Synthesen in der Theophyllinreihe. VI. Synthese von Theophyllin-7-essigsäure-Derivaten

Synthesen in der Theophyllinreihe. VI

Synthese von Theophyllin-7-essigsaure-Derivaten Von JOSEF KLOSA

Inhaltsiibersicht Es wird die Synthese neuer, inWasser leicht loslicher Theophyllinderivate bcschrieben.

Nachdem es uns gelungen war, die Theophyllin-7-essigsaure l) auf einfachem Wege in guter Ausbeute zu erhalten, ist die Synthese derselben von E. WEISSENBURGER 2, noch mehr verbessert worden. Die Theophyl- lin-7-essigsaure ist somit fur die Synthese weiterer neuer Derivate eine wichtige Ausgangssubstanz geworden und das Interesse, diese Substanz als Ausgangsmaterial fur Synthesen neuer Theophyllinderivate mit ver- edelter pharmakologischer Wirkung zu verwenden, ist naturgemal3 sehr grol3. In letzter Zeit sind von E. STIEGLITZ und K. MATz~) durch Er- hitzen von Theophyllin-7-essigsaurealkylestern mit Dialkylaminoatha- nolen im Druckrohr einige Theophyllin-7-essigsauredioxydialkylamide beschrieben worden4). Wir hatten diese und andere Substanzen im Zusammenhang unserer Arbeiten schon seit langerem synthetisiert und die Synthese derselben wegen der hervorragenden pharmakolo- gischen Eigenschaften nicht beschrieben gehabt. Wir mochten daher unsere Erfahrungen bei der Synthese derartiger Theophyllin-7-essigsaurederivate bekanntgeben.

Die Umsetzungen zwischen Theophyllin-7-essigsaurealkylestern und Alkanolaminen spielen sich leicht ab. Es ist nicht notwendig, dal3 in Druckrohren erhitzt wird. Als bestes Losungsmittel hat sich Alkohol bewahrt, aber auch schon eine direkte Erhitzung auf 100-120" C fiihrt zu den erwarteten Theophyllin-7-essigsaurealkanolamiden. Ein ffber- schuI3 von Alkanolaminen und sofortiges starkes Kochen fuhrte zur Verseifung der Ester, so dal3 nicht die Amide erhalten wurden, sondern Salze von Theophyllin-7-essigsaure mit Alkoholaminen 5 ) . Diese Salze

I) J. KLOSA, Arch. Phamaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 288, 118 (1955). 2, H. WEISSENBURGER, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 288, 535 (1955). 3, E. STIEGLITZ u. K. MATZ, DAS 1011888. 4, Vgl. F. CACACE, G. FABRIZI u. M. ZIFFERERO, Ann. Chimica 46, 983 (1955). 6) Wir nelimen an, daIj diese Verseifung durch einen geringen Wassergehalt der

Amine zustande kommt, da die Basen beim Lagern Wasser und Feuchtigkeit anziehen.

188 Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 6. 1958

sind in Wasser spielend leicht loslich. pII der Losungen liegt bei 5-8. Durch Zusatz von Mineralsauren in ihre waBrigen Losungen fallt die Theophyllin-7-essigsaure aus. Die Salzbildung ist schon nach Abkiihlen des Reaktionsgutes durch die voluminose Beschaffenheit des Nieder- schlages kenntlich, wahrend die Amide in schonen charakteristischen Kristallen ausfallen.

Interessant ist, daB die Loslichkeit der neuen Amide mit der ZahI der Hydroxylgruppen in der Amidgruppierung wachst . Eine Ver- atherung der Hydroxylgruppen, wie es z. B. in dem Amid aus Theo- phyllin-7-essigsaure und 3-Methoxypropylamin (VIII) - vgl. auch VI - der Fall ist, fuhrt zu Amiden, die in Wasser sehr schwer loslich sind. Eine begrenzte Anhaufung von Alkylgruppen, wie es bei 1,2-Di- methylathanolamin (Amid IX) der Fall ist, steigert ebenso die Wasser- loslichkeit, wahrend Kettenlangen mit 6 Atomen schon die Wasser- loslichkeit der Amide (X) herabsetzen, dagegen werden wiederum gut wasserlosliche Amide erhalten, wenn die Hydroxylgruppen der Alkanol- amine mit Alkylen hoherer C-Zahl verathert worden sind (XI). AuBer- ordentlich leicht loslich werden die Amide in Wasser, wenn substituierte Diathanolamine, wie es bei den Verbindungen XII-XV der Fall ist, zur Amidierung verwendet werden. Danach ersehen wir, da13 fur die Wasserloslichkeit neuer Theophylline sowohl die Zahl der Hydroxyl- gruppen wie auch die Art der Alkylgruppen, die offenbar fur die Fett- loslichkeit bedeutungsvoll sind, eine Rolle spielt.

