Synthese von 4-Oxy-6-chlor-cumarin-derivaten

289.161. Bd. 1956, Nr. 3 Synthese TOVL 4-0xy-6-chlor-cumarin-derivuten 143

Zusamrnenf assung Es wurden die in Indien verbreitet vorkommenden Barringtonia-Arten, acu-

tangula Gaertn. und racemosa Roxb., auf ihren Gehalt an Saponinen untersucht. Die Saponine lieferten bei der Hydrolyse die zwei neutralen Sapogenine Barring- togenin (CzzH3804) und Barringtogentin (CZ$I3,O,) und ein saures Sapogenin C. Diese Sapogenine lassen sich auf Grund des bisher festgestellten Verhaltens nicht in die beiden Reihen der triterpenoiden und steroiden Sapogenine einordnen.

Jetzige Anschrift der Verfusser: E. A. H. - Syntex S. A. - Afexiro U. 17. J. G. - Ilyk-Gulden, Clicinisehe Vabrik GmbH., Konstanz.

1470. Josef Klosa

Synthese von 4-Oxy-6-chlor-cumarin-derivaten A u s dem sisscnsrhaftliclie1~ Lalmr drr ASAL, Berlin

(Eingegangcn i lni 10. Cktolwr 193.5)

Von 4-Oxycumarin-derivaten, welche Substituenten im Phenylkern tragen, sind nur einige wenige bekannt, so nur diejenigen des 4-0xy-7-methyl-cumarins, wel- ches von Anschiitzl) aufgebaut worden ist. Es war daher von Interesse, weitere ahnliche Derivate aufzubauen und dieselben auf ihre Antikoagulationswirkg hin zu priifen. In diesen Rahmen wurde das 4-Oxy-6-chlor-cumarin nach einer ver- besserten2) Darstellungsweise nach Pauly und Lockemann3) synthetisiert. 5-Chlor- salicylsauremethylester (I) wurde zu Acetyl-5-chlorsauremethylester (11) acetyliert und der Ringschld zu 6-Chlor-4-oxycumarin (111) mittels Natrium in einem inner- ten Suspensionsmittel, wie Paraffinol, bei ca. 230 bis 240" C durchgefiihrt.

OH I

I I1 111 Praparativ war es nun interessant, Vergleiche zu ziehen, in welcher Weise das

Halogen des Phenylkerns auf die Reaktionsfiihigkeit der 3-Stellung des Oxy- cumarinringes einen EinfluB ausiibt. Wahrend das 4-Oxycumarin mit aliphatischen Aldehyden am besten unter Druck4) oder nur durch liingeres Kochen2) sich zu 3, 3'-Alkyliden-bis-(4-oxycumarin) umsetzt, geniigt bei 4-0xy-6-chlor-cumarin bereits ein kurzes Aufkochen. Es wurden mit aliphatischen und aromatischen Al- dehyden eine Reihe von 3,3'-Alkyliden- (bzw. Aryliden-)-4-oxy-6-chlor-cumarine, sowie mit Pyridin- und Chinolinaldehyden 3, S'-Pyridinyliden- (bzw. Chinoliny - liden)-(4-Oxy-6-chlor-cumarine) dargestellt :

l) Liebigs Ann. Chem. 367, 231 (1908). 2, 1 gl. auch J . Klosn, Arch. Pharmaz. Ber. dtsrh. pharmaz. Geb. 2x5, 329 (1952). 3, Bor. dtsch. chem. Ges. 48, 31 (1915).

