Tuberkulose bei Kindern und Jugendlichen - · PDF fileLand mit hoher Tbc-Häufigkeit...

Tuberkulose

bei Kindern und Jugendlichen

Michael Kabesch Kinderuniversitätsklinik Ostbayern (KUNO)

Abteilung Pädiatrische Pneumologie & Allergologie Regensburg

und

Folke Brinkmann Medizinische Hochschule Hannover

Inhalt

1. Epidemiologie MK

2. Erreger MK

3. Übertragung MK

4. Kontagiösität und Isolation FB

5. Symptomatik und klinische Formen FB

6. Diagnostik MK

7. Therapie FB

Weltweite TB-Inzidenzraten

TBC Fälle in Deutschland 2001-2011

RKI Report 2012

Häufigkeit bei Kindern

RKI Report 2012

Kinder: n=159 (2010), n=177 (2011)

Regionale Häufigkeitsunterschiede

RKI Report 2012

Unterschiede nach Alter & Geschlecht

RKI Report 2012

Erreger

• Tuberkulose-Komplex

www.redorbit.com www.pathmicro.med.sc.edu

Courtesy of Wadsworth Center

Mykobakterium tuberculosis

Courtesy of Wadsworth Center

Immunreaktion auf Myc. tub.

Roy CO Infwctious Dis 2012

TBC Granulom

Philips ARI 2012

Übertragung

• Mensch zu Mensch -

„Erwachsener zu Kind“

• 90% der Erkrankungen

innerhalb von 1 Jahr nach

Infektion

• Altersabhängiges Risiko:

(bimodal: Säuglinge und

Jugendliche)

www.nml-nih.gov

Isolation

Nachweis des Erreger im mikroskopischen

Direktpräparat

Isolation bis kein Nachweis mehr oder mind. 2-3 Wochen

resistogrammgerechte Therapie

Isolation der Eltern/Angehörigen, die potentiell TB haben!

(Texas: 20%!)

FFP2 Masken ausreichend

DZK 2004

Isolation

Eltern, die potentiell TB haben! (Texas: 20%!)

• Kleinkinder mit Milar-TBC

• Alle Kinder mit Symptomen wie EW- TBC

– Husten > 4Wochen (OR 14!)

– Oberer Teil des Unterlappens befallen (OR 13)

– Kavernen (OR 8)

Risikofaktoren

Cruz Tuberculosis 2011

Erwachsenen Tbc Kinder Tbc

Kontagiosität?

paucibacillär

geringerer Hustenstoß

oft kavernöse Veränderungen

Hustenstoß Reichweite

109 – 1010 104 – 106

Vater:

• Leukämie Knochenmark-Transplantation

• vor 1 Monat: Fieber und Knochenschmerzen im Os ileum

• im Verlauf Knochenbiopsie

kultureller Nachweis von Mycobact. tuberculosis

• praktisch keine respiratorische Symptomatik

Familie mit Tbc-Exposition

Tochter:

• seit KMT wenig Kontakt zum Vater („Umkehr-Isolation“)

• subjektiv komplett beschwerdefrei

• im Säuglingsalter in Armenien BCG-geimpft

• wird jetzt in der kinderpneumologischen Ambulanz vorgestellt

• Was nun?

Familie mit Tbc-Exposition

1. Mendel-Mantoux-Test (RT-23):

keine Hautreaktion

2. TB-Elispot®:

negativ

3. Röntgen-Thorax:

ohne pathologischen Befund

Diagnostik bei Erstvorstellung:

Bewertung:

• aktuell kein Hinweis auf TBC Infektion

• Wiederholung des Hauttestes in 8 Wochen empfohlen

Familie mit Tbc-Exposition

1. Wiederholung Mendel-Mantoux-Test (RT-23):

Induration ca. 10 mm stark positiv

2. dann auch Wiederholung TB-Elispot:

jetzt auch hoch-positiv

3. Röntgen-Thorax

weiter ohne pathologischen Befund

• Kind weiterhin beschwerdefrei

• körperliche Untersuchung ohne pathologischen Befund

Diagnostik im Verlauf (8 Wochen später):

• Was nun?

Familie mit TBC-Exposition

Familie mit Tbc-Exposition

• „Latente Tuberkulose“

•Wie würden Sie das Gesamtbild nun bewerten?