Um zu weiteren wasserloslichen Theophyllin-7-essigsaure-Derivaten zu gelangen, wurde Theophyllin-7-essigsaurehydrazid nach bekannten Methoden mit Aldosen und Ketosen zu entsprechenden Hydrazonen kondensiert. Die Hydrazone zeigten sich in Wasser gut loslich.

Bekanntlich spielen Diphenyl- und Phenylessigsauren fur die Synthese von Arzneimitteln eine grol3e Rolle. Eine ganze Anzahl moderner Arzneimittel sind Diphenyl- und Phenylessigsaurederivate. Es wurde daher versucht, einfache or-Phenyl-or- [theophyllino-(7)l- essigsaurederivate zu synthetisieren. Die Synthese gelang durch Um- satz von Natriumtheophyllinat mit a-Phenyl-a-brom-essigsaurealkylestern (XXIII-XXIX) :

d\ i / I

J. KLOSA, Syntlicse von Theophyllin-7-cssigsiiure-Derivaten 189

Die erhaltenen Ester lieBen sich nach bekannten Methoden bei Gegenwart von Chlorwasserstoff umestern und mit 2 n-Salzsaure zur 2-Phenyl-a-[ theophyllino-( 7) 1-essigsaure verseifen (XXX).

Auch die Amidierung verlief durch Kochen der Ester mit Basen glatt (XXXI-XXXVI). Die erhaltenen Amide sind in Wasser maBig loslich, dagegen gut die Amide mit Diathanolamin (XXXVI) bzw. mit Alkanolaminen.

Durch Kochen von a-Phenyl-or-[theophyllino-( 7)]-essigsauremethylester mit Hydrazinhydrat wurde das entsprechende Hydrazid (XXXVII) erhalten, welches sich in Wasser als gut loslich erwies und mit Aldehyden und Ketonen nach bekannter Arbeitsweise die erwarteten Hydrazone ergab (XXXVII-LX).

Beschreibung der Versuchc Theophyllin-7-essigsaureamide

0, l Mol Theophyllinessigsauremethylester wurden mit 0,l Mot der Alkanolamine i n 75 ml abs. khan01 langsam zum Sieden erhitzt und zwar dergestalt, daB in etwa einer Stunde die Siedetemperatur erreicht wurde Nach zweistundigem gleichmaBigen Kochcn wurde abkiihlen gelassen, wobei einige Amide sofort auskristallisicrten, wahrend andere - Tor allem solche mit mehrcren Hydroxylgruppen im Molekul - erst nach langercm Stehen auskristallisicrten. Die Amide wurdcn aus 8Oproz. Alkohol umkristallisicrt.

Tab. 1 gibt die Eigenschaft der dargestellten Amide an.

Die Losungen der Amide in Wasscr rcagicrcn neutral.

Bemerkung: Wurde die Umsetzung von Thcophyllin-7-cssigsauremethylester mit einem UberschuB (0,2 Mol) der Amine durchgefuhrt oder wurde sofort zum Sieden erhitzt, so ergab die Aufarbeitung je nach Wahl dcr Amide voluminosc, schwer trock- nende Nicderschllgc, welchc sich als Salze der betreffenden Aminc mit Theophyllin-7- cssigsaure erwiesen. Theophyllin-7-essigsauremethylester wurde also offenbar durch Wassergchalt der Amine vcrseift. Die waljrige Losung dieser Salze reagierte je nach den Alkanolaminen schwach basisch oder sauer. Aus den Losungen lie8 sich durch Zusatz von Mineralsaure Theophyllin-7-essigsaure fallen. Salze dieser Art sind yon anderer Scite kiirzlich durch Kochen von Theophyllin-7-essigsaure rnit Alkanolaminen erhalten wordcn 6),

so daB sich die Wiedcrgabe der Konstanten dieser Salze hier erubrigt.

Mit einer weiterzn Reihe von Alkanolaminen wurden nach analoger Arbeitsweise nur *Ole erhalten, die sich nicht destillieren lieBen und trotz zahlreicher Bernuhungen nicht kristallin erhaltcn werden konnten. Die erhaltenen Ole losten sich mit ncutraler Reaktion spielend leicht in Wasscr. Ihre Toxizitat im Ticrversuch war durchschnittlich 20mal geringer als diejenige von Theophyllin. Die Ubcrsicht auf S. 192 gibt die Basen an, *die zur Umsetzung kamen.

6 , G. SERCHI, G. BICHI u. M. MARCHEI, Chimica (Milano) (B.S.) 12, (32), 375 (1956).

H"", ,p,

5 1 35

(2,2'-Dioxy-3,3'-diaIlyl-

N-(2-Wthanol)-l-rnethyl-

N-(2-Athanol)-isopropana

J. KLOSA, Syn these von Theophyllin-7-essigsaure-Derivaten 193

Zuckerhydrazone des Theophyllin-7-essigsiiurehydrazids a) 0,l Mol Theopyllin-7-essigsaurehydrazid1) wurden mit 0,12 Mol der Aldosen in

50-70 cm3 96proz. Alkohol eine Stunde unter RiickfluB erhitzt. Nach Abkiihlen kristallisierten die Hydrazone in farblosen Kristallen aus, die sich aus 80proz. iXthylalkoho1 umkristallisieren lieBen. Ausbeute 60-70%.