K. Li7il; und Mitarb., J. Anier. Cliem. SOC. ti5, 2988 (1943).

Archlv der 144 Klosa Pharmads

OH R OH H = H (Jm - CH, (V) -c2H5 WI)

I --C& (VII) W \ O / \o -H&-(CH,),--CH % (VIII)

--Ce.H5 (IX) --CoH,--OCH, (1') (XI --C,H,OH (P) (XI)

-C0H,-XO2 (111) (XIII) -Cr,H& (2) (XIV)

c1 -f;"-(k-/ i )p- c1 c=o o=c

--C,H,-OCH, ( 1 1 1 ) . OH (p) (XII)

/=\,

3 N - Y (XV) 'CH ,

--C,H,N (3) (XVI) --C;H,N (4) (XVII)

-w/\ //

APy I / I I (XVIII)

4-Acyloxy-6-chIor~cumarine wurden sowohl mit Acylchloriden in Pyridin ala auch aus den Anhydriden bei Gegenwart waI3riger Alkalilauge erhalten. Diese lasven eioh nun sowohl nach der Methode von T. Ukitu und Mitarh5), sowie gemaB der Friesschen Verschiebung mitteb Alumiuiuruchlorid und ahnlich wirkender Metall- halogenides) zu 3-Alkyl-[4-oxy-6-chlor-cumarin]-ketonen umwandeln. Die Ketone wurden aber noch besser mittels der ,,Phosphoroxychloridmethode,,7) aus 4-0xy-6- chlor-cumarin und Pettsauren bei Gegenwart von Phosphoroxychlorid synthetisiert :

0-OC-R, OH I<,+, -= - CH3 (XIX + XXI) I - - C A (XX + XXII)

CI--"J\-CO-R, R, = -c,H, (n) (XXIII) "rp':o = -C,H, (iso) (XXIV) = -C,H, (n) (XXV) = -C,Hs (iso) (XXVI)

(XXVII)

-+ ~ I/ c=o \ ,PO/ +O/

= --CH-(CHB)4--CH, I CZH, A

- - -A

- I I1 (XXVIII)

b3 - -<. - - M T /

(XXIX)

(==) -\ -

- I"i! (XXXI) - - ,N/--CHj

-

6, T. Ukita. Sh. N o j i m und M . Matswnoto. J. Amer. chem. SOC. 72, 3143 (1950). Vgl.

6, J . Klosa, Arch. Phermaz. Ber. dtsch. phrtrmaz. Gea. 289/61, 71 (1956). ;) Dewelbe, ebenda 288, 356 (1955).

K . P . Link und H . R. Eisenhuer, J. Amer. chem. SOC. 75, 2044 (1953).

145 289J6l. Bd. 1956. Nr. 3 Synthae wn 4-02 y-6-ch2ol.-cumarin-deri~~n

Pharmakologisch zeigten alle dargestellten Substanzen eine mehr oder weniger starke Antikoagulationswirkung, wahrend die Ketone der Pyridinreihe no& dazu eine durchblutungsfordernde Wirkung entfalten.

Beschreibung der Versuche 6-Chlorsalicylsiiuremethyleater (I)

Wurde bequemer als mit Chlorwwerstoffgad) mit Hilfe von Phosphoroxychlorid als Vereaterungskatalysator erhalten :

10 g 5-Chlorsalicylsiiure wurden in 50 cm8 abs. Methanol gelost. Unter Kiihlung wurden in die b u n g g-8 oms Phosphoroxychlorid eingetragen und daa Ganze 3-5 Stdn. inter RiickfluB erhitzt, hierauf wurde der Yiberschiissige Alkohol abdestilliert und der Riick- stand mit Wasser versetzt. Nach Stehen iiber Nacht erstarrte das 61. Aus Alkohol und Wasser Schmp. 43-60" C. Ausbeute ca. 9g.

Acetyl-5-chlor-salicylsiiuremethylester (11) 6 g I d e n mit 20 cms EssigsBureanhydrid und einigen !hopfen konz. Schwefelsiiure

1 Std. auf 4 0 6 0 " C auf dem WasSerbad erhitzt. Das Reaktionsgut wurde unter Kiihlung in Eiswaseer gegossen und geriihrt. Es erstarrte zu weibn Kristallen, die nach dem Trocknen sofort weiter verarbeitet wurden.

