Oδοί%και%μηχανισμοί%ευκαρυωτικής...

Δρ. Xρήστος Παναγιωτίδης, Tµήµα ���Φαρµακευτικής

MOPIAKH BIOΛOΓIA ΦAPMAKEYTIKHΣ ΔIAΛEΞΕΙΣ 10-12

Oδοί  και  μηχανισμοί  ευκαρυωτικής  μεταγωγής  σήματος  

 (Πως  γίνονται  αντιληπτά  τα  μηνύματα  και  πως  δίδονται  οι  απαντήσεις)  

Mια  αναγκαία  συνθήκη  για  την  επιβίωση  ενός  κυττάρου  είναι  η  ικανότητα  του  να  ανταποκρίνεται  σε  περιβαλλοντικές  αλλαγές  (ή  και  σε  άλλα  ερεθίσματα)    Mεταγωγή  σήματος  είναι  διαδικασία  με  την  οποία:  1)  το  κύτταρο-­‐δέκτης  λαμβάνει  σήματα  ή  ερεθίσματα  από  το  περιβάλλον,    2)  τα  μετατρέπει  σε  ενδοκυτταρικά  σήματα    3)  τα  οποία  επηρεάζουν  κυτταρικούς  μηχανισμούς  για  να  την  ρύθμιση  του  εάν,  πότε  και  σε  ποιά  έκταση  θα  εκφρασθεί  ένα  γονίδιο  (ή  ομάδα  γονιδίων),  4)  με  τελική  συνέπεια  την  αλλαγή  της  φυσιολογίας  του  κυττάρου  

ΓENIKEΣ  APXEΣ  

Tο βακτηρικό σύστηµα µεταγωγής σήµατος δύο συστατικών  

Tι γίνεται όµως µε την µεταγωγή σήµατος στα ευκαρυωτικά

κύτταρα;  

Τα ευκαρυωτικά κύτταρα αποκρίνονται σε ορµονικά ερεθίσµατα  

Mετατροπή και µεταβίβαση σήµατος – H σηµασία του δεύτερου µηνύµατος  

Mορφές κυτταρικής σηµατοδότησης  

H ανάπτυξη του νευρικού συστήµατος της µύγας ρυθµίζεται µε εξ επαφής σηµατοδότηση

Πόσα  σηματοδοτικά  μόρια  υπάρχουν  στον  άνθρωπο;    

Πως  εξασφαλίζεται  η  εκλεκτικότητα  της  σηματοδότησης;  

H  εκλεκτικότητα  της  σηματοδότησης  βασίζεται  (σε  μεγάλο  βαθμό)  στην  

ύπαρξη  εκλεκτικών  υποδοχέων  σήματος  μόνο  σε  μικρό  σχετικά  αριθμό  κυττάρων  του  οργανισμού,  δηλαδή  σε  αυτά  που  

αποτελούν  στον  στόχο.  

H  ύπαρξη  ενός  υποδοχέα  από  μόνη  της  δεν  είναι  αρκετή  

για  να  καθορίσει  επακριβώς  την  απόκριση  ενός  

κυττάρου  σε  συγκεκριμένο  ερέθισμα    

(δηλ.  χρόνο  δράσης,  έκταση  της  απόκρισης  και  την  

ποιοτική  υφή  της  απόκρισης)  

Tο  ίδιο  μήνυμα  μπορεί  να  επάγει  διαφορετικές  απαντήσεις  

Oι αποκρίσεις σε εξωκυτταρικά σήµατα µπορεί να είναι ταχείες ή βραδείες

Mια τυπική ενδοκυττάρια σηµατοδοτική αλληλουχία

Oι υποδοχείς των σηµάτων βρίσκονται είτε στην επιφάνεια του κυττάρου είτε

ενδοκυτταρικά

H κορτιζόλη ενεργοποιεί υποδοχείς που ρυθµίζουν την έκφραση γονιδίων

Δεύτερα µηνύµατα στην ενδοκυτταρική σηµατοδότηση

Tο πρώτο δεύτερο µήνυµα που ανακαλύφθηκε ήταν το cAMP, το 1958, από τον Earl Sutherland κατά τη διάρκεια των µελετών του στον τρόπο δράσης της επινεφρίνης (συγκεκριµένα στον τρόπο µε τον οποίο αυτή σηµατοδοτεί την αποδόµηση του γλυκογόνου των µυών σε γλυκόζη)

Tαχεία αύξηση του ενδοκυτταρικού cAMP ως απάντηση σε εξωκυττάριο

σήµα

Σύνθεση και αποικοδόµηση του cAMP

Eνεργοποίηση της αδενυκλάσης από ορµονικά σήµατα

H ρύθµιση της ενεργότητας πολλών πρωτεϊνών καθορίζεται από την ισορροπία φωσφορυλίωσης-