•Therapie in unserem Fall:

•Tuberkulostatische Chemoprävention mit

•Isoniazid (INH; Isozid®) 200 mg/m2 KOF 1x/d p.o. für insgesamt 9 Monate

Familie mit TBC-Exposition

Ansteckung bei Kindern

www.nml-nih.gov

• Kinder unter 5 Jahren

größtes Risiko für

Übertragung

• Infektion oft innerhalb von

12 Monaten nach Kontakt

Stefana, 3 Monate

1. Kind einer Roma

Familie aus Serbien

stationär

aufgenommen in

schlechtem AZ,

dystroph (4000g)

klinisch Pneumonie,

Tachydyspnoe, SO2

88% unter Raumluft

Hauttest negativ,

IGRA (Quantiferon

Gold in tube) positiv

Erkrankungsrisiko Migrationshintergrund ?

deutsche Kinder:

0.7/100.000

Kinder mit Migrationshintergrund:

5.1/100.000

Umgebungsuntersuchung

Familie: unauffällig

Stefana

Vater Mutter

Umgebungsuntersuchung

Molekulargenetische Analyse

IS6110

Fragment

DIE TOTE AUS DEM PAPPKARTON

Tuberkulose! Wie viele steckte sie an?

BILD, 25.07.2012

Zufallsbekanntschaft mit Langzeitfolgen

Tuberkuloseexposition

Immunantwort des Wirtes

Virulenz des Erregers

Nicht infiziert (70%)

Primärinfektion(30%)

Mod. Nach: Sharma S et al. Lancet Infect Dis 2005, 5; 415-30

Kinder < 5 Jahre

oft sehr enger Kontakt

Exposition

Tuberkuloseinfektion

Immunantwort des Wirtes

Virulenz des Erregers Nicht infiziert (70%)

Primärinfektion (30%)

Primärtuberkulose 10% Latente Tuberkuloseinfektion 90%

Mod. Nach: Sharma S et al. Lancet Infect Dis 2005, 5; 415-30

Marais BJ Int J TB Lung Dis 2004 Apr;8(4):392-402

Säuglinge 43%

Kleinkinder 24%

Jugendliche 15%

Kinder 57-85%

Exposition

Höheres Risiko für Säuglinge und Kleinkinder

0102030405060708090

100

% d

er

Kin

de

r m

it L

TB

I

<1 1 bis 2 2 bis5 5 bis 10 10 bis15

Alter in Jahren

keine Tb

pulm.Tb

dissem.Tb

Marais BJ Int J TB Lung Dis 2004 Apr;8(4):392-402.

Erkrankungsformen

Cuevas J Inf Dis 2012

(LTBI)

TBC Symptome

www.cchd.net

Pulmonale und extrapulmonale Tb

RKI 2010

Typische Pulmonale TBC

Symptome bei Kindern

Perez-Velez NEJM 2012

Atypische Pulmonale TBC

Symptome bei Kindern

Perez-Velez NEJM 2012

Ghon Komplex

Prof. Savvas

Andronikou

Cape Town

Rechtsseitige hiläre Lymphadenopathie

Komplizierte Primärtuberkulose

Miliartuberkulose

Wie gut ist das Röntgen Thorax zur

Diagnose der Tbc ?

N=100, Sensitivität 67%, Spezifität 59% gg. CT

Swingler, Arch Dis Child 2005

Fachbereich Gesundheit Region Hannover

n= 60

Medizin. Hochschule Hannover

n= 18

Kinderklinik Altona n= 42

120 Röntgenbilder von Patienten (0-17 Jahre) mit nachgewiesener Tuberkuloseinfektion im Zeitraum

von 2006 - 2011

„Goldstandard“ 3 ausgewiesene, erfahrene Kinderradiologen + vorhandene Kulturergebnisse

3 Pädiatrische Pneumologen

3 Radiologen

3 Kinderradiologen

Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin

Pädiatrische Pneumonologie,

Allergologie & Neonatologie

Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin

Pädiatrische Pneumonologie,

Allergologie & Neonatologie

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

in % Sensitivität Spezifität

bis 6 Jahre

6 bis 12 Jahre

über 12 Jahre

Berufserfahrung

Berufserfahrung

Ödeme bei einem 12 jährigen –

ist es die Niere?