4-Oxy-0-chlor -cumarin (111) 30 g 11 wurden in 200 cm3 Paraffinol suspendiert. Die Suspension wurde unter Riihren

auf 200" C erhitzt. Bei dieser Ternperatur wurden unter Riihren portionsweise 5-0g Natriurn' in feinen Scheiben geschnitten eingetragen. Die Temperatur stieg auf 220 bis 240" C und wurde so gehalten. Die Natriumzugabe richtete sich nach dem Verbrauch des Natriums. Es schied sich im Verlauf der Reaktion eine braunschwarze Kristallmasse ab. Dauer der Reaktion 11/2-2 Stunden. Die Temperatur durfte nicht uber 250" C steigen. Nach dem Abkiihlen wurde abgesaugt und der Ruckstand rnit Ather und Hexan ge- waachen. Die dunkelbraune Masse wurde im Moner zerrieben und in LVasser gelost. Die Liisung reagierte alkalisch. Nun wurde auf PH 5 angesiiuert und der dunkle Niederschlag verworfen. Das Filtrat wurde mit 2 n-Salzsiiure auf einen pH-Wert 3 gestellt; der noch br&unliche Ausfall wurde zweimal fkaktioniert gefiillt, wobei die ersten Fiillungen bei pH 5 steta verworfen wurden. Es resultierte schlieDlich ein gelber mikrokristalliner Niederschlag von Schmp. 205-267" C, der nach zweimaligem Umkristallisieren aus Eisessig in schonen. sahwach gelben, winzigen Nadeln vom Schmp. 278-280" C kristallisierte.

C,H,03C1 (196,5) Ber.: C 54,96% H 2,54% C1 18,06% Gef.: D 54,91yo D 2,49y0 D 17,94%

111 zeigte sich Iijslich in Alkohol, Eisemig und den iiblichen Lijsungsmitteln, unlijslich in Wasser. gut loslich in verdiinnten Alkalien mit gelber Farbe. Gegeniiber verdiinnter Alkalilauge bis zu 20% ist ea verhiiltnismiiI3ig stabil und wird auch bei einstiindigem Kochen nicht zeraetzt, jedoch in 3O%igen und stilrkeren Alkalien zu 5-Chlorsalicylsiiure aufgespalten:

2 g I11 wurden in 40 cm3 30%iger Kalilauge auf dem Drahtnetz 4 Stdn. erhitzt. Die gelbe LGsung mude rnit dem doppelten Volumen Waaser versetzt und angeaBuert, zuerst milchige Triibung, daraufhin Bildung von farblosen Kristallen, deren Eigenschaften mit denen der 6-Ch.lorst~licylsiiure iibereinstimmten.

3,3'-Methylen-bis-(4-oxy-6-chlor-cumarin) (IV) 0.5 g 111 wurden in 40 cm3 Waaser mit der berechneten Menge 30Yoiger Formalinlosung

gekocht. Es trat ein farbloser milchartiger Ausfall ein, lijslich in verdunnter Alkalilauge,

") YwnJwU. J. prakt. Chem. (2) 36, 21 (1887).

146 Kloea Arthiv der Phampazie

durch Siiure fiillbar, fast unloslich in Alkoholen, gut loslich in Eisessig, Schmp. iiber 350" C Zersetzung, beginnt sich aber schon ab 310" C zu veriindern.

C,,H,,O,Cl, (405) Ber.: C1 17,53y0 Gef.: C1 17,51y0

3,3'-~thyliden-bis-(4-oxy-6-chlor-cumarin) (V) Durch 30 Min. langes Kochen von 0,02 Mol 111 mit 0,Ol Mol Acetaldehyd in Alkohol,

braunliche Kristalle, die sich aus Eisessig umkristallisieren lassen. Schmp. : 225-227" C. C,,,H,,O,CI, (419) Ber.: C1 l6,94% Gef.: C1 l6,90yO

3,3'-Propyliden-bis-(4-oxy-6-chlor-cumarin) (VI) I n Alkohol mit Propionaldehyd analog wie V, graue, winzige Kristallnadeln, Schmp.:

233-235" C (unter Zersetzung). C,,H,,O,CI, (433) Ber.: C1 16,39y0 Gef.: C1 16,40y0

3,3'-(n)-Butyliden-bis-(4-oxy-6-chlor-cumarin) (VII) Analog wie V mit n-Butanol in Alkohol sowie in einem Gemisch von Alkohol und Eis-

essig, gelbe Kristalldrusen, Schmp. : 153-155" C. C,,H,,O,CI, (447) Ber.: CI 15,89% Gef.: C1 15,62%

V bis VII lieBen sich auch in einem Alkohol-Wasser-Gemisch darstellen, V und VI auch durch liingeres Kochen in Waaser allein.

3,3'-Caprinyliden-bis-(4-oxy-6-chlor-cumarin) (VIII) Aus VII und n-Caprineldchyd analog von V in Alkohol durch 30 Min. langes Waschen,

gelbe Kristallkiigelchen, Schmp.: 160-162" C. C,,H,,O,Cl, (531) Ber.: C1 37,17% Gef.: C1 13,02y0

3,3'-Benzyliden-bis-( 4-oxy-6-chlor-cumarin) (IX) &4us I11 und Benzaldehyd durch 10-30 Min. langes Kochen in 96xigem Athanol, farb-

lose, derbe Kristallwiirfel, Schmp. : 212-214" C (aus Eisessig), sehr schwer loslich in Alkohol.

C,,H,,O,Cl, (481) Ber.: C1 14,76% Gef.: C1 14,65%

3,3'-(p-Methoxybenzyliden)-bis-(4-oxy-6-chlor-cumarin) (X) Aus VII und p-Methoxybenzaldehyd in Alkohol analog wie V, gelbe Kristalle sehr

schwer loslich in Alkohol, Schmp.: 218-220" C. C,,H,,O,CI, (511) Ber.: C1 13,89% Gef.: C1 13,90Y0

3,3'-(p-0xybenzyliden)-bis-(4-oxy-6-chlor-cumarin) (XI) Aus p-Oxybenzaldehyd und I11 analog wie V in Alkohol, gelbe Kristalle, die schwer

kristallisieren, gut loslich in Alkohol, a b 150" C Veriinderung und Braunfiirbung bei 241 bis 243" C geschrnolzen.

C,,H,,O,Cl, (497) Ber.: C1 14,28% Gef.: C1 14,14%

3,3'-Vanillyden-bis-(4-oxy-6-chlor-cumarin) (XII) Aus I11 und Vanillin in Alkohol. Aus der gelben Losung schieden sich nach mehreren

Stunden gelbe, kugelige Ilristalle ab, die sich aus Alkohol oder Eisessig umkristallisieren liel3en.

Schmp.: a b 170" C Orangcfiirbung, bei 218-220" C unter intensiver Rotfiirbung ge- schmolzen.

C,,H,,O,CI, (637) Ber.: CI 13,22qb Gef.: C'I 13,04y0

147 289.161. Bd. 1956, Nr. 3 rSynthes~ von 4-Oxy-G-chlo,-c?i,,inrin-derivaten

3,3'-(m-Nitr0benzyliden)-bis-(4-oxy-6-ch~or-cumarin) (XIII) Aus I11 und m-Nitrobenzaldehyd in Alkohol analog wie V, farblose Nadeln mit einem

Stich ins Griine, laasen sich aus heil3em Alkohol umkristallisieren. Schmp.: 198-200" C (geschmolzen griin).

CZ6Hz,O,NC1 (500,5) Ber.: C1 7,09%, N 2,79% Gef.: B 7,11% B 2,95%

3,3'[ -Pyridinyliden-( 2)]-bis-(4-oxy-6-chlor-cumarin) (XIV) Aus I11 und Pyridin-aldehyd-(2) durch 10 Min. langes Kochen in Alkohol. Die Losung

nvrde griinschwarz, und nach einigeri Stunden echieden sich dunkelgriine Kribtalle ab. Schmp. : 246-248" C.

