Synthese von weiteren 1, 2, 4-Benzothiadiazin-1, 1-dioxyd-derivaten

Synthese von weiteren 1,2,B=Benzothiadiazirrll,l-dioxyd-derivaten

Von JOSEF KLOSA

Inhsltsiibersicht Es wird die Synthese von 6-Trifluor-7-amino-sufonyl-l,2,4-benzothiadiazin-l, 1-

dioxyden, welche in 3-Stellung verschiedene Substituenten tragen, durch Acylierung von 5-Tcifluormethylanilin-disulfonsaure-2,4-diamiden mit Carbonsauren bei Gegenwart von Phxphoroxychlorid und nachfolgendem RinZschlulJ der entstandenen 5-Trifluormethyl- ncylanilid-derivate mit Hilfe von konz. Schwefelsaure beschrieben.

I n einer fruheren Mitteilung 1) haben wir eine neue Synthesenmethode der Darstellung von in 3-Stellung verschiedenen substituierten 6-Chlor-7- aminosulfonyl-l,2,4-henzothiadiazin-l, 1-dioxyden durch Acylierung von Carbonsauren mit Ci-Chloranilin-2,4-disulfonsaure-amid bei Gegenwart von Phosphoroxychlorid und nachfolgendeni RingschluIj der erhaltenen 5-Chloracylanilinderivate init Hilfe von konz. Schwefelsaure zti 1,2,4- Benzo thiodiazin- 1,l -dioxydderivaten beschrieben .

Diese Methode hatte sich allgemein anwendbar gezeigt und gestattet vor allem, eine groIje Zahl von entspr. Derivaten aufzubauen. Wir haben nun diese Methode auf die Darstellung von solchen Derivaten ausgedehnt, welche in der 6-Stellung eine Trifluormethylgruppe tragen. also :

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Einige wenige Derivate dieser Korperklasse sind von H. L. YALE, K. LOSEE und J . BERNSTEIN 2, beschrieben worden. Hierbei erfolgte der RingschlulJ von I- zu 11-Derivaten mittels Essigsiiureanhydrid, bzw. Propionsiiureanhydrid. wobei zunachst die Acylsulfonamidderivate er-

l) J. KLOSA, J. prakt. Chem. [4] 18, 221 (196%). *) H. L. YALE, K. LOSEE u. J. BERNSTEIN, J. Amer. chem. SOC., 82, 20$3 (1960).

314 Joiimal f u r praktische Chernie. 4. Reihe. Band 18. 19M

Iialten worden sind, in welchen auch die Sulfoiiamidogruppen acyliert wareii. Lhrch Hydrolyse init verct. Schwefelsaure murden alsdann die 11-Derivate erhalten.

Wir koiidensierten j-Trifluormethylanilin-disulfoi~saure-~-, 4-diamid h i Gegenwart von Phosphoroxychlorid mit folgenden Carbonsauren : Essigsaure. I'ropionsaure, n-Buttersaure, iso-Butterssure, iso-Valerian- saure. Caprylsiiure, Chloressigsaure, Dichlor-, Trichlor-. Broin- und Di- bromessigsaurc., a-Brompropionsau~e, n-Bromisovalcriaiis~ure sowie Benzoesbure. p-Methoxybenzoesaure. p-Methylbenzoesiiure. 3.4,5-Tri- iiiethoxyhenzoesaure, Phenylessigsiture, Diphenylessigsaure, a-Phenyl- x-athpl-rssigsiiure. schlielJlich Nikatins,iure. iso-Nikotinsaure und Pico- linsaure, uiid erhielten die entspr. 1-Anilide(1TT XXV). Diese Anilide geben uberwiegend keiiie konstaizten Schmelzpuiikte, wed sie sich bereits bei Erhitzen auf Temperaturen uber 200 "C in die hochschmelzenden 11-Derivate durch Wasserabspaltuiig umwandeln.

Fur 111 geben YALE und Mitarb. 2, eineiiSchmelzpunkt von 233- 236 "C an. Wir koniiteii die Schmclzpunkte nach unserer Methode iiicht besta- tiger?. sondern I11 schmilzt bei 292 294 "C, deren Umsetzung mit konz. Schwefelsaure ergibt das erwartete Derivat XXV vom Schmp. 334-336 "C; gaizz ahiilich gelagert Rind die Verhaltnisse bei I V und XII.

Hier ist es bemerkenswert, da13 wir nacli Angaben von YSLE und Mitarb. 2) XXVT mit Essigsaureanhydrid acplierten und auch ein acy- liertes Produkt erhielten (XXVIa), welches um einige Grade hoher schmolz. Deren Hydrolyse nach den Angaben von YALE ergab ifberein- stimmung mit Y 4 1 ; ~ die Verbindung XXVI in schonen farblosen Nadeln.

