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Primärdiagnostik der gestörtenOvarialfunktion

U. Noss

A. Arzberger

Zentrum für ReproduktionsmedizinDr. W. Bollmann / Dr. T. Brückner/ Dr. U. NossMünchen

Primärdiagnostik der gestörten OvarialfunktionPrimärdiagnostik der

gestörten Ovarialfunktion

BBN 03/04

Gynäkologie

Ovarialfunktions-diagnostik

Endokrinologie-

Reproduktions-medizin

BBN 03/04

Ovarialfunktions-diagnostik

Standardisierung

Basisdiagnostik in der Grundversorgung

Themen

•Physiologie der Ovarialfunktion

•Diagnostik des ovariellen Zyklus

•Die Corpus Luteum Insuffizienz

•Diagnostik des Polyzystischen Ovarsyndroms (PCO)

•Die hyperprolaktinämische Ovarialstörung

•Schilddrüsenfunktionsstörung und Ovarialfunktion

•Formen der Amenorrhoe

BBN 03/04

Die zyklische Ovarialfunktion

Pulsgenerator Hypothalamus

Adenohypophyse

LH & FSH

Progesteron

Östradiol

Inhibin

Testosteron

Diedrich, 1998

Keck et al., 1997

Diagnostik des ovariellen Zyklus

1. Anamnese des Zyklus

2. Zyklusmonitoring durch die Patientin

3. Endokrin-sonographisches Zyklusmonitoring

BBN 03/04

1. Anamnese des Zyklus

•Zyklen > 35 Tage ( Oligomenorrhoe)

•Zyklen unter 25 Tage ( Polymenorrhoe)

•Kein Zyklus > 6 Monate (Amenorrhoe)

•Zyklen mit prämenstruellen Schmierblutungen

•Zyklen mit prämenstruellem Syndrom

•Androgenisierungs-Symptomatik

•Deutliche Abweichungen vom Normalgewicht (Über/Untergewicht)

•Galaktorrhoe

BBN 03/04

2. Zyklusmonitoring durch diePatientin

Basaltemperaturkurve

WHO-Definition:

• Findet ein Eisprung statt, dannerfolgt ein Temperaturanstieginnerhalb von 48 Stunden oderweniger.

• Die Temperaturen von dreiaufeinander folgenden Tagensollten um mindestens 0,2° C höherliegen, als in den vorangehendensechs Tagen

BBN 03/04

LH-Test (Urin) - Ovulationstest

Ovu-LH-Test

Clearplan

Ovuquick

2. Zyklusmonitoring durch diePatientin

(ca. 3 € pro Stück)

3. Endokrin-sonographisches Zyklusmonitoring

Bei Erstvorstellung der Patientin:

Analyse von:

BBN 03/04

Testosteron (Testo)

T3, T4

Östradiol (E2)

Progesteron(Prog)

Prolaktin (Prol)

BBN 03/04

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 2 7 2 8

⇑Sonographie

4,0-12,4 ug/dl8,0T4

0,8-2,0 ng/ml1,0T3

0,3-4,0 uIU/ml0,9TSH

<3,6 ug/ml2,2DHEAS

<0,9 ng/ml0,5Testo

<25 ng/ml7,2Prol

ng/ml0,4Prog

pg/ml53,4E2

<14mIU/ml5,0FSH

<12mIU/ml3,2LH

Basis-Hormonstatus

Zyklusmonitoring

BBN 03/04

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 2 7 2 8

⇑⇑⇑⇑Sonographie

4,0-12,4 ug/dl8,0T4

0,8-2,0 ng/ml1,0T3

<3,6 ug/ml2,2DHEAS

<0,9 ng/ml0,5Testo

<25 ng/ml7,2Prol

ng/ml0,4Prog

pg/ml53,4E2

<14mIU/ml5,0FSH

<12mIU/ml3,2LH

Basis-Hormonstatus

Zyklusmonitoring

4.Vaginales Ultraschallmonitoring

BBN 03/04

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 2 7 2 8

⇑Sonographie

4,0-12,4 ug/dl8,0T4

0,8-2,0 ng/ml1,0T3

<3,6 ug/ml2,2DHEAS

<0,9 ng/ml0,5Testo

<25 ng/ml7,2Prol

ng/ml0,4Prog

pg/ml53,4E2

<14mIU/ml5,0FSH

<12mIU/ml3,2LH

Basis-Hormonstatus

LH urinär

Ovulation

Zyklusmonitoring

BBN 03/04

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 2 7 2 8

⇑Sonographie

⇑⇑⇑⇑Sonographie

4,0-12,4 ug/dl8,0T4

0,8-2,0 ng/ml1,0T3

<3,6 ug/ml2,2DHEAS

<0,9 ng/ml0,5Testo

<25 ng/ml7,2Prol

ng/ml0,4Prog

pg/ml53,4E2

<14mIU/ml5,0FSH

<12mIU/ml3,2LH

Basis-Hormonstatus

LH urinär

Ovulation

Zyklusmonitoring

4.Vaginales Ultraschallmonitoring

BBN 03/04

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 2 7 2 8

⇑Sonographie

>1012,3>1011,2>3,04,3

D+9D+6D+3

Progesteron (ng/ml)