Anamnese

bis dato gesund

Seit ca. 6 Monaten nach Infekt schlapp, müde, weniger belastbar

Hausarzt: Leukozyten 12 Tsd/µl, Hb 10,8 g/dl, mikrozytäre Anämie, V.a.Eisenmangelanämie, Eisentabletten

5 Monate später Urlaub im Kosovo Aszites und Lidödeme, V.a. Nephrot. Syndrom, Therapie mit Steroid, Furosemid, Cephalosporin, Ranitidin, darunter Besserung

Verlauf

Nach 3 Wochen im Urlaub Therapie beendet, Urinstix opB, jedoch

wieder Aszites, Ödeme

Vorstellung nephrol. Ambulanz: keine Proteinurie, keine

Hypoproteinämie, keine Hyperlipoproteinämie

ABER: Hepatosplenomegalie, gering erhöhte Transaminasen,

Synthesestörung (Quick 63%)

Kein Hinweis auf virale Infektion (Hepatitis A-C, CMV, EBV),

Tuberkulose (RT23 neg), a1AT Mangel, Mb. Wilson oder Rheumatol.

Erkrankung

ÖGD: Gastritis, H. pylori negativ, Leberbiopsie: Stauungsleber

Aszitespunktion: Transsudat, kein Keimnachweis

Weiterer Verlauf

• Hypoxämie (SO2 89-92%),

Tachydyspnoe

• unauffällige

Lungenfunktion

• Tachykardie (HF 100-

120/min), keine

Nebengeräusche

Kardiologische Diagnostik

•Echokardiographie und Herzkatheteruntersuchung: Restriktive Kardiomyopathie

•Kardio MRT: Perikarditis ohne Myokardbeteiligung,keine HOCM, mediastinale Lymphadenopathie, Hepatomegalie

•Perikardbiopsie: granulomatöse und fibrosierende Entzündung des Perikards

Verdachtsdiagnose: Sarkoidose ?

Granulomatöse, inflammatorische

Systemerkrankung

Inzidenz ca. 0,2/100000 Kinder< 15/Jahr in

Europa

Manifestation: Lunge, Lymphknoten, Augen

(Uveitis), Haut (Erythema nodosum)

Cardiale Beteiligung bei Kindern sehr

selten, Arrythmie (durch Infiltration),

Ergüsse

Diagnose: Angientensin Converting

Enzyme (bei 80% der Kinder erhöht)

Hypergammaglobulinämie (75%)

Erhöhte CD4/CD8 Ratio in der

bronchoalveolären Lavage

Diagnose ?

PCR aus Perikard: positiv für

M. tuberculosis

Tuberkulin Test (RT23): 15

mm nach 72h

Quantiferon Test: positiv

Induziertes Sputum:

Direktpräparat, PCR und

Kultur negativ

Tuberkulöse konstriktive Perikarditis

Säurefeste Stäbchen in der Ziehl-Neelsen- Färbung

Therapie und follow-up

Antituberkulostatische Therapie mit

Isoniazid

Rifampicin

Pyrazinamid über 6 Monate, dann 3 Monate

INH, RF

Prednisolon 2mg/kgKG ausschleichend über

3 Monate und Diuretika

Aktuell (05/2010): keine Perikardektomie,

leistungsfähig (voll Schulsport),

Ventrikelfunktion stabil

Tuberkulöse Perikarditis

„Panzerherz“

• Seltene Komplikation im Kindesalter, Einzelfallberichte

• Grosse Fallzahlen in Südafrika

• 10 Jahres follow -up von 143 Patienten (5-75J, Med. 48J)

• Über 11 Wochen Prednisolon initial 1mg/kgKg/d vs Placebo

• Bessere Überlebensraten in der behandelten Gruppe

(Letalität 3% vs 11%, p=0,06)

Strang J, Nunn AJ, Johnson DA et al. Management of tuberculous constrictive

pericarditis and tuberculous pericardial effusion in Transkei: results at 10 years

follow-up, Q J Med 2004; 97, 525-535

Merke:

• „Sarkoidose im Kindesalter ist bis zum

Beweis des Gegenteils immer TBC“

Diagnostik

Diagnostisches Vorgehen

Diagnose-Arsenal

• Kultur von Mykobakt. Tuberculosis (nur 10-30% der

Kinder mit TBC Verdacht haben positive Kultur!)