Die Koiideiisationen erfolgteii in Mol-Verhaltnissen bei einem Uber- schixB VOII Phosphoroxychlorid. Der Uberschul!, an Phosphoroxychlorid diente zur Herbeifiihrunq eines leichter bewegliclzen Reaktionsgutes. Die Verweiidung eines indifferenten Verdunnungsmit tels, m7ie Berizol oder Toluol, hatte sich bei Arylcarbonsduren. wie Alkylarylcarbonsauren, als zweckmaflig erwiesen, um iiicht nmgesetzte Carbonsiiuren ails den I-De- rivaten herauszulosen. aiidererseits mufitex1 zur Entfernung uberschiissi- ger Carbonsauren die Rohprodukte mit Natriumbicarbonatl~sungen be- handelt werdeii. Daraufhin erfolgte Umkristallisation aus verdiiiinten dllioliolen , zweckmaflig 60- 80proz. Isopropylalkohol.

Die I-Derivate wixrdeiz (wobei Uirikristallisation sich auch erubrigte) in die 3-6fache Menge konz. Schwefelsaure bei gewohnlicher Tempera- tur eingetragen uiid 2-3 Stunden nnf 60--80 "C crhitzt. Es entstand eine klare Losung und h i XXT farbte sich das Reaktionsgut fief rot. Nach :3-(istiindigem Stehenlassen des Reaktionsgutes - zweckmaBig iiber Nacht ~ wnrdr in TVassrr gepossen, wohei die 11-Derjvate entweder

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318 Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 18. 1962

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J. KLOSA, Synthese von weiteren 1,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxyd-derivaten 319

sofort oder langsam, oft in schonen charakteristischen Kristallen, aus- kristallisierten. Bei den Nikotin- und iso-Nikotinsaure-derivaten mul3te die Xchwefelsaure rnit Hilfe verd. Ammoniak abgestnmpft werden, bevor Kristallisation eintrat.

Die erhaltenen 11-Derivate lieBen sich aus 50- 80proz. Isopropanol umkristalliseren und kristallisierten in schonen charakteristischen Kri- stallen.

Die pharmakologische Uberpriifung der neuen dargestellten Benzo- thiadia.zin-dioxyde ergab, da13 keine der Substanzen sich stlrker diure- tisch zeigte als das unsubstituierte hydrierte Hydrochlorthiazid.

Besehreibiing der Versuehe N-Aeetyl-5-triP1uormethyl-2,4-disulPonamido-anilin (111)

a) 6,4 g 5-Trifluormethyl-2,Cdisulfonamido-anilin wurden rnit 2 ml Essigsaure ver- rieben. Die feuchtc Kristallmasse wurde mit 6mlPhosphoroxychlorid verriihrt; es entstand eine leicht bewegliche Suspension. Nun wurde unter Riihren auf 60-70°C erhoht. Die Masse verEliissigte sich noch mehr. Nach 10-15 Minuten setzte starke Chlorwasserstoff- entwicklung ein, die Temperatur stieg rasch auf 90-1lO"C. Die Masse schaumte auf und erstarrte innerhalb weniger Sekunden zu einer harten Kristallmasse. Die Erwarmung wurde abgestellt und die Kristallmasse nach Erkalten init 50 ml Wasser versetzt und auf- gekocht. Nach Erkalten wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Roh- Ausbeute 6,7 g. Schmp. 286--288"C, farbt sich ab 240-246'C braun, aus 8Oproz. Isopro- panol schone, farblose Blattchen, Schmp. 292--294"C, farbt sich ab 260 "C briiunlieh.

Ausbeute etwa 7,2 g.

C,H,,F,N,O,S, (361,l) ber.: C 29,91; H 2,78; N 11,64; gef.: C 29,87; H 2,82; N 11,70.

b) 6,4 g 5-Trifluormethyl-2,4-disulfonamido-anilin werden in 30 in1 Tuluol suspen- diert, 2 ml Eis,cssig zugefiigt und die Suspension unter RiickfluB zum Sieden erhitzt. Tropfenweise werden innerhalb von 15 Minuten 6 ml Phosphoroxycldorid zugesetzt. Naeh- dem eine Stunde unter RiickfluB erhitzt wurde, wurde erkalten gelassen, Riickstand rnit Wasser (30 ml) versetzt und auf dem Wasserbade aufgekocht. Aufarbcitung wie unter a). - Ausbeute 6,s g.

Analog wurden die bereits genannten Carbonsauren zur Umsetzung gebracht. Die Eigenschaften der I-Derivate sind in Tab. 1 angegeben. Sie sindloslich in heiIJen Alkoholen oder wiiBrigen Alkoholen, unloslich in Ather, Benzol, Toluol, in heiBem Was ser nur wenig loslich, in kaltein l'asser praktisch unloslich. Die Umkristallisation erfolgte aus 50--8Oproz. Alkoholcn, wie Methanol, Athano1 oder Isopropanol. Die Ausbeuten betrugen 75-90%.