Ovulation

Zyklusmonitoring

4,0-12,4 ug/dl8,0T4

0,8-2,0 ng/ml1,0T3

<3,6 ug/ml2,2DHEAS

<0,9 ng/ml0,5Testo

<25 ng/ml7,2Prol

ng/ml0,4Prog

pg/ml53,4E2

<14mIU/ml5,0FSH

<12mIU/ml3,2LH

Basis-Hormonstatus

LH urinär

Ovulation

BBN 03/04

Kosten Zyklusmonitoring (EBM)

188,00 €€€€gesamt

13,80 €Progesteronbestimmungen (3x)

33,60 €Urinmessungen (6x)

84,33 €Vaginaler Ultraschall (3x)

56,00 €Kompletter Hormonstatus

BBN 03/04

31 j. Pat. 2 J. KW

28 - 31 tägige Zyklen

4 Tage Vorschmierblutungen

Basis-Hormonstatus unauffäl l i g

Fallbeispiel 1

Basaltemperaturkurve

Prog 17 26 6,7ng/ml

13 Tage

BBN 03/04

Corpus luteum Insuffizienz

BBN 03/04

Definition: Verkürzung der Hyperthermen Phase < 11 Tage

und/oder

Progesteron < 10 ng/ml

BBN 03/04

Ursache: Störung des hypothalamischen Pulsgenerators

Erniedrigte LH-Sekretion in der Follikelphase

Erniedrigtes LH des Ovulations-Peak

BBN 03/04

Störfaktoren: Stress

Psychogene Belastung

Ess-Störungen

Endokrine Störungen

Hyperandrogenämie

Hyperprolaktinämie

Schilddrüsenfunktionsstörungen

BBN 03/04

25j Pat 1J KW

Erstvorstellung: 19.9.2003

Zyklus: Oligo/Amenorrhoe (50-210 Tage)

Adipositas: mittelgradig- 178cm/90 KG BMI 28,4

Keine Hirsutismus-Symptomatik

Fallbeispiel 2

BBN 03/04

Fallbeispiel 2

4,0-12,4 ug/dl8,1T4

0,8-2,0 ng/ml1,3T3

<3,6 ug/ml2,1DHEAS

<0,9 ng/ml1,0Testo

<25 ng/ml10,9Prol

ng/ml0,7Prog

pg/ml30,0E2

<14mIU/ml5,9FSH

<12mIU/ml11,4LH

Basis-Hormonstatus

(V.a. PCO)

BBN 03/04

Vaginale Sonographie

Stroma

Antralfollikel

Fallbeispiel 2 (V.a. PCO)

BBN 03/04

Laparoskopischer Situs

Dr. Pfützenreuther 1/04

Fallbeispiel 2 (V.a. PCO)

Das Polyzystische Ovarsyndrom (PCO)

Anamnestisch:

• Oligo-Amenorrhoe

• Hirsutismus

• Akne

• Übergewicht

• Infertilität

BBN 03/04

Diagnosesicherung PCO:

•Hormonanalyse

•Vaginale Sonographie

LH häufig >10 mIE/ml

FSH variabel, häufig < 10 mIE/ml

LH/FSH Quotient >2 häufig nur >1

DHEAS variabel

Prolaktin bisweilen erhöht

Testosteron >0,7 häufig > 1,0

BBN 03/04

Hormonprofil:

Vaginale Sonographie:

• Antralfollikel kleiner 10 mm: Anzahl >10

• Periphere („subkapsuläre“) Anordnung

• Zentrale Stromaverdichtung > 25 % des Ovarvolumens

BBN 03/04

Vaginales Ultraschallmonitoring (PCO)

BBN 03/04

Pathophysiologie PCO

Erhöhte ovarielle Androgensekretion

• Chronisch erhöhte LH Spiegel

• Verstärkte LH-Sekretion durch häufig latent oder chronisch erhöhteInsulinspiegel