• Tuberkulinhauttest: TST (THT)

• Interferon Gamma Release Assay (IGRA)

– ELISPOT basierend: T.SPOT.TB

– ELISA-basierend: QuantiFERON-TBGold

• TBC PCR Tests: NAAT (Xpert-MTB/RIF)

Material Technik u. Menge Zeitpunkt Eignung zur

Erregergewinnung

Induziertes Sputum Salbutamol,

hypertone NaCl

min. 3ml

morgens x3 gut

Magensaft (MS) MS abends legen,

Phosphatpuffer,

min.5ml

morgens x3 wie IS

BAL 3x1 ml/kgKG

min. 3ml

jederzeit wie 3xIS o. MS

Senitel Field Project Guide, USAID 2012

Hatherill M et al. Arch Dis Child 2009

Erregergewinnung

Alte und neue Diagnostik

Kinder <10J.: Mikroskopie 15%, Kultur 40% positiv (paucibacilläre Tb)

Name Methode Sensitivität Dauer

Direktpräparat

(Ziehl

Nelsen/Auramin)

Mikroskopie

30-40% > 1h

PCR Nukleinsäure

amplifikation

(NAT)

80-90% Stunden

Xpert MTB/RIF NAT 80-95% Se.+Sp.

INH/RIF

Stunden

GenoType,

MTBDRsl

NAT > 80% Se.+Sp.

EMB, Fluorch.

Amikacin

Stunden

MGIT960,Bactec Flüssigkultur 1-6 Wochen

Löwenstein-

Jensen,

Middelbrook 7H10

Festkultur 2-8 Wochen

Mechanismus der Tuberkulosetests

Pai M. et al. Lancet Inf Dis 2004, Vol

4: 761-767

Tuberkulinhauttest (THT) mit RT-23

Tuberkulinhauttest versus IGRA

QFT versus ELISPOT

Tuberkulin Hauttest versus IGRA

bei Kindern

Sensitivität aktive Tb (%) Spezifität aktive Tb (%)

Tuberkulin

Hauttest

(THT)

80

85

Quantiferon

Gold in Tube

83 91

T- Spot 75 94

Mandalakas A et al. Int J Tuberc Lung Dis 2011 Aug;15(8):1018-32.

wenige Studien bei Kindern unter 5 Jahren

bei Säuglingen und Immunsupprimierten häufiger nicht auswertbare IGRAs (0-17%) und THTs (0-20%)

Übereinstimmung THT und IGRA meist gut

Differentialdiagnose NTM Infektionen

Falsch negative Tests bei Virusinfekten, Lebendimpfungen, Steroidtherapie

Probleme der immunologischen Diagnostik

der LTBI

Criseldis E. et al. J Ped 20122012 May 23., Moyo S et al. Int J Tuberc Lung Dis 2011 Sep;15(9):1176-81, I,

Thomas B et al. Ped. Pulmonol. 2011 Dec;46(12):1225-32., Pavic I et al. Ped. Infect Dis J 2011 Oct;30(10):866-70

Fazit: bei Kindern unter fünf Jahren sollten bevorzugt

THT und IGRA durchgeführt werden

4 Standardfagen zu TBC

1. Hat Ihr Kind Kontakt zu Tuberkulose gehabt?

2. Ist jemand aus Ihrer Familie, Ihr Kind eingeschlossen, in einem

Land mit hoher Tbc-Häufigkeit geboren oder hat sich (innerhalb der

letzten 2 Jahre) für längere Zeit in einem solchen Land

aufgehalten?

3. Hat Ihr Kind regelmäßig Kontakt mit Erwachsenen, die ein hohes

Tbc-Risiko haben (z. B. Obdachlose, Drogenkonsumenten)?

4. Hat Ihr Kind einen Immundefekt/eine HIV-Infektion?

Spezifität und Sensitivität: 85%

Aber......

Ostbayern 2012:

•Bei einer deutschen Jugendlichen

(Niederbayern!!), 14 Jahre, wird TBC

diagnostiziert. Keine Drogen, keine

Risikofaktoren

•Umgebungsuntersuchung 1: Familie

•Umgebungsuntersuchung 2: Mitschüler

Ostbayern 2012

• Lehrer mit chronischem

Husten

• Hämoptysen

• Insgesamt 14 Schüler

infiziert

Impfung

BCG Impfung

• In Deutschland seit 1998 nicht mehr

durchgeführt, Impfstoff nicht erhältlich

• Internationale Apotheke, Schweiz

Impfung und Erkrankungsrate

Hawkridge 2011

BCG Impfung?

