Synthese einiger Pyrrolidin-2,5-dicarbonsäurealkaminester. 10. Mitteilung über Synthese...

Archiv der 72 Rh8a Pharmazie

Schmp. 166-172" C als Rohausbeuta zu erhalten. Aus Alkohol umkristallisiert. Schmp. 174-176' C. Base E, Schmp. 91-93" C.

C,,H,,O,N - HC1 (243,7) Ber.: C 59,13 H 7,44 N 6,75 Gef.: N 69,04 0 7,33 D 6,61

0,6 g davon werden mit 26 ccm 2n-HCl verseift zu einer Subsbnz vom Schmp. 161" C, die im Gemisch mit d,l-Pseudoephedrin-HC1 bei 168-162O schmilzt und deshalb als solches mzusehen ist. 0- Acetyl d,l-pseudoephedrin-hydrochlorid (XIII ) &us d,l-Pseudoephedrin-

10 g d,l-Pseudoephedrin-I1 werden, wie vorstehend beschrieben, ecetyliert. Aus abso- hydrochlorid

Iutem Alkoho1lAcet.m Krist.de vom Schmp. 174-176" C. Mischschmelzpunkte der Hydrochloride I bis XI11 I + I1 Schmp. 172-176" I1 + 111 Schmp. 171-174" XI + IV Schmp. 172-174" I + III ,, 169-176O II + IV ,, 172-176" XII + I1 ,, 169-173" I +N ,, 17%--176' III+ N ,, 170-173" XI1 + I11 ,, 173-176' XIII + XI Schmp. 169-172" VIII + X Schmp. 214-216" Xm+ XII ,, 174-175" IX + X ,, 214-216° XIII+ IV ,, 173-175"

Mischschmelzpunkte der Basen A bis E A + B Schmp. 92-94" B + C Schmp. 92-94' E (aus XII) + B 92-94" A + C ,, 92-94' B + D ,, 92-94' A + D ,, 92-94' C + D ,, 92-94"

1371. Josef Klosa, Berlin

Synthese einiger Pyrrolidin-2,5-dicarbonsaurealkaminester 10. Mitteilung iiber Synthese spasmolytischer Substanzen

(Eingegangen am 20. Juli 1954)

a-Amino-a-phenylessigsiiureester und a-Piperidino-a-phenylessigsiiureester zeig- ten sich spasmolytisch wirksaml). Es wurde nun die Synthese solcher Korper er- strebt, die einmal als Essigsiiurederivate gedacht werden konnen, bei denen aber das N-Atom ringgeschlossen gebunden ist und Carbonsiiuregruppen als Substi- tuenten des Ringes tragen. Diese Korper erschienen am leichtesten von der Adipin- &ure aus zuganglich, die ja heute als technisches Grundchemikal leicht erhaltlich ist . Adipinsiiure (I) wurde nach bekannten Methoden2) mit Thionylchlorid zu Adipyl- chlorid (11) chloriert, hierauf mit Brom bei Gegenwart von Phosphor und UV-Be- strahlung3) in den a,&Dibrom-adipylohlorid (111) iiberfuhrt und dieser durch Ein- tragen in abs. Athanol in a,&Dibrom-adipin&uredilithylester (IV) verwandelt, welcher mit Aminen glatt die N-substituierten Pyrrolidin-2,5-dicarbon&ureathyl- ester (V) ergab.

I ) J. K b u , Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 285, 332. 337 (1952). 2, Vgl. Awwers, Bernhaardi, Ber. dtsch. chem. Ges. 24, 2231 (1891); WiZ&&ter und Leasing,

*) W-Bestrahlung wurde euerst bei der Darstellung der entsprechenden Chlorderivate an- ebenda 35,2066 (1902).

gewandt, W. Tseibs und Mitarbeiter, Chem. Ber. 85, 008 (1952).

HZC-CH, HZC-CH, HZC - CH, + I 1 -+ I I

HOW-HaC CH,-COOH ClOC-H,(! C€&-COCl ClOC-HC CH-COG1 I t

Br Br

I I1 I11

H,C - C&

I 1 \/ N

I R

Iv V

H,C,OOC-HC CH-COOC$X, R = Alkylef AryI I I

Br Br

Samtliche Operationen konnten in einer Stufe vereinigt und vereinfacht durch-

V lie13 sich nun mit 8-Diiithylaminoiithanol zu dem N-substituiehn Pyrrolidin- gefiihrt werden.

2,5-dicarbo~uredi-(P-di i i th~la~o~thyl)-es~rn umestern :

qC-CH, WE. R=--C,H5 (=Ix) / =--c,H, (=a

=4H, (=XI) \ =-C&,--C,H, (=XII)

I I / 'd

H A .