• Verstärkte Bildung von Thekazell-Androgenen unter erhöhtem LH-Einfluss

• Verstärkte Wirkung von LH auf Androgenbildung unterInsulineinfluss

• Genetisch bedingte insulinabhängige Enzymaktivierung zurAndrogenbildung in der Thekazelle

BBN 03/04

Spez. Diagnostik bei V.a. PCO

• Oraler Glucosetoleranztest bei allen Patientinnen mit PCO-Verdacht

• Parallele Bestimmung des Insulins

• Optional: Bestimmung des Nüchterninsulins bzw. des C-Peptids

BBN 03/04

Insulinresistenz Fallbeispiel 2 (V.a. PCO)Orale Glucosebelastung: 75g

BBN 03/04

0 6 0 1 2 0

Minuten

GlucoseInsulin

Therapieempfehlung bei PCO (bei Übergewicht mit undohne Insulinresistenz)

Reduzierung aller hyperinsulinogenen Faktoren durch:

• Gewichtsreduktion

• Körperliche Aktivität

• Fett-reduzierte Nahrung

BBN 03/04

Medikamentöse Therapieempfehlung bei PCO mitInsulinresistenz

Metformin (orales Antidiabetikum)

„Insulinsensitizer“ erhöht die zelluläre Insulinwirkung

• Senkt den Insulinspiegel

• Hemmt die hepatische Glucoseausschüttung

• Steigert SHBG (SHBG bindet freie Androgene)

• Erleichtert die gewünschte GewichtsabnahmeBBN 03/04

Benefit dieses Behandlungskonzeptes

• Kann zur Normalisierung der Ovarialfunktion führen

• Fördert die Fertilität

• Mildert das Hirsutismusproblem

• Erleichtert die u.U. nötige hormonelle Stimulation

• Dient zur Prophylaxe des Diabetes Typ II

BBN 03/04

Fallbeispiel 3

•32j Pat 1J KW Erstvorstellung: 26.1.2004

•Diagnose: sek. Post-pill Amenorrhoe seit 1/2003

•Z.n 2x Clomiphen-Stimulation (gestagennegativ!)

•Clomiphen ohne Eintritt von Ovulation/Menstruation

•Keine Hormonanalysen durch die behandelnde Frauenärztin

•Endokrinologische Analyse (Internist i. München) 17.12.2003:

LH 0,1mIU/ml FSH 1,9mIU/ml Prol 96 ng/ml

E2 23 pg/ml Prog 0,5 ng/ml Testo 0,36 ng/ml

DHEAS 381 ug/dl TSH 1,6 mIE/ml

BBN 03/04

Fallbeispiel 3

Therapievorschlag des Kollegen:

„eine Lutealinsuffizienz als Ursache der Amenorrhoe istbekannt, eine hypophysäre Ursache konnte jetzt auchausgeschlossen werden, sodass eine hypothalamische Ursachevermutet werden muss. .... Jetzt wäre eine Therapie mitNaloxon oder eine Stimulationstherapie mit HCG/HMGmöglich....“

Ganz offensichtlicht war das erhöhte Prolaktinübersehen worden!

BBN 03/04

Fallbeispiel 3

Bei der Erstvorstellung der Patientin bei uns (26.1.04)

Basishormonstatus:

LH 0,0 mIU/ml FSH 2,5 mIU/ml

Test. 0,2 ng/ml DHEAS 2,7ug/ml

E2 3,5 pg/ml Prog 1,3 ng/ml

TSH 1,7 uIU/ml T3 0,9 ng/ml

Prol 89,0 ng/ml T4 7,2 ug/dl

Diagnose: Hyperprolaktinämie

Therapie: MRT

BBN 03/04

MRT - Prolaktinom

BBN 03/04

Prolaktin-Dysregulation

Pulsgenerator Hypothalamus

Prolaktin

Dopamin

Endorphine CRH

•Supraselläre Tumore

(Kraniopharyngeom etc.)•Hypothyreose (TRH↑)

•Prolaktinom

•Schlaf•Proteinreiche Ernährung, Bier•Medikamente•Östrogene

Stress

BBN 03/04

Fallbeispiel 5

•40j Pat 1J KW Erstvorstellung: 30.4.2003

•Diag: sek. Amenorrhoe/Oligomenorrhoe seit 2/2002

•LP: vor 35 Tagen

•3 Monate nach Beginn d. sek. Amenorrhoe Untersuchung durchFrauenärztin: kein path. Befund, keine Hormonanalyse