Deutsche Familie, geht nach China

Dort BCG Impfung Standard

? Impfung ?

Kind deutscher Eltern aus Shanghai

mit „komischer Beule“ am Oberschenkel

• Familie lebt in China, plant aber gerade Rückkehr nach Deutschland

• Max ist in Shanghai geboren

• dort am linken Oberschenkel BCG-geimpft

• seit ca. 3 Wochen zunehmende Schwellung und Rötung am linken

Oberschenkel vom Arzt in China antibiotische Therapie p.o.

• Familie heute für Wohnungssuche in Regensburg Notaufnahme

Kind deutscher Eltern aus Shanghai

mit „komischer Beule“ am Oberschenkel

• Ihr Verdacht?

Verlauf:

•Operative Exzision

BCG-Granulom

BCG-Granulom

TBC- Therapie:

„One size fits all?“

blog.peopleclues.com

Türkische Hochzeit

• Aliyah (2,5 J.) und Jale (7J.) fahren zur Hochzeit

ihres Onkels für vier Wochen in die Türkei

• In den Flitterwochen wird die Braut krank:

Diagnose: offene Tuberkulose

• Bei Aliyah und Jale sind initialer

Tuberkulinhauttest (THT) und Interferon Gamma

Release Assay (IGRA) negativ

Chemoprophylaxe

Tuberkuloseexposition

Immunantwort des Wirtes

Virulenz des Erregers

Nicht infiziert (70%)

Primärinfektion(30%)

Mod. Nach: Sharma S et al. Lancet Infect Dis 2005, 5; 415-30

Kinder < 5 Jahre

Oft sehr enger Kontakt

Primärprophylaxe auch

wenn nicht infiziert

(THT/IGRA negativ)

Isoniazid 3 Monate

Exposition

3 Monate nach Erstvorstellung

• Aliyah (nach INH Chemoprophylaxe): THT/IGRA negativ

• Jale (keine Chemoprophylaxe):THT + IGRA positiv

• Klinisch unauffällig, Röntgenbild opB

Latente Tuberkuloseinfektion (LTBI)

Wallgren A (1948) The time-table of tuberculosis.

Tuber Lung Dis 29:245–251

Asymptomatische Infektion ohne nachweisbaren

Organbefund

Tuberkuloseinfektion

Immunantwort des Wirtes

Virulenz des Erregers Nicht infiziert (70%)

Primärinfektion (30%)

Primärtuberkulose 10% Latente Tuberkuloseinfektion 90%

Mod. Nach: Sharma S et al. Lancet Infect Dis 2005, 5; 415-30

Marais BJ Int J TB Lung Dis 2004 Apr;8(4):392-402

Chemoprävention Säuglinge 43%

Kleinkinder 24%

Jugendliche 15%

Kinder 57-85%

Exposition

CHEMOPROPHYLAXE CHEMOPRÄVENTION

PRIMÄRPROPHYLAXE SEKUNDÄRPROPHYLAXE

EXPOSITION < 5 Jahre LATENTE TUBERKULOSE

THT und IGRA negativ

Kind NICHT infiziert

THT und/oder IGRA positiv

Kind infiziert

ISONIAZID 3 Monate ISONIAZID 9 Monate

Isoniazid: Bakterizide Aktivität

Jindani A ;Thesis,University of London 1979

Bakterizide Aktivität verschiedener Medikamente gegen M. tuberculosis

während der ersten zwei Tage der Therapie im Sputum

n=73375

Isoniazid: Medikament der ersten Wahl

Kinder n=2,494, Erkrankungsrisiko reduziert um 94% (1J)/ 70% (9J.)

Hepatotoxizität bei 0,36% (6 Mo. INH) bzw. 0,52% (12 Mo. INH), Kinder 0,14-0,17%

Evidenz Grad A

Smieja M et al. ; Cochrane Syst Rev 2000;(2):CD001363.