C,,H,,O,NCI, (492) Ber.: C1 14,43y0 N 2,84y0 Gef.: n 14,15% D 2,9106

3,3'-[6-Methyl-pyridinyli~e~i-(2)]~bis-(4~ox~-c111or-cumarin) (XV) Aus I11 und 6-Methyl-pyridin-aldehyd-(2) in Alkohol durch kurzes Aufkochen. Nach

einigen Stunden schone, schwach griin gefarbte balkenartige Kristalle, die sich aus Alkohol und Eisessig umkristallisieren lassen.

Schmp.: a b 190" C Dunkelfarbung, bei 222-224" C untcr Zcrsetzung geschmolzen. C,,H,,O,NCl, (507) Ber.: C1 I4,00% N 2,76y0

Gef.: D 13,82% P 2,59%

3,3'-[Pyridinyliden-(3)]-bis-(4-oxy-6-chlor-cumarin) (XVI) Aus I11 und Pyridin-aldehyd-(a) durch 20 Min. langes Kochen auf dem Wasserbade in

Alkohol, zeisiggriine Nadeln, Schmp.: 202-204" C. C,,H,,O,NCI, (492) Ber.: C1 l4,43% N 2,84Tj

Gcf.: n 14,20y0 n 2,91y0

3,3'-[Pyridinyliden-(4)]-bis-(4-oxy-6-chlor-cumarin) (XVII) Aus I11 und Pyridin-aldehyd-(4) durch 15 Min. langes Kochen in Alkohol auf dem

Drahtnetz, gelbe Kristalle, Schmp. : 249-250" C, Sinterung und Veranderung, schmilzt bei 273-275" C, rotbraun.

C2,H,,06NCI, (492) Ber.: C1 14,43% N 2,84% Gef.: o l4,19% D 2,94%

3,3'-[Chinolinyden-(2)]-bis-(4-oxy-6-chlor-cumarin) (XVIII) Aus I11 und Chinolin-aldehyd-(2) durch kurzes Kochen in Alkohol, dunkle metallisch

gliinzende, mikrokristalline Nadeln, Schmp.: ab 170" C Veriinderung, bei 225" C ge- schmolzen.

C,,H,,O,NCl, (542) Ber. : C1 13,09% N 2,58:,, Gef.: $ 12,94% 2,51y0

Shmtliche Verbindungen waren in Wasser unloslich. Sie lielen sich entweder aus Alkohol oder Eisessig umkristallisieren. Die Kondensation von I11 mit Furfur01 ergab ein schwarz- braunes Kristallpulver, das nicht naher untersucht wurde.

4-Acetyloxy-6-chlor-cumarin (XIX) a) 1 g 111 wurden in 10 g/cm3 trockenem Pyridin suspendiert. In diese Suspension wurde

zuerst 1 Tropfen Piperidin und schliellich unter Eiskiihlung und Riihren 0,8 g Acetyl- chlorid zugegeben. Es wurde 3 Min. geschiittelt und das Reaktionsgut in Eiswasser gegossen: Ausfall von schwachbraun gefiirbten Nadeln. Fbh-Schmp.: 120-123" C, aus abs. Alkohol Schmp.: 150-152" C in farblosen langcn Nadeln.

C!,,H,O,Cl (238,.5) Ber.: C1 14,8806 ( k f . : C1 l4,50:;

Ard~iv der Klosa Pharmazie 148

b) 10 g lTI wurden in 30 cm8 10yoiger Natronlauge gelost. In dime gelbe LGsung d e n noch 20-30 g Eis zugegeben und nun wurden unter intemivemSchutteln (oder Riihren im GroBversuch) 20 om3 EssigsZtureanhydrid eingetragen. Dauer der Zugabe und Schiitteloperation 10-20 Minuten. Es schied sich zunachst ein 01 ab, das bald kri- stallin erstarrte. Roh-Schmp.: 111-113" C, aus abs. Alkohol Nadeln. Schmp.: 150 bis 152" C.