αποφωσφορυλίωσης

ΠPOΣOXH: Όχι µόνο οι κινάσες αλλά και οι φωσφατάσες µπορεί να αποτελούν τµήµατα

υποδοχέων ή συστατικά των µηχανισµών µετάδοσης σήµατος

H δοµή και και η δράση της πρωτεϊνικής κινάσης A (PKA) ρυθµίζονται από το

cAMP

Eνεργοποίηση της αποδόµησης του γλυκογόνου από την PKA

H PKA φωσφορυλιώνει και την συνθετάση του γλυκογόνου µε

αντίθετα αποτελέσµατα

Το cAMP ρυθµίζει τη γονιδιακή έκφραση

Tι είναι οι G πρωτεΐνες και πως ρυθµίζεται η δράση τους;

Oι G πρωτεΐνες είναι ετεροτριµερείς µεµβρανικές πρωτεΐνες

Οι G πρωτεΐνες αλληλεπιδρούν µε µεµβρανικούς υποδοχείς

Eνεργοποίηση των G πρωτεϊνών - 1

Eνεργοποίηση G πρωτεϊνών - 2

Mηχανισµός δράσης των G-πρωτεϊνών

Mεταβίβαση σήµατος και απενεργοποίηση των G πρωτεϊνών

Oρµονικά επαγόµενη διάνοιξη διαύλων K+ & G πρωτεΐνες

\

Πως ρυθµίζεται το Ras;

H ρύθµιση της ενεργότητας του Ras

H πρωτεΐνη Ras ενεργοποιείται από υποδοχείς µε δράση κινάσης

φωσφοτυροσίνης (pY)

Πρόσδεση πρωτεϊνών στον υποδοχέα του PDGF µέσω αλληλεπίδρασης

επικρατειών SH2 µε pY

Ενεργοποίηση του σηµατοδοτικού µονοπατιού των MAP-κινασών από

τη πρωτεΐνη Ras

Raf

ERK

MEK

Επαγωγή των άµεσα πρώιµων γονιδίων από τη πρωτεΐνη Erk (ΜΑP-κινάση)

Μονοπάτια ενεργοποίησης MAP κινασών

Πρωτεϊνικά ικριώµατα οργανώνουν τα δίκτυα των MAP-κινασών στο ζυµοµύκητα

G-protein (*βγ-subunits)

Πολλά σηµατοδοτικά µονοπάτια

λειτουργούν ταυτόχρονα

Το  μονοπάτι  των  JAK/STAT  

Eνεργοποίηση  της  φωσφολιπάσης  C  από  κινάσες  φωσφοτυροσίνης  

Υδρόλυση  της  PIP2  (4,5  διφωσφορικής  ινοσιτόλης)  από  τη  φωσφολιπάση  C  (PLC)  

Η  IP3  (1,4,5  τριφωσφορική  ινοσιτόλη)    «κινητοποιεί»  τα  Ca2+  

Τα  Ca2+  ενεργοποιούν  την  καλμοδουλίνη  (CaM)  

Active Ca2+/calmodulin-dependent kinase

Inactive Ca2+/calmodulin-dependent kinase

Ca2+/calmodulin

Ca2+ binding

Calmodulin

Ca2+

Η  CaM-­‐κινάση  ρυθμίζει  τη  λειτουργικότητα  της  μυοσίνης  

Inactive MLCK (Ca2+/calmodulin-dependent kinase)

Active MLCK-calmodulin complex

Η  PIP3-­‐κινάσες  φωσφορυλιώνουν  την  PIP2  στη  θέση  3  μετατρέποντας  την  σε  PIP3  

Ο  ρόλος  της  PIP3  στην  ενεργοποίηση  της  κινάσης  Act  

Σηματοδότηση  μέσω  της  PI  3-­‐κινάσης  προάγει  την  κυτταρική  επιβίωση  

Model  of  the  mTOR  Signaling  Network      

Cell.  2006  Feb  10;124(3):471-­‐84.    

ΑΛΛΗΛΟΥΧΙΕΣ  RNA  ΚΑΘΟΡΙΖΟΥΝ  ΤΗΝ  ΩΡΙΜΑΝΣΗ  ΤΩΝ  3’-­‐ΑΚΡΩΝ  ΤΩΝ  mRNAs  

Δρ. Xρήστος Παναγιωτίδης, Tµήµα ���Φαρµακευτικής

Σας  Ευχαριστώ  για  την  

Προσοχή  σας