Seminar Pharmakokinetik / Pharmakodynamik 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT L. Trenkner S. Fan S. Koch A. Lenz M. Kordt C

Seminar Pharmakokinetik / Pharmakodynamik

30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

L. TrenknerS. FanS. KochA. LenzM. KordtC. PoeppelK. AhlgrimmE. Blessing

Chemische und Pharmakokinetische Eigenschaften

•Antibiotikum aus der Substanzklasse der Oxazolidinone• kleines, neutrales Molekül • Molare Masse: 337,35 g·mol−1

• ausgewogenen hydro- und lipophilen Eigenschaften • Plasmaproteinbindung: 30-31% • gute Gewebegängigkeit • Verteilungsvolumen im Steady-state : 40 bis 50 l (entspr. Gesamtkörperwasser)

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A 1 / 1 Chemotherapeutikum Linezolid L. Trenkner


Wirkmechanismus & therapeutische Bedeutung • hemmt Initiation der Proteinbiosynthese durch Bindung an 50S-UE

des Ribosoms:inhibiert Bildung des Initiationskomplexes aus Ribosom, mRNA und Start t-RNA

• wirkt bakteriostatisch auf gram-pos. Bakterien• hemmt Methicilin-resistente Staphylokokken (MRSA), Enterokokken

(falls resistent gegen Vancomycin) und Pneumokokken (falls resistent gegen Penicilline und Cefalosporine )

• perorale Anwendung

• Reservesubstanz! (Neutropenien, Thrombozytopenien, Anämien,

Panzytopenien)

A 1 / 2 Michaelis-Menten-KinetikS. Fan


Reversibel und schnell ablaufend - nicht reversibel und langsam ablaufend - unter unmittelbarer Mischung der Komponenten E und S keine RückreaktionGeschwindigkeitsbestimmender Schritt:


Michaelis-Menten-Diagramm

• Enzymatische Reaktion abhängig von der Substratkonzentration

• Weniger Substrat→ geringere Geschwindigkeit, weniger Enzymsubstrat-Komplex

• Km: Michaeliskonstante, die Substratkonzentration bei der ½ Vmax


Affinität


Antibiotikum-Rezeptor-Interaktion

A 1 / 3 Kooperativität und Hill-Gleichung / -PlotS. Koch

Definition• Maß für die Affinität eines Substrats zum Zieltarget

während des Bindungsprozesses, wenn dieses über mehrere Substratbindungsstellen verfügt

• Bindung eines Substratmoleküls beeinflusst die Bindung des nachfolgenden Substratmoleküls

• Begriff aus der Enzymkinetik • Einteilung in homotroper und heterotroper

Kooperativität 830.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

Kooperativität – Einteilung


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positive Kooperativität – Beispiel - Prototyp: Hämoglobin

- Bindung von O2 begünstigt Bindung weiterer O2 – Moleküle an dasselbe Hämoglobinmolekül

- positive Kooperativität sigmoides Bindungsverhalten

- negative Kooperativität pseudohyperboles BV

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Kooperativität – Hill-Gleichung I

- Hill-Gleichung beschreibt sigmoidale O2 – Bindungskurve von Hämoglobin

- Ausmaß der Kooperativität wird durch Hill-Koeffizienten n angegeben


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Kooperativität – Hill-Gleichung II

- Linearisierung der Hill-Gleichung durch Logarithmieren:


Kooperativität – Hill-Plot

- nH > 1 positiv

- nH < 1 negativ

- nH = 1 nicht kooperativ

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A 2 / 1 konzentrationsabhängige und –unabhängige AntibiotikaA. Lenz



- konzentrationsunabhängig - konzentrationsabhängig

Annemarie Lenz

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Minimale Hemmkonzentration MHK

Annemarie Lenz

• Minimale Konzentration einer antibakteriellen Substanz, die das Wachstum eines Bakterienstammes gerade noch hemmt

• spezifisch für Bakterienstamm und Antibiotika

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Annemarie Lenz

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Dosisanpassung

• Konzentrationsabhängig:

Dosis Intervall

• Zeitabhängig

Dosis Intervall

A 2 / 2 Hill-Koeffizient konzentrationsabhängige AntibiotikaM. Kordt

• Konzentrationsabhängig wirkende Antibiotika haben einen niedrigen Hill-Koeffizienten H < 1,5; konzentrationsunabhängig wirkende Antibiotika haben einen hohen Hill-Koeffizienten H > 1,5

• Bei konzentrationsabhängigen steigt die Wirkung mit zunehmender Konzentration des freien Antibiotikums im Plasma.

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• Je flacher die Gerade im Hill-Plot verläuft, desto kleiner ist der Koeffizient (bei konzentrationsabhängigen Antibiotika)

https://www.bio.cmu.edu/courses/03231/LecF04/Lec13/CoopHill.gif

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• Bei einem Hill-Koeffizienten von H = 1 beträgt die Schwellenkonzentration nur etwa 1/20 der CE 50 (CE 05 = 0,05 × CE 50) und die Deckenkonzentration etwa das 20-fache der CE 50 (CE 95 = 20 × CE 50).

• Bei einem Hill-Koeffizienten von H = 4,25 beträgt die CE 05 die Hälfte der CE 50 (CE 05 = 0,5 × CE 50).

• Die Deckenkonzentration wird schon bei doppelter CE 50 erreicht (CE 95 = 2,0 × CE 50).

