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Zürcher Fachhochschule

Institut für Chemie und Biotechnologie (ICBT)

SINGLE-USE SYSTEME IN DER BIOPHARMAZEUTISCHEN PRODUKTION:

Ein Überblick vom USP bis zum Fill & Finish

Dieter Eibl

https://www.zhaw.ch/de/lsfm/institute-zentren/icbt/bioverfahrens-und-zellkulturtechnik/

Zürcher Fachhochschule

Agenda

• Einführung zu Single-Use Systemen Definitionen und Kategorisierung,

Vor- und Nachteile

Extractables und Leachables

• Produktübersicht

Periphere Elemente

Ausgewählte Plattformen für

▪ Medien- und Pufferherstellung

▪ Mischen, Lagern und Transportieren

▪ Inokulumproduktion und Fermentation

▪ Downstreaming

▪ Formulierung und Abfüllung

▪ Single-Use Produktionsstätten

▪ Fazit

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Mini-Enzyklopädie „Single-Use Technologie von A-Z“

www.a-z-singleuse.org und http://a-z-singleuse.org

Definition

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Einfache periphere

Elemente

Single-Use

Arbeits- und

Gebrauchs-

gegenstände

Geräte und Anlagen

(Plattform-

technologien)

· Kultivierungssysteme

· Bioreaktoren

· Tiefenfiltersysteme

· Micro-, Ultra-, DIa-filtrationssysteme

· Pumpen

· Zentrifugen

· Membranadsorbersysteme

· Chromatographiesysteme

· Einfrier- und Auftausysteme

· Isolatoren

· Schläuche

· Armaturen: Anschlussteilen (einzeln oder eingeformt), Ventile, Kupplungen, Tri-clamps

· Stopfen, Verschlüsse

· Transfersysteme

· Probenahmesysteme

· 2D- und 3D-Bagsysteme

· Bagmanifolds

· Tank Liners

· Schutzkleidung

· Spritzen

· Pipetten und Pipettenspitzen

· Flaschen, Schalen, Analysen-, Probenahme- und Zentrifugenröhrchen

· Kultivierungssysteme: Petrischalen, Schüttelkolben, T-Flaschen

· Microtiterplatten

· Gas- und Flüssigkeitsfilter

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Single-Use Plattformtechnologien

• Sind technisch umgesetzte, gut definierte Abläufe von Prozessen oder Prozessschritten

• Ermöglichen effizientere Engineering-Workflows sowie exakte Kostenabschätzungen, beschleunigen die Markteinführung neuer Produkte, bieten Liefersicherheit und das Potential zur Prozessoptimierung

• Typische Single-Use Plattformtechnologien:

Lagern, Transportieren und Mischen

Inokulumproduktion und Fermentation

DSP

Formulierung und Abfüllung

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Single-Use Systeme

Pros

• Hohe Bio- und Prozesssicherheit

• Grüner

• Schneller und flexibler

• Billiger

• Kleiner

Quelle: D. Eisenkrätzer, Disposable Systems as Platform Technology for R&D and Clinical Supply, . BioProduction Barcelona, 2009

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Single-Use Systeme

Cons

• Leaks

• Extractables und Leachables

• Skalierbarkeit

• Hohe Betriebskosten vs. tiefe Investitionskosten

• Geringer Automatisationsgrad, Sensoren, Probenahme

• Schulung

• Lieferantenabhängigkeit

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Zurich Universities of Applied Sciences and Arts

• Extractables (E)

Komponenten, die unter extremen, kontrollierten Laborbedingungen aus einem primären oder sekundären Containment von Arzneimitteln (DS / DP) bzw. der Prozessausrüstung freigesetzt werden und das Produkt kontaminieren können

▪ Komponenten: Organische und anorganische chemische Substanzen

▪ Bedingungen: Überhöhte Temperatur und Zeit, Verwendung von Lösungsmitteln

Extractables = Worst-Case-Leachables

Definition Extractables

Extractables Was kann migrieren?

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Zurich Universities of Applied Sciences and Arts

• Leachables (L)

Komponenten, die unter realen Einsatzbedingungen aus dem primären oder sekundären Containment der DS/DP bzw. der Prozessausrüstung freigesetzt werden und das Produkt kontaminieren können

▪ Komponenten: Organische und anorganische chemische Substanzen

▪ Reale Bedingungen: Prozessbedingungen

Leachables = Normalerweise eine Untergruppe der Extractables

Definition Leachables

Extractables

Leachables

Was migriert?