Hsu KH. JAMA. 1984 Mar 9;251(10):1283-5

Comstock GW (1999) Int J Tuberc Lung Dis 3:847–850

1.Spyridis N CID 2007 Sep 15;45(6):715-22. , 2.Bright-Thomas R BMJ 2010 Aug;95(8):600-2

3 Ormerod LP.Arch Dis Child. 1998 Feb;78(2):169-71.

4 Ena J et al, CID 2005 Mar 1;40(5):670-6

INH und Rifampicin über 3 Monate

Bei Erwachsenen4 :

Effektivität vergleichbar

wahrscheinlich bessere

Compliance

keine vermehrten

Nebenwirkungen

Weniger Studien als INH

(Evidenzgrad B)

Bei Kindern:

eine vergleichende Studie1

INH Mono vs. Rif/INH 3 Mo.

vs Rif/INH 4 Mo.

Follow- up: keine klinische

Erkrankung

2 retrospektive Studien (n=252/236)2,3

3 Mo. INH/Rifampicin (vs. 9. Mo.)

keine relevanten Nebenwirkungen

nur 3/252 aktive Tb (wie 9 Mo.)

Wird Chemoprophylaxe- und prävention verordnet?

24 Gesundheitsämter in Niedersachsen 2007-2012

276 Kinder < 5 Jahren

nur 20% erhielten Chemoprophylaxe

nur 57% bekamen eine Follow- up Testung

nach 8-12 Wochen

47/276 Kinder positiver THT/IGRA

nur bei 21/28 Kinder mit positivem IGRA (75%) und

18/19 Kinder (95%) mit positivem THT erhielten eine Chemoprävention

Scharlach M. NLGA 2012 in RKI Epidem. Bulletin 12/2013

Und wenn es nicht gut gegangen ist …

Röntgen Thorax von Jale

3,5 Monate nach Therapiebeginn mit

Isoniazid (regelmäßige Einnahme)

Komplizierte Primärtuberkulose

Erregergewinnung:

Induziertes Sputum/Magensaft/BAL

Direktmikroskopie, PCR, Kultur

Unkomplizierte Primärtuberkulose

Rifampicin 350 mg/m2 KOF

Komplizierte Primärtuberkulose

Monate

Monate

Evtl. zusätzlich Steroid

2 mg/kgKg über 4-8 Wochen

Detjen A et al. Pneumologie 2009, Graham C et al. Paed Resp Rev 2011, Dooley D, Clin Infect Dis 1997

Erkrankungsform Therapiezeit Medikamente

Initialphase

(Monate)

Medikamente

Erhaltungs-

phase (Monate)

Zusätzliche

Therapie

Unkomplizierte

Primärtuberkulose

6 Monate 2 INH/RMP/PZA 4 INH/RMP

Komplizierte

Primärtuberkulose

9 Monate

(alternativ 6

Monate)

2 INH/RMP/PZA (2

INH/RMP/PZA/EMB)

7 INH/RMP

4 INH/RMP

Prednisolon

2mg/kg/d bei

tuberkulöser

Perikarditis

obligat über 8-12

Wochen

Extrapulmonale

Tuberkulose

Knochen und

Gelenkstb

9 Monate

(alternativ 6

Monate)

2 INH/RMP/PZA (2

INH/RMP/PZA/EMB)

7 INH/RMP

4 INH/RMP

Bei Abszessen

ggf. chirurgische

Drainage

Miliartuberkulose 9 2 INH/RMP/PZA/EMB 7 INH/RMP

Tuberkulöse

Meningitis

9-12 2-3

INH/RMP/PZA/EM

B oder PTH

7-9 INH/RMP Dexamethason

0,6 mg/kg/d über

mindestens 6

Wochen Detjen A et al. Pneumologie 2009 Apr;63(4):207-18 Graham C et al.Treatment of paediatric TB:

revised WHO guidelines. Paed Resp Rev 2011 Mar;12(1):22-6

Therapie der Tuberkulose im Kindesalter

Therapie mit alterspezifischen Dosierungen

Medikament Dosis

Isoniazid 200 mg/m2KO max. TD 300mg

INH entspricht ca.

0-5 Jahre 8-10mg/kgKG

6-9 Jahre 7-8mg/kgKG

10-14 Jahre 6-7mg/kgKG

15-18 Jahre 5-6mg/kgKG

Rifampicin 350 mg/m2KO

RMP entspricht ca.