C,,H,O,CI (238,5) Bcr.: C1 14,88y0 Gef.: C1 14,62%,

4-Propionyloxy-6-chlor-cumarin (XX) wmde analog wie XIX aus Propionsiiureanhydrid nach Verfahren b) und rnit Propionyl- chlorid nach Verfahren a) hergestellt. Roh-Schmp.: 102-104" C, aus abs. Alkohol schwach gelbe, Iange Nadeln, Schmp.: 119-121" C.

C,,H,O,CI (225.5) Ber.: CI 14,05y0 Gef.: C1 13,82%

Ausbeute a n 4-Acyloxy-6-chlor-cumarin ca. 80% nach beiden Verfahren.

3-Methyl-[4-oxy-6-chlor-cumarin]-keton (XXI) [ 3-Acetyl-4-oxy-6-chlor-cumarin]

a) 2 g I11 wurden in 17 cm3 trockenem Pyridin eingetragen, 2-3 Tropfen Piperidin zu-- gefiigt und das Gemisch 3 Tage bei 35-38' C im Thermostaten stehengelassen. Hier- auf wurde es unter Riihren in Eiswasser gegossen, mit SalzsBure angesiiuert und rnit Ather extrahiert. Die atherische Losung wurde mit 5%iger Sodalosung axtrahiert und der alkalische Auszug mit Salzsaure angesiiuert. Der Niederschlag wurde aus Alkohol umkristallisiert, dabei fielen fast farblose Kristalle &us. Schmp.: 165" C Schrumpfung,. bei 170" C geschmolzen. Ausbeute: 1,2 g.

C,,H,O,Cl (235,5) Ber.: C1 14,85yo Gef.: C1 14,720/, b) 3 g XIX wurden mit 9 g wasserfreieni Aluminiumchlorid feiii zerrieben imd 1 Std. auf 130-150" C erhitzt. Das Reaktionsgut wurde im Morser fein gepulvert und in 80 cm3 Eis und 33cm3 konz. Salzsaure zerlegt. Es schied sich sofort ein Niederschlag a m , der abgesaugt, mit Wasser griindlich gewaschen und hierauf noch feucht mit 120 cms 5yoiger Natriumbicarbonatlosung geriihrt wurde. Die filtrierte Bicarbonatlosung wurde mit Tierkohle geschiittelt, entfarbt und schlieBlich angesiiuert. Das Keton schied Rich in briiunlicher Farbe aus nnd wurcle aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute ca. 1,6g.

c) 2 g I11 wurden in 5-8 cms Eiseasig gclost. In die Liisung wurden 1,5-2 cm3 Pliosphor- oxychlorid eingetragen und 30-50 Min. auf den1 Drahtnetz erhitzt, und zwar in der Weise, daB die Erhitzung abgestellt wurde, wenn sich das Reaktionsgut stark dunkel zu fiirben begann. Nach Abkuhlen kristallisierte das Keton sofort in schonen, farblosen Kristallen &us, die abgeaaugt und mit Wayser gewaschen wurden. Durch Verdiinnen der Mutterlauge mit Wasser wurden weitere Fraktionen an XXI erhalten. Gesamt- ausbeute: 2,6 g. Phenylhydrazon: Durch Kochen von XXI in Alkohol : gelbe Blattchen; hh-Schmp.: 160-162" C, aus Alkohol 180-192" C.

3-~thyl-(4-oxy-6-chlor-cumarin)-keton (XX.11) (3-Propionyl-4-oxy6-chlor-cumarin)

Die Darstellung erfolgte aus n-Propionylchlorid nach Verfahren a) und b), sowie aus PropionsZture nach Verfahren c). Aus Alkohol lange, schwach gelbe, seidige Nadeln, Schmp.: 169-171" C.

C,,H,O,Cl (252,5) Ber.: C1 14,057(; Gef.: C1 14,12% Phenylhydrazon : Aus XXII und Plienylhydrezin in Alkohol: braungclbe Kristalle,

Schmp.: 165-157" C.