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Herausforderungen von Extractables und Leachables

1. "Leachables, die unter Prozessbedingungen migrieren, können Biotherapeutika in verschiedenen Schritten des Produktionsprozesses sowohl in der DS als auch im DP negativ beeinflussen.

2. Ein Prozess, der überhaupt keine Leachables enthält, ist höchst unwahrscheinlich.

3. Folglich besteht das vorrangige Ziel darin, die Leachablesinnerhalb vordefinierter Grenzen zu kontrollieren, um sicherzustellen, dass jedes Produkt die gewünschte Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit hat.

4. L & E sind von Anfang an in der Arzneimittelentwicklung zu addressieren, um sicherzustellen, dass alle Quellen und Ursachen während des gesamten Prozesses berücksichtigt werden. Das ist entscheidend für den Erfolg jedes biopharmazeutischen Herstellungsprozesses ".

Mire-Sluis A. et al. Extractables and leachables: Challenges and strategies in biopharmaceutical development: BioProcess Int. 14(11) 2016:7 10

Zürcher Fachhochschule

Quelle: 13th Annual Report and Survey of Biopharmaceutical ManufacturingCapacity and Production, Published by BioPlan Associates, Inc. April 2016

Commercial Production

Scale-up/Clin-Production

Process Development

Early R&D

Einsatz von Single-Use Systemen

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Periphere Elemente (1)

• Lagern: 2D-, 3D-Bags, Tank Liners

50mL – 3`000L etabliert, bis 5`000L verfügbar

• Transportieren: Bag-Handling-Systeme

Schalen,Wannen, Racks,Transportcontainer(passend zu Bags)

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Periphere Elemente (2)

• Schlauchmaterial, Verbindungs-und Entkopplungssysteme in unterschiedlicher Qualität und von unterschiedlichenHerstellern

Nicht steril, gammasterilisiert,

dampfsterilisierbar

• Koppeln mit aseptischen Kon-nektoren und Schweisssyste-men

• Identifizierungssysteme (RFID-Tags) zur Nachverfolgbarkeit

Aseptic connectors

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Single-Use PlattformtechnologienPuffer- und Medienherstellung

FlexAct BP for buffer preparation

Mobius FlexReady for buffer and media preparation

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Mobius MIX10L bis 1`000L

Single-Use PlattformtechnologienMischsysteme

• 10L – 5`000L

Gerührte Systeme

Systeme mit taumelnden Rührorgan

Ozillierende Systeme

▪ Wellendurchmischte Systeme

▪ Systeme mit vibrierenden Scheiben

Hydraulisch gemischte Systeme

Newmix-Pad Drive25 bis 1`000L

WAVE Mixer 500/1`000

< 750L

Palletank for recirculation mixing100L bis 3`000L

Thermo Scientific imPULSESingle-Use Mixer

30L bis 5`000L

FUNDAMIX SU1L bis 2`000L

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Flexel Magnetic Mixer

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Single-Use Plattformtechnologien Inokulumproduktion und Fermentation

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Single-Use PlattformtechnologienDownstreaming (1)

• Zellernte und Klärung

Tiefenfilter, Mikro- und Ultrafiltra-tionssysteme, Zentrifugen

• Pufferaustausch: Diafiltrationssysteme

• Aufkonzentration und Reinigung

Ultrafiltrationssysteme

Membranadsorber

Chromatographiesysteme

▪ Trend: vorgepackt

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Single-Use PlattformtechnologienDownstreaming (2)

Mobius FlexReady for clarification

3M's Zeta Plus Encapsulated System (EZP)

Systeme für Biomasseabtrennung und Klärung

CARR UniFuge cell harvesting

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Single-Use PlattformtechnologienDownstreaming (3)

ÄKTA ready

Mobius FlexReady for tangential flow filtration

Mobius FlexReady for chromatography

Systeme für die Aufkonzentration und Reinigung

FlexAct VR

Virus Filtration

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Cadence BioSMB Process 80 System

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Einfrier- und Auftausystem: Celsius-Pak

a

b

c

d

a) 1L und 2L Celsius-Pak Frame,Celsius-Pak Carrier 8.3L und

16.6L Celsius-Paks Frame

b) FT100 Freeze-Thaw Module mitCU5000 Thermal Control Unit und Transfer Carts

c) Celsius Shippable Storage Module (SSM) und SSM Trolley

d) Celsius Shipper und Celsius SSM Shipper

Single-Use PlattformtechnologienDownstreaming (4)