HBC2 I

\ N-&C&H$OOC-HC CH--COOCH,--CHa-N

C,H, = -(n)--C,H, (= XnI) R

Die erhaltenen basischen Ester zeigtsn sich spasmolytisoh stark wirksam, wahrend die N-substituierten Pyrrolidin-2,5-dioarbonsiiurediiithylest nur schwach wirksam waren.

Beschrelbung der Versuche a,8-Dibromedipins8urediilthylester (V)

100 g Adiph&ure (I) wurden mit 200 cam Thionylchlorid ubergcmen und 2 Std. untar dem Steigrohr euf dem Waseerbade erhitzt. Hierauf wurde nach Beendigung der Chlor- wafmmtoffentwicklung im V h u m eingedampft,, der 6% Riiclrstsnd auf 60" C e m h t und untm W-Bestmhlung WuTden 20Og Brom zugetmpft. Nach 1 SM. war die Bro- mierung beandet (III). Des Reaktionsgnt wurde abkiihlen gelaasen und mit 700 ccm abs. &hnol ubergoesen. Es wurde 24 Std. sich selbst uberlaseen. Hiereuf wurde der fiber-

. schkige Akohol im Vakuum eingedampft, der Ruckstand mit Waaser versetzt, am- g&thert. Die iltheriElche h u n g wurde wiederholt mit Wasser gewaachen, sohlieSlioh kurz mit In-Sodalosung, getrocknet, &her verdampfk und der Ruckstand liingem Zeit im Eis- schrask stehen gelaesen. Er erstah zu Kristallen, die am Benzol umkristdisiert ?xi 66-57O C schmolzen.

Ambeute a. 90 g. Analog dargeetellt wurde der a,&Dibromadipinsidimethylester (VI). Schmp. : 76 bie

77O c.

ArQiv der 14 Kloea Pharmazie

1 -Phenylpyrrolidin-2,5-dicarbBthoxypyrrolidin (VII) 10 g I d e n in 100 ccm wasserfmiem Benzol mit 30 g Anilin 18 Std. unter Riickflnl3

gekocht. Benzol wurde im Vakuum verjagt und der Ruckstand im Hochvakuum rekti- fiziert.

Kp2 = 230-240" C. Ausbeute 7 g. C,,&,O,N (291) Ber.: N 4,81% Gef.: 4,757;

Analog dargestellt wurde :

l-Phenylpyrrolidin-2,5-dic~rbonsiLuredimethylester (VII) Kp, = 260-260" C. Schmp. 85-87' C.

C,,H,,O,N (263) Ber.: N 6,32% Gef.: 4,43y0

l-Butyl-2,5-dicarbBthoxy-pyrrolidin (VIII) aus I und n-Butylamin

Kp2 = 166-168" C. C1,&,04N (271) Ber.: N 5,16Y0 Gef.: 5,01y0

Die entsprechenden N-methylierten und N-iLthyliertan Pyrrolidinderivate waren be-

1 -Phenyl-pyrrolidin-2,5-dic~rbons~uredi-(@-diBthyl-aminoiLthyl)-

20 g 11 V wurden mit 100 g @-D%thylaminoiLthmol versetzt und 24 Std. unter Ruck- flu0 gekocht. Nach Beendigung der Kochzeit d e mtar abstaigendem Kiihler noch 2 Std. bei 100-110" C gehalten, so daB Wasser und andere leicht fluchtige Nebenprodukte abdeatillierten. Der Ruckstand wurde im Hochvakuum rektifiziert.

kannt.

ester (IX)

Kp, = 193-195" C. Ausbeuta 12 g. C,,H4,04N3 (435) Ber.: N 9,66y0 Gef.: 9,75y0

Analog dargestellt wurden:

1 -Butylpyrrolidin-2,6-dicarbonsBuredi-(@-di~thyl~minoBthyl)ester (X)

Kp, = 168-169" C. Ausbeute 60%. aua Vm und @-D%thylamino&thanol.

C,,H,,04N, (389) Ber.: N 10,79% Gef.: lO,81%

1 -Methylpyrrolidin-2,6-dic~rbons~uredi-(@-diBthylamino~thyl)-

Kp, = 176177" C. Ausbeute 43%. ester (XI).

C,,H,,O,N, (347) Ber.: N 12,10% Gef.: 11,96%

1 -Benzylpyrrolidin-2,5-dicarbons&uredi- (p-diBthylaminoBthy1) -

Kp, = 200-203" C. Ausbeute 62%. ester (XII)

C,,H,,04N3 (449) Ber.: N 9,30% Clef.: 9,17y0

l-(n)-Propylpyrrolidin-2,6-dicarbons&uredi-( 8-diBthylaminoiLthy1- ester (XIII)

Kp, = 167-170" C. A ~ h u t e 35%. C,,H410,N, (375) Ber.: N 11,20y0 Gef.: 11,34%