149 a89./61. Ed. lB56. Nr. 3 S ynthese von 4-Oxy-6-chlor-cun~arin-derivaten

3-Propyl-(4-oxy-6-chlor-cumarin)-keton (XXIII) (3-(n)-Butyryl-4-oxy-6-chlor-ciimarin)

1 g I11 wurden in 4 cm3 n-Buttemilure suspendiert und 1,5 cm3 Phosphoroxychlorid .eingetragen. Es wurde 20-30 Min. auf dem Drahtnets mit kleiner Flamme erhitzt. Daa Reaktionsgut filrbte sich dunkel und es entwich Salzsiuregas. Nachdem die Entwicklung von Salzsilure abflaute, m d e die Reaktion als beendet angesehen. Es wurde abkuhlen gdassen, wobei sich sofort far.blose Bllttchen abschieden, aus ALkohol Schmp.: 163 bis 165" C.

C,,H,,04C1 (266,5) Ber.: C1 13,32Y0 Gef.: C1 13,30y0 Phenylhydrazon: Durch 20 Min. langes Kochen der ber. Menge von XXIII und Phenyl-

hylmzin gelblich-weil3e Wiirfel, Schmp.: 146148" C (am Alkohol).

3-Isop~opyl-(4-oxy-6-clilor-cuuiarin)-keton (XXIV) (3-Isobutyryl-4-oxy-6-chlor-cumarin)

Aus 111 und Isobuttersilure analog wie XXIII, jedoch verlangt die Umsetzung eine liingere Kochzeit. Auf dem Boden setzte sich ein dunkler Schlamm ab, wahrend daa uber- stehende Reaktionsgut eine klare, schwach braun gefarbte Losung bildete. Es wurde ab- dekantiert. Nach einigen Stunden kristallisiert das Keton in langen farblosen Nadeln aus. Schmp.: 167-169" C.

C,,Rl1O,Ci (266,5) Rer.: C1 13,32?; Gef.: CI 13,270/6

3-Isobut~1-(4-oxy-6-chlor-cumarin)-keton (XXV) (3-Isovaleryl-4-oxy-6-chlor-cumarin)

Aus Isovaleriansiure und I11 analog wie XXTII farblose Bliit,tchen, Schmp. : 156 bis 168" C.

C,,H,,O,CI (280,5) Ber. C1 12,65y0 Gef. : C1 12,31%

3-(n)-Butyl-(4-oxy-6-chlor-cumarin)-keton (XXVI) (3-(n)-Valeryl-(4-oxy-6-chlor-cumarin)

Aus I11 und n-VaIeriansiiure analog wie XXIII farblose lange Nadeln. Schmp.: 152 bis 154°C.

C14H1304Cl (280,5) Ber. C1 12,65% Gef. : C1 12,52%

3-(a-~thylhexanyl)-4-oxy-6-chlor-cumarin (XXVII) BUS I11 und a-Athylhexancarbonsiure, kristallkiert aua dem Rertktionsgut in farblosen

Bliittchen, Schmp.: 126-128" C. C,,H,,O,CI, (372) Ber.: C1 19,080/6 Gef.: C1 19,lOOi,

3-[Pyridin-(2)]-(4-oxy-6-chlor-cumarin)-keton (XXVIII) 1 g 111 wurden mit 1,2 g Picolinsilure verrieben. Nach Zusatz von 1,3 om3 Phosphor-

oxychlorid wurde langsam zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgut wurde daraufhin nach einstiindigem Stehen in Wasser eingetragen. Ausfall eines olivgriinen Pulvers, welches &US Alkohol in Nadeln kristallisierte. Schmp.: 156-158" C, sintert schon bei 150" C.

Cl5H,O4NCI (301,5) Ber.: C1 11,77% N 4.64% Gef.: D 11,48% D 4,69%

3-[ Pyridin- (3)]- (4-oxy- 6-chlor -cumarin) -keton ( XXIX) BUS III und Nikotinsaure analog wie vorhergehend, graugriines Pulver, welches in

alkohol in schwach gelbcn, langen Nadeln kristallisiert, die bei 140" C linter Blasenbildung sohmolzen.