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Single-Use PlattformtechnologienFormulierung und Abfüllung

• Wichtig

Lager-, Misch- und Transportsysteme, Filtrationssysteme

Transfersysteme und Isolatoren

Kritische Prozesse → Reinraumklasse A

Abfüllsysteme

▪ Manifolds, Dosiersysteme, Nadeln

Prevas Single-Use Dosing Systems

ProClean Einweg-Wäge-Isolator

Containment-Transfer-Systeme

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Single-Use-Produktionsstätte (1)

• Hybride Produktionsstätte

Stand der Technik

Einbindung von Single-Use-Systemenin herkömmlichen Anlagen

• Single-Use Produktionsstätte

Single-Use Produktionsstätte als geschlossenes System

Single-Use Produktionsstätte alsStationsbetrieb

Cook Pharmica 12/2015

Single-Use

Produktionsstätte

Sind Produktionsstätten in denen die

Stoffwandlung, der Transport und die

Lagerung von Ausgangsmaterialen,

Zwischenprodukten und

Endprodukten ganz oder weitgehend

in Single-Use-Systemen erfolgen.

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Single-Use Produktionsstätte (2)

Single-Use Produktionsstätte als

geschlossenes System

Materialtransport mit vorkonfektionierten und gekoppelten flexiblen Leitungen

Single-Use Produktionsstätte als

Stationsbetrieb

In-Prozess-Produkt

im Single-Use-System

In-Prozess-Produkt

im neuen Single-Use-System

Verfahrens-

schritt

Verfahrens-

schritt

In-Prozess-Produkt

im neuen Single-Use-System

Materialtransport mit Containern

Verfahrens-

schritt

Verfahrens-

schritt

In-Prozess-Produkt

im Single-Use-System

Verfahrensschritt

im neuen Single-Use-System

In-Prozess-Produkt

im neuen Single-Use-System

Verfahrensschritt

im neuen Single-Use-System

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Single-Use Produktionsstätte (3)

Manifold-System für Mischen, Dosieren und Lager

Single-Use Produktionsstätte

als geschlossenes System

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Single-Use Produktionsstätte (4)

Single-Use Produktionsstätte als Stationsbetrieb

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Source: FoF, DECHEMA in press

Single-Use Produktionsstätte (5)

Ballroom vs. Dance Floor

Ballroom

Dance Floor

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Beispiele für komplette Single-Use Produktionsstätten

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Fazit

1. Single-Use Systeme sind heute in der biopharmazeutischen Industrie in der

Entwicklung und Produktion im klein- und mittelvolumigen Massstab nicht mehr

wegzudenken.

2. Single-Use Technologie wurde zur Mainstream-Technologie im USP.

3. Es existieren ebenfalls Lösungen für das Single-Use DSP sowie Fill & Finish.

4. Single-Use Pattformtechnologien wurden eingeführt.

5. Single-Use Systeme können nachweislich zur Erhöhung der Prozessflexibilität

und –ökonomie und Verbesserung der Produktqualität beitragen.

6. Komplette Single-Use Produktionsstätten sind bereits heute Realität.

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Veränderte Bereiche durch Single-Use Systeme

• Engineering und Lieferantenbe-ziehungen

• Facility-Layout und Lagerhaltung

• Kostenstruktur (Invest- vs. Be-triebskosten)

• Zulassung (L&E)

• Arbeitsabläufe und Produktions-technologien (V16)

• Ausbildung Bildquelle: https://pixabay.com/de/ver%C3%A4nderung-wechsel-

umbildung-1082791/ Oktober 2016

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Marktprognose für Single-Use Systeme

Source: 13th Annual Report and Survey of Biopharmaceutical Manufacturing Capacity and Production, Published by BioPlan Associates, Inc. April 2016

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Im Fed-Batch-Betrieb arbeitende FoF zur Produktion von mAbs

Quelle: DECHEMA, Facility of the Future, ISBN: 978-3-89746-199-4, 2017

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Herausforderungen für Zukunft

• Behebung der Schwachstellen existierender Single-Use Systeme

Mehr und verlässlichere Sensortechnik Bessere Automatisierungslösungen Chromatographie in grossem Massstab Verbesserung der Filmmaterialien Mehr Standardisierungsansätze

• Neue Single-Use Systeme

• Neue Ausbildungskonzepte

Hersteller von Single-Use Systemen Planer von Single-Use Produktions-

stätten Anwender von Single-Use Systemen MitarbeiterInnen von Zulassungsbehörden

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Wädenswil

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