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Seminar Pharmakokinetik / Pharmakodynamik
30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
L. TrenknerS. FanS. KochA. LenzM. KordtC. PoeppelK. AhlgrimmE. Blessing
Chemische und Pharmakokinetische Eigenschaften
•Antibiotikum aus der Substanzklasse der Oxazolidinone• kleines, neutrales Molekül • Molare Masse: 337,35 g·mol−1
• ausgewogenen hydro- und lipophilen Eigenschaften • Plasmaproteinbindung: 30-31% • gute Gewebegängigkeit • Verteilungsvolumen im Steady-state : 40 bis 50 l (entspr. Gesamtkörperwasser)
30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT 2
A 1 / 1 Chemotherapeutikum Linezolid L. Trenkner
330.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Wirkmechanismus & therapeutische Bedeutung • hemmt Initiation der Proteinbiosynthese durch Bindung an 50S-UE
des Ribosoms:inhibiert Bildung des Initiationskomplexes aus Ribosom, mRNA und Start t-RNA
• wirkt bakteriostatisch auf gram-pos. Bakterien• hemmt Methicilin-resistente Staphylokokken (MRSA), Enterokokken
(falls resistent gegen Vancomycin) und Pneumokokken (falls resistent gegen Penicilline und Cefalosporine )
• perorale Anwendung
• Reservesubstanz! (Neutropenien, Thrombozytopenien, Anämien,
Panzytopenien)
A 1 / 2 Michaelis-Menten-KinetikS. Fan
430.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Reversibel und schnell ablaufend - nicht reversibel und langsam ablaufend - unter unmittelbarer Mischung der Komponenten E und S keine RückreaktionGeschwindigkeitsbestimmender Schritt:
530.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Michaelis-Menten-Diagramm
• Enzymatische Reaktion abhängig von der Substratkonzentration
• Weniger Substrat→ geringere Geschwindigkeit, weniger Enzymsubstrat-Komplex
• Km: Michaeliskonstante, die Substratkonzentration bei der ½ Vmax
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Affinität
730.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Antibiotikum-Rezeptor-Interaktion
A 1 / 3 Kooperativität und Hill-Gleichung / -PlotS. Koch
Definition• Maß für die Affinität eines Substrats zum Zieltarget
während des Bindungsprozesses, wenn dieses über mehrere Substratbindungsstellen verfügt
• Bindung eines Substratmoleküls beeinflusst die Bindung des nachfolgenden Substratmoleküls
• Begriff aus der Enzymkinetik • Einteilung in homotroper und heterotroper
Kooperativität 830.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Kooperativität – Einteilung
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30.04.2015
positive Kooperativität – Beispiel - Prototyp: Hämoglobin
- Bindung von O2 begünstigt Bindung weiterer O2 – Moleküle an dasselbe Hämoglobinmolekül
- positive Kooperativität sigmoides Bindungsverhalten
- negative Kooperativität pseudohyperboles BV
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30.04.2015
Kooperativität – Hill-Gleichung I
- Hill-Gleichung beschreibt sigmoidale O2 – Bindungskurve von Hämoglobin
- Ausmaß der Kooperativität wird durch Hill-Koeffizienten n angegeben
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30.04.2015
Kooperativität – Hill-Gleichung II
- Linearisierung der Hill-Gleichung durch Logarithmieren:
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Kooperativität – Hill-Plot
- nH > 1 positiv
- nH < 1 negativ
- nH = 1 nicht kooperativ
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A 2 / 1 konzentrationsabhängige und –unabhängige AntibiotikaA. Lenz
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- konzentrationsunabhängig - konzentrationsabhängig
Annemarie Lenz
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Minimale Hemmkonzentration MHK
Annemarie Lenz
• Minimale Konzentration einer antibakteriellen Substanz, die das Wachstum eines Bakterienstammes gerade noch hemmt
• spezifisch für Bakterienstamm und Antibiotika
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Annemarie Lenz
30.04.2015
30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT 18
Dosisanpassung
• Konzentrationsabhängig:
Dosis Intervall
• Zeitabhängig
Dosis Intervall
A 2 / 2 Hill-Koeffizient konzentrationsabhängige AntibiotikaM. Kordt
• Konzentrationsabhängig wirkende Antibiotika haben einen niedrigen Hill-Koeffizienten H < 1,5; konzentrationsunabhängig wirkende Antibiotika haben einen hohen Hill-Koeffizienten H > 1,5
• Bei konzentrationsabhängigen steigt die Wirkung mit zunehmender Konzentration des freien Antibiotikums im Plasma.
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© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT30.04.2015
• Je flacher die Gerade im Hill-Plot verläuft, desto kleiner ist der Koeffizient (bei konzentrationsabhängigen Antibiotika)
https://www.bio.cmu.edu/courses/03231/LecF04/Lec13/CoopHill.gif
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© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT30.04.2015
• Bei einem Hill-Koeffizienten von H = 1 beträgt die Schwellenkonzentration nur etwa 1/20 der CE 50 (CE 05 = 0,05 × CE 50) und die Deckenkonzentration etwa das 20-fache der CE 50 (CE 95 = 20 × CE 50).
• Bei einem Hill-Koeffizienten von H = 4,25 beträgt die CE 05 die Hälfte der CE 50 (CE 05 = 0,5 × CE 50).
• Die Deckenkonzentration wird schon bei doppelter CE 50 erreicht (CE 95 = 2,0 × CE 50).
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http://www.aerzteblatt.de/callback/image.asp?id=37680
• Im Gegensatz zu den Zeitabhängigen wird bei Konzentrationsabhängigen schon bei niedrigen Konzentrationen die MHK erreicht.