C16H,04NC1 (301,5) Ber.: C1 11,77% N 4,64qg Gef.: B 11,59% w 4,70y0

Archiv der 150 Schmid t Pharmazie

3-[Pyridin-(4)]-(4-oxy-6-chlor-cumarin)-keton (XXX) Aus III und Isonikotinsiiure wie vorstehend. Das Reaktionsgut war rotbraun gefiirbt

und diinnfliissig. Nach Eintragen in Wasser fie1 ein gelbgriinea Pulver aus, welches aus Alkohol in Nadeln kristallisierte. Schmp. : ab 140-145" C Sinterung, bei 160-162" C rotbraun geschmolzen.

C,,H,O,NCI (301,5) Ber.: C1 11,770,6 N 4,644% Gef.: I) 11,52% * 4,54%

3-[6-Methyl-pyridin-(2)]-(4-oxy-6-chlor-cumarin)-keton (XXXI) Aus 111 und 6-Methyl-pyridin-carbonsaure-(2) wie vorstehend. Es resultiert nach Eintragen in Wasser ein rotbraunes Pulver, welches aus Alkohol fast

Schmp.: 161-163" C. farblos kristallisierte.

C,,H,,,NCI (251.5) Ber.: CI 14,09y0 N 5,56y0 Gef.: > 14,00% 9 5,61%

I11 sowie siimtliche Derivate I V bis XXXI gaben in alkoholischer Losung mit Ferri- chlorid Farbreaktionen deren Farbe von gelbbraun nach rotbraun und orange wechselte, jedoch fiir die einzelnen Verbindungen spezifisch nicht scharf genug war.

1471. F. S c h m i d t

Uber die Antipyrinketocarbonsaure-4 Aus dcm l'hysiologisch-chemischen Institut der Fricdri~h-Schiller-Universitat J rna

Direktor: Prof. Dr. med. B. Zorn (Eingegangen am 29. Dezember 1955)

In einer kiirzlich mitgeteilten Arbeitl) war vergeblich versucht worden, Anti- pyrinaldehyd-4 einer Benzoinisierungsreakion zu unterwerfen, urn es u. a. auch in das unbekannte Bis-(antipyry1-4)-1-2-diketon (,,Antipyril") zu uberfuhren. Da diese Reaktion nicht zum Ziel gefuhrt hat, wurde versucht, das von H. Staudinger2) beschriebene Oxalylchlorid mit l-Pheny1-2,3-dimethyl-pyrazolon-5 umzusetzen. Da mittels der Friedel-Crafts-Reaktion eine Reihe von Antipyryl-4-monoketonen hergestellt werden k ~ n n t e ~ ) ~ ) ~ ) , war zu erwarten, da13 infolge der leichten Sub- stituierbarkeit des Wasserstoffatoms am C4 des l-Phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-Cr unter geeigneten Reaktionsbedingungen auch das 1,2-Diketon erhalten werden kann.

0 0 II I1

H,C-C--%-H H3C-C=C-C-C-C4-CH3 2 I I 4- (COCl), ~ -* I I I I

H3C-N C=O H , G N C=O O = C N-CH, \x/ \N/ \N/

I C,H,

I I ~ C,H, C6H5

I ) F . Schmidt, Pharmazie 1956 (im Drucli). 2, H . Staudinger, Ber. dtsch. chem. Ges. 41, 3558 (1908).

4, H . P. Kaufmunn, L. 8. Huung und H . - J . Biickmann, Ber. dtuch. chem. Ges. 75, 1230

j) B. Z O ~ und F. Schmidt, Hoppe-Seylers Z . Physiol. Chem. 298, 140 (1954).

E . Benury. Ber. dtsch. chem. Ges. 66, 924 (1933).

(1!)42).