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http://www.aerzteblatt.de/callback/image.asp?id=37680

• Im Gegensatz zu den Zeitabhängigen wird bei Konzentrationsabhängigen schon bei niedrigen Konzentrationen die MHK erreicht.


• Antibiotika mit einem Hill-Koeffizienten von H = 1 sind z.B. Aminoglykoside und Chinolone.

• Für niedrige Konzentrationen besteht eine lineare Abhängigkeit des Effektes von der Konzentration.

• Für höhere Konzentrationen nimmt der Effekt zwar weniger schnell, aber immer weiter zu.

• Der Maximaleffekt wird hierbei nicht erreicht.

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A 2 / 3 Quotient aus MHK und SKC. Poeppel


stationäre Konzentration (SK): Konzentration des Antibiotikums, bei der Wachstum

und Absterben in der Bakterienkolonie gleich groß sind

keine Änderung der Populationsgröße minimale Hemmkonzentration (MHK90):

Konzentration des Antibiotikums, bei der das Bakterienwachstum zu 90% gehemmt wird

→ MHK > SK


Konzentrationsabhängige Antibiotika

Quotient MHK / SK: > 10

90


Konzentrationsunabhängige Antibiotika

Quotient MHK / SK: ca. 1,5

90


Quotient aus MHK und SK

MHK / SK ist nie kleiner 1 je größer MHK / SK umso

konzentrationsabhängiger ist das Antibiotikum

A 3 / 1L. Trenkner


Postantibiotischer Effekt (PAE)

• hohe Bindungsaffinität eines AB an bestimmte bakterielle Strukturen• AB („Schlüssel“) passt genau in spezifische molekulare Struktur des

Bakteriums („Schlüsselloch“)• AB hält Bindungsstelle besetzt

Funktionseinschränkungen des bakteriellen SW (verminderte Virulenz, verzögertes Wachstum, Hemmung der Zellwandsynthese)

• = die gemessene Fortdauer der antibakteriellen Wirkung eines AB nach Absinken unter die minimale Hemmkonzentration (MHK /MIC)

• definierte Aussage über PAE nur unter Angabe eines bestimmten Antibiotikums mit einem klassifizierten Erreger

Mechanismus


PAE von Linezolid bei S. aureus

Experimenteller Versuch:• 2h nach Infektion mit S.aureus AB-Gabe:

20 mg/Kg Einzeldosis Linezolid 80 mg/Kg Einzeldosis Linezolid

• CFU-Bestimmung• nach Linezolid-Gabe:

Serumspiegel bleibt über MIC (vorher kalkuliert) ; Plasmaproteinbindung berücksichtigt


PAE von Linezolid bei S. aureus

PAE = T – C• C…. Zeit, die Kontroll-Org. benötigen um Serumspiegel um eine log-

Stufe CFU zu erhöhenT.... Zeit, die mit Linezolid behandelte Org. benötigen, um den Serumspiegel nach Abfall unter MIC-Level wieder um eine log-Stufe CFU anzuheben

• PAE: 3.2 bis 3.4 h

A 3 / 2 Postantibiotischer Effekt anhand Hysterese-Kurve von LinezolidK. Ahlgrimm

DefinitionHysterese-Kurve• Abweichungen von einem erwarteten

Konzentrations-Wirkungs-Verlauf• Beschreibt das Fortdauern einer Wirkung nach

dem Wegfall der sie bedingenden Ursache• Darstellung von Effekt pro Konzentration


Hysterese-Kurve

http://www.pharma4u.de/fileadmin/user_upload/pdf/GoviBuecher/Klotz_Teil_2.pdf


Hysterese-Kurve• Startphase: Konzentrationen steigen an, bevor

Effekt sichtbar• Effekt steigt bei gleich bleibender

Konzentration• Verzögertes Zurückbilden


Hysterese-Kurve


Hysterese-Kurve


A 3 / 3 Linezolid AUC / MHKE. Blessing


Quelle: http://www.medmedia.at/wp-content/uploads/2012/07/bild1_klinik_02-12_pharm.jpg


Konzentrationsabhängige Antibiotika: Aminoglycoside

• Je höher der Quotient Cmax/MHK, desto bessere Wirkung• Entscheidend ist die Spitzenkonzentration über der MHK• Faktor sollte min. 10 betragen• Besitzen „adaptive Resistenz“, d.h. nach der 1. Dosis wird das

Antibiotikum erst nach einem gewissen Zeitraum wieder in die Bakterienzelle aufgenommen

• Dosierung: 1 x täglich hohe Dosis


Zeitabhängige Antibiotika: Beta-Laktame• „Zeit oberhalb der MHK“ erlaubt beste Voraussage zur

Wirksamkeit• Konzentration sollte während der gesamten Applikationszeit

über der MHK liegen• Beta-Laktame zeigen maximale Wirkung ab einer

Konzentration, die 3 bis 4 fach oberhalb der MHK liegt• Höhere Konzentrationen bringen keinen zusätzlichen Nutzen• Schnelle HWZ von 1-2h (werden schnell renal eliminiert)• -> Dosierung: mehrmals täglich• Kontinuierliche Dauerinfusion der Beta-Laktame ist optimal


Linezolid

• „Der Quotient AUC/MHK korreliert am besten mit dem klinischen Erfolg“

• Konzentrations- und zeitabhängig• Dosierung: 2 x tgl. 600 mg oral oder intravenös• Beste Kombination aus Zeit und Dosis um die optimale

Wirksamkeit zu erzielen

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