion auf ca. 10-20% der normalen Aktivität
• Kombinationstherapie aus Tezacaftor + Ivacaftor für F508del homozygote Patienten hat weniger Nebenwirkungen
• Therapeutische Effekte vergleichbar mit Lumacaftor + Ivacaftor
• Dreifachkombination mit vielversprechenden Ergebnissen in der Phase 2 Studie
• CFTR-Modulatoren für effektive kausale Therapie von > 90% aller CF-Patienten in den nächsten Jahren realistisch
Vielen Dank!
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