30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT 22
• Antibiotika mit einem Hill-Koeffizienten von H = 1 sind z.B. Aminoglykoside und Chinolone.
• Für niedrige Konzentrationen besteht eine lineare Abhängigkeit des Effektes von der Konzentration.
• Für höhere Konzentrationen nimmt der Effekt zwar weniger schnell, aber immer weiter zu.
• Der Maximaleffekt wird hierbei nicht erreicht.
30.04.2015 23© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
A 2 / 3 Quotient aus MHK und SKC. Poeppel
30.04.2015 24© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
stationäre Konzentration (SK): Konzentration des Antibiotikums, bei der Wachstum
und Absterben in der Bakterienkolonie gleich groß sind
keine Änderung der Populationsgröße minimale Hemmkonzentration (MHK90):
Konzentration des Antibiotikums, bei der das Bakterienwachstum zu 90% gehemmt wird
→ MHK > SK
30.04.2015 25© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Konzentrationsabhängige Antibiotika
Quotient MHK / SK: > 10
90
30.04.2015 26© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Konzentrationsunabhängige Antibiotika
Quotient MHK / SK: ca. 1,5
90
30.04.2015 27© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Quotient aus MHK und SK
MHK / SK ist nie kleiner 1 je größer MHK / SK umso
konzentrationsabhängiger ist das Antibiotikum
A 3 / 1L. Trenkner
30.04.2015 28© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Postantibiotischer Effekt (PAE)
• hohe Bindungsaffinität eines AB an bestimmte bakterielle Strukturen• AB („Schlüssel“) passt genau in spezifische molekulare Struktur des
Bakteriums („Schlüsselloch“)• AB hält Bindungsstelle besetzt
Funktionseinschränkungen des bakteriellen SW (verminderte Virulenz, verzögertes Wachstum, Hemmung der Zellwandsynthese)
• = die gemessene Fortdauer der antibakteriellen Wirkung eines AB nach Absinken unter die minimale Hemmkonzentration (MHK /MIC)
• definierte Aussage über PAE nur unter Angabe eines bestimmten Antibiotikums mit einem klassifizierten Erreger
Mechanismus
30.04.2015 29© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
PAE von Linezolid bei S. aureus
Experimenteller Versuch:• 2h nach Infektion mit S.aureus AB-Gabe:
20 mg/Kg Einzeldosis Linezolid 80 mg/Kg Einzeldosis Linezolid
• CFU-Bestimmung• nach Linezolid-Gabe:
Serumspiegel bleibt über MIC (vorher kalkuliert) ; Plasmaproteinbindung berücksichtigt
30.04.2015 30© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
PAE von Linezolid bei S. aureus
PAE = T – C• C…. Zeit, die Kontroll-Org. benötigen um Serumspiegel um eine log-
Stufe CFU zu erhöhenT.... Zeit, die mit Linezolid behandelte Org. benötigen, um den Serumspiegel nach Abfall unter MIC-Level wieder um eine log-Stufe CFU anzuheben
• PAE: 3.2 bis 3.4 h
A 3 / 2 Postantibiotischer Effekt anhand Hysterese-Kurve von LinezolidK. Ahlgrimm
DefinitionHysterese-Kurve• Abweichungen von einem erwarteten
Konzentrations-Wirkungs-Verlauf• Beschreibt das Fortdauern einer Wirkung nach
dem Wegfall der sie bedingenden Ursache• Darstellung von Effekt pro Konzentration
30.04.2015 31© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Hysterese-Kurve
http://www.pharma4u.de/fileadmin/user_upload/pdf/GoviBuecher/Klotz_Teil_2.pdf
30.04.2015 32© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Hysterese-Kurve• Startphase: Konzentrationen steigen an, bevor
Effekt sichtbar• Effekt steigt bei gleich bleibender
Konzentration• Verzögertes Zurückbilden
30.04.2015 33© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Hysterese-Kurve
30.04.2015 34© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Hysterese-Kurve
30.04.2015 35© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
A 3 / 3 Linezolid AUC / MHKE. Blessing
30.04.2015 36© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Quelle: http://www.medmedia.at/wp-content/uploads/2012/07/bild1_klinik_02-12_pharm.jpg
30.04.2015 37© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Konzentrationsabhängige Antibiotika: Aminoglycoside
• Je höher der Quotient Cmax/MHK, desto bessere Wirkung• Entscheidend ist die Spitzenkonzentration über der MHK• Faktor sollte min. 10 betragen• Besitzen „adaptive Resistenz“, d.h. nach der 1. Dosis wird das
Antibiotikum erst nach einem gewissen Zeitraum wieder in die Bakterienzelle aufgenommen
• Dosierung: 1 x täglich hohe Dosis
30.04.2015 38© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Zeitabhängige Antibiotika: Beta-Laktame• „Zeit oberhalb der MHK“ erlaubt beste Voraussage zur
Wirksamkeit• Konzentration sollte während der gesamten Applikationszeit
über der MHK liegen• Beta-Laktame zeigen maximale Wirkung ab einer
Konzentration, die 3 bis 4 fach oberhalb der MHK liegt• Höhere Konzentrationen bringen keinen zusätzlichen Nutzen• Schnelle HWZ von 1-2h (werden schnell renal eliminiert)• -> Dosierung: mehrmals täglich• Kontinuierliche Dauerinfusion der Beta-Laktame ist optimal
30.04.2015 39© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Linezolid
• „Der Quotient AUC/MHK korreliert am besten mit dem klinischen Erfolg“
• Konzentrations- und zeitabhängig• Dosierung: 2 x tgl. 600 mg oral oder intravenös• Beste Kombination aus Zeit und Dosis um die optimale
Wirksamkeit zu erzielen
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