3-DIethyl-6-triYluor~~tl~yl-7-aminosul~onyl-l,2,4-benzot~iadiazin-l,l -dioxyd (XXVI)

a) 6 g 111 wurden pxtionsweise unter Ruhreii in 20-30 ml kmz. Schwefelvaure cin- getragen. Es entstand eine wasserklare Losung, die nun 2-3 Stunden auf 60-70°C auf dem Wasserbade erwarmt wurde. Das farblose Reaktionsgut wurde uber Nacht stehen ge- lasscn und dann in 50 ml Wmserlangsam unter Rdhren eingetragen. Xach einigen Minuten kristdlisierten farblose kurze Xadeln aus. Nach zwei Stunden lanzem Stehen wurde ab - 22*

320 Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 18. 1962

gesaugt und mit Wasser gewaschen. Boh-Ausbeute $2 g. Schnip. 324-32G "C, am 80proz. Isopropanol Schmp. 334-336 "C.

CgH8F3N,0,S, (343,l) ber.: C 31,49; H 2,36; K 12,24; gef.: C 31,42; H 2,39; r\' 11,37.

b) Das unter IIIa erhaltcne kristalline feste Rohprodukt wurde sofort iiiit 30 ml konz. Schwefelsaure ubergossen und 2-3 Stunden wie unter a) auf dein Wasserhade er- hitzt. Aufarbeitung wie unter a). Ausbeute etwa 80%. Schmp. 333-335 "C.

Acetylderivat (XXVIa) : 1 g XXVI wurden in 40 ml Essigsaureanhydrid 6 Stunden unter Ruckflub gekocht. Es loste sich alles auf. Nach Beendigung der Kochzeit wurde heil3 filtriert. Beim Erkalten fielen schone, farblose Xadeln aus. Roh-Schmp. 295-297 OC aus 80proz. Isopropanol 298-300°C u. Zers. Ausheute 1 , l gr. .

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Hydrolyse: 1 g XXVIa wurden 20 Minuten in 200 ml Wasser gekocht. Die farblose Losung wurde heiBfiltriert. Aus dem Filtrat fielen groBe, farblose Nadeln aus. Roh-Schmp. 326-328 "C, aus 80proz. Isopropanol 332--334"C. Ausbeute O,G g.

CgH,F3N,0,S2 (343,l) her.: C 31,49; H 2,3G; N 12,24; gef.: C 31,54; H 2,39; N 12,51.

Analog konnte XXVII mit EssigsBureanhydrid zu XXIIa vom Schmp. 2%-298 "C

C,,H,,F,N,O,S, (399,s) ber.: C 36,12; H 3,01; N 10,53; gef.: C 36,24; H 3,ll; N 10,42.

acetyliert werden.

Hydrolyse von XXVIIa fiihrte unter Abspaltung der Acetylgruppe zu XXVII vom Scfimp. 346348"C, farblose Nadeln.

Misch.-Schmp. ergaben keine Depressionen. Propionyl-XXVI : 1 g XXVI wurden mit 30 ml Propionsaureanhydrid 6 Stunden unter

RuckfluB gekocht. Nach Erkalten fielen farblose, winzige Nadeln aus, die aus 80proz. Isopropanol umkristallisiert bei 284-286 "C u. Zers. schmolzen. Ausbeute 0,9 g.

C,,H,,F,N,O,S, (399,2) her.: C 36,12; H 3,01; N 10,53; gef.: C 36,OO; H 3,08; N 10,71.

Propionyl-XXVII: Analog ails XXVII und Propionsaureanhydrid, farbloses Kristall-

C,,H,,F,N,O,S, (413,3) ber.: C 37,18; H 3,36; N 10,lY; gef.: C 37,30; H 3,51; N 10,24.

Aus beiden Propionylderivaten lief3 sich die hopionylgruppe durch Kochen in ver- diinnte Schwefelsaure analog der Methode unter XXVIa abspalten, so daB XXVI bzw. XXVII erhalten wurden. Misch-Schmp. der durch Kondensation erhaltenen 11-Derivate mit denjenigen, die nach dem Verfahren analog XXVI erhalten wurden, haben keine De- press ionen.

Analog nach XXVI wurden XXVII-XLVIII in 70-80proz. Ausbeuten hergestellt. Die neuen dargestellten 11-Derivate XXVII-XLVIII sind in kaltem Wasser unloslich, schwer in heiBorn, besser in heil3en Alkoholen. Sie lassen sich aus 50-80proz. Alkoholen gut umkristallisieren. I n Ather, Benzol und Tuluol unloslich, g,ut loslich in Alkalien. Aus den alkalischen, wiibrigen Losungen werden sie durch Zusatz von Mineralsauren gefallt.

mehl aus 60proz. Isopropanol, Schmp. 280-282 "C.

B e rli n - Z e hlen dor f , Privatlabor. :Bei der Redaktion eingegangen am 24. April 1962.