•Basis-Hormonstatus bei uns am 30.4.2003

•LH 7,8 mIU/ml Test. 0,6 ng/ml

•FSH 8,0 mIU/ml TSH 6,0 uIU/ml

•E2 129,3 pg/ml T3 0,9 ng/ml

•Prog 0,1 ng/ml T4 6,5 ug/dl

•Prol 22,5 ng/ml

BBN 03/04

Fallbeispiel 5

•Diagnose: Hypothyreose

•Keine subjektiven Symptome der Unterfunktion

•Therapie mit Euthyrox 50 ab 6/2003

•28-32 tägige Zyklen ab 7/2003

•Hormonkontrolle 24.11.2003 :

•TSH 2,4 uIU/ml LH 38,8 mIU/ml

•Prol 12,7 ng/ml FSH 17,9 mIU/ml

•E2 276,9 pg/ml Prog 0,7 ng/ml

Diagnose: Unauffälliges prä-ovulatorisches Hormonbild

BBN 03/04

Schilddrüsenstörungen

Hypothyreose: manifest: 1-3 % aller Erwachsenen(Hashimoto Thyreoiditis)

latent: 10 % aller Erwachsenen(nur TSH erhöht)

Hyperthyreose: 2 % aller Erwachsenen(Basedow)

Frauen mind. 5mal häufiger betroffen

BBN 03/04

Hypothyreose:

TSH > 4mIE/mlT3 T4 im Normbereich (latente Hypothyreose)T3 T4 erniedrigt (manifeste Hypothyreose)

Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto)Jodmangelernährung („Kropf“)

Ursache der Zyklusstörungen: 1. TRH-Anstieg stimuliert ProlaktinHemmung des Pulsgenerators

2. T 3 Mangel setzt FSH-Wirkungan Granulosazellen herab

3. SHBG erniedrigt: Konversion vonAndrogenen zu Östrogenen erniedrigt

Diagnose:

Ursache:

BBN 03/04

Hyperthyreose:

TSH < 0,1mIE/mlT3 T4 im Normbereich (latente )T3 T4 erhöht (manifeste )

Autoimmunthyreoiditis (M.- Basedow)Autonome Adenome

Die Interferenz von T3 amÖstradiol-Rezeptor vermindertÖstrogenwirkungSHBG erhöht: Konversion von Androgenen zu Östrogenen ist erhöht

Ursache der Zyklusstörungen:

Diagnose:

Ursache:

AmenorrhoeAnamnese

Post-PillStreß

Angst/Depression

Extrem-Sport

Anorexie-AnamneseGewichtsabnahme

Hitzewallungen

Androgenisierung

Galaktorrhoe

Diagnostik

Sonographie Basishormone Funktionsteste

BBN 03/04

Amenorrhoe Diagnostik

Sonographie Funktions-Tests

Gestagentest

Clomiphen-Test

GnRH-Test

Basis-Hormone

Endometrium: Dicke,Östrogenisierung

Ovar: Antralfollikel? PCO?

LH & FSH (?)

Östradiol < 5 pg (?)

Prog > 0,8 ng (?)

HCG (?)Testo, DHEAS (?)

TSH < 0,3 > 4,0 (?)

BBN 03/04

Amenorrhoe

Funktionstest

Gestagen-Test Clomiphen-Test GnRH-Test

Östrogenisierung des Endometriums

•Sinnlos bei sonogr. atroph. Endom.

•Sinnlos bei E2 < 5 pg/ml

Positiv: Blutung

10 Tage 10mg Medroxypro-gesteronacetat (Clinofem)

Antiöstrogener Effekt auf die Hypophyse

•Sinnlos bei negativem Gestagen-Test

•Sinnlos bei E2 < 5 pg/ml & Endom.

Positiv: Blutung nach <2 Wochen

Ovulationsnachweis: songr/ endokr.

5 Tage 10mg Clomiphen (Clomhexal)

Stimulierbarkeit der Hypophyse

•Sinnlos bei positivem Gestagen-Test

•Sinnlos bei positivem Clomiphen-Test

1. Adulte Reaktion: LH>FSH

2. Präpuberale Reaktion; FSH>LH

3. Keine Reaktion

100 ug LHRH (LHRH-Ferring) iv. 0‘&30‘

BBN 03/04

Resümee

•Die Primärdiagnostik der gestörtenOvarialfunktion ist standardisiert und suffizientmöglich

1 . Anamnese

2 . Sonographie

3 . Basisendokrinologie

4 . Zyklusmonitoring

•Die Relation zwischen Nutzen & Kosten derPrimärdiagnostik ist günstig

•Die wesentlichen Diagnoseschritte sind:

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