Die Eigenschaften der erhaltenen Hydrazone sind in Tab. 2 angegeben.

b) 0,05 Mol Theophyllinessigsaurehydrazid wurden rnit 0,06 Mol der Aldosen in moglichst wenig Wasser 30-40 Minuten unter Riickflulj gekocht. Es trat Auflosung ein. Die Hydrazone kristallisierten in farblosen Kristallen aus.

a-Phenyl-a-[theophyllin- (7) I-essigsaurealkylester

I /H H,C-N-C=O C-COOR

a) 0,05 Mol Natriumtheophyllinat, gut getrocknet und pulverisiert, werden mit 0,05 Mol a-Phenyl-a-brom-essigsaurealkylester bei Gegenwart von 0,Ol g KaIiurnbromid in 30 om3 abs.Bthanol5 Stunden unter RuckfluB gekocht. Von den ausgefallenen anorgani- schen Salzen wurde heiB filtriert und kristallisieren gelassen. Die Ester kristallisierten in farblosen Kristallen.

b) Umesterung: 0,05 Mol der Ester werden mit entsprechenden Alkoholen, welche mit Salzsauregas gesattigt waren, 3-6 Stunden unter RuckfluB gekocht. Die Alkohole wurden im Vakuum eingedampft und der olige Riickstand mit Ather verrieben. Die Ester kristallisierten sofort.

Die Tab. 3 gibt die Eigenschaften derselben an.

Die Ester mit niederen Alkylgruppen, z. B. Methyl, Athyl, sind in heiBem Wasser schwer loslich, diejenigen mit hoheren Alkylgruppen unloslich. Sie lassen sich am besten aus Methanol und Athano1 umkristallisieren.

a-Phenyl-a- [theophyllino- (7)]-essigsaure (XXX) 5 g a-Phenyl-oc-[theophyllino-(7)]-essigsLuremethylester werden mit 100 ml 2 n-

Salzsaure zwei Stunden unter RiickfluB gekocht. Nach Abkiihlen farblose Kristalle, die abgesaugt werden. Aus Alkohol umkristallisiert Smp. 233/35O C, leicht loslich in warrnem Wasser und Alkohol, Ausbeute etwa 3,5 g.

Cl5H1404N4 (314)

Ber. N 17,83%; gef.: N 17,82%.

J. prakt. Chem. 4. Reihe, Bd. 6. 13

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J. KLOSA, Synthese von Theophyllin-7-essigsaure-Derivaten 195

Die Saure laBt sich durch Kochen init Alkohol bei Gegenwart von konz. Schwefel- saure glatt verestern; 0,5g der Saure wurden niit 5 ml abs. Athanol und 4-6 Tropfen konz. Schwefelsaure 1-2 Stunden unter RiickfluB gekocht. Aus dem Reaktionsgut schieden sich farblose Nadeln ab, Smp.: 121-23OC, aus Alkohol umkristallisiert Smp.: 122/14" c.

Amidierung

I / I \/

I ,FT 7, --

~ o:-N-c=o c-CI I I I

0,05 Mol a-Phenyl-a-[theophyllino-(7)]- pssigsauremethylester werden mit 0,06 Mol der Amine in moglichst wenig abs. Athanol oder Isopropanol 2-4 Stunden unter RuckfluB gekocht. Aus den alkoholischen Losungen kristallisierten die Amide am.

Tab. 4 gibt ihre Eigenschaften an.

a-Phenyl-a-[theophyllino- (7)] - essigsaurehydrazid (XXXVII)

5 g a-Phenyl-a-[theophyllino-(7)]-essigsaure-methylester wurden in 30 em3 96proz. Athano1 mit 6 0111, 8Oproz. Hydrazinhydrat 2 Stunden unter RiickfluB gekocht, heiB filtriert und iiber Nacht stehen gelassen. Es schieden sich schone, zu Sternen angeordnete Kristalle ab. Smp.: 216/18O C, aus wenigwasser umkristallisiert

c&,,OPtj (328)

Ber.: N 25,6l%; gef.: N 25,58%.

Hydrazone: 0,05 Mol XXXVII wurden mit 0,06 Mol der Aldehyde und Ketone in wenig 8Oproz. Athylalkohol 30 Minuten unter RiickfluB zum Sieden erhitzt. Die Hydrazone kristallisierten bisweilen schon wahrend der Kochzeit, andere nach Abkbhlen in schonen

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charakteristischen Kristallen aus. Tab. 5 gibt ihre Eigrnschaften an.

Sie wurden aus 80proz. Alkohol umkristallisiert.

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Berlin-Zehlendorf, Wissenschaftliches Labor der ASAL.

Bei der Redaktion eingegangen am 2. Dezember 1957.

Synthesen in der Theophyllinreihe. VI. Synthese von Theophyllin-7-essigsäure-Derivaten

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