0-5 Jahre 15mg/kgKG

6-9 Jahre 12mg/kgKG

10-14 Jahre 10mg/kgKG

15-18 Jahre 10mg/kgKG

Pyrazinamid 30mg/kgKG/Tag max. TD 2,0g (>70kg)

PZA

Ethambutol 850mg/m2KO max. TD 1,75g

EMB entspricht ca.

0-5Jahre 30mg/kgKG

>5 Jahre 25mg/kgKG

Streptomycin 20mg/kgKG/Tag max. TD 0,75g

SM i.m. oder i.v.

Monitoring

Medikament Nebenwirkung Monitoring

Isoniazid 1.Hepatitis (0,14-0,4%)

2. Periphere

Neuropathie

ad1:Transaminasen

2,4,8 Wochen

ad 2: Vit. B 6

Substitution 10-15 mg

bei Kinder< 1J.

Rifampicin 1.Hepatopathie (0,5%)

2.Pruritus

3. Orangefärbung des

Urins etc.

4. Enzyminduktor

ad1:Transaminasen

2,4,8 Wochen

Ad 4: CAVE

Antikonvulsiva,

Antikontrazeptiva

Pyrazinamid 1.Hyperurikämie

Ethambutol 1.Retrobulbärneuritis 4 wö. AA Kontrollen

(Farbsehen)

Adverse events sind selten

N Regimen Adverse

events Biddulph J.

PIDJ 1990

639 2 RHZS

4 R2H2

2%

Gocmen A, et al.

Infection 1993 130 2 wk RHS

9 R2H2

Nil

Tsakilidis D, et al

Pediatr Infect Dis J 1992 36 2 RHZ

4 RH Nil

Te Water Naude et al.

Pediatr Infect Dis J 2000 117 6 RHZ Nil

Te Water Naude et al.

Pediatr Infect Dis J 2000

89 2 R2H2Z2

4 R2H2

Nil

Al Dossary et al.

Pediatr Infect Dis J 2002 175 2 wk RHZ/6 wk R2H2Z2/

4 R2H2

1.2%

Neue Herausforderungen…

MDR: multi drug resistant: mind. INH+ RIF

XDR: extensive drug resisant: INH+RIF + Fluorchinolone + mind. ein „injectable“

(Amikacin, Capreomycin, Kanamycin)

WHO: Global

Tuberculosis Report 2012 N=200 Patienten mit XDR Tuberkulose, 33% geheilt, 26 % gestorben

Warum ist das wichtig für Jale?

Isoniazid R

Streptomycin R

Rifampicin R

Rifabutin R

Pyrazinamid S

Ethambutol S

Amikacin S

Capreomycin S

Moxifloxacin S

Protionamid S

Linezolid S

MDR Tb Management bei Kindern

Chemoprophylaxe:

uneinheitliche Empfehlung

Deutschland: individuelle Entscheidung

UK (NICE): nicht empfohlen

Kanada: empfohlen

USAID/WHO: 2 Medikamente 6-12 Mo.

Chemoprävention:

Deutschland (Erwachsene): bei hohem Risiko 2

wirksame Medikamente 6-12 Monate

z.B. Hochdosis INH (15-20 mg/kgKG) + Fluorchinolon

NICE Guidelines 2009

DZK: Empfehlungen zur Therapie der Tuberkulose 2012

Gruppenname Medikament

1 First-line orale Antituberkulotika

Isoniazid

Rifampicin

Ethambutol

Pyrazinamide

Injizierbare Medikamente Streptomycin*

Second-line Medikamente

2 Injizierbare Medikamente

Kanamycin**

Amikacin

Capreomycin

3 Fluorchinolone

Moxifloxacin

Levofloxacin

Ofloxacin

4 Orale, bakteriostatisch wirkende

second-line Medikamente

Ethionamid**

Prothionamid

Cycloserine

Terizidone

Para-Aminosalicylsäure

5 Medikamente mit unklarer Effektivität

Clofazimin

Linezolid

Amoxicillin-Clavulansäure

Thiacetazon**

Imipenem/Cilastatin

Isoniazid in hoher Dosis (20mg/kg)

Clarithromycin

Therapie der MDR Tb

• 4 (mind.3) wirksame Med.

• Antibiogramm der

Indexperson

• alle sensiblen First-line M.

• Hochdosis INH wenn keine

HD Resistenz, PZA weiter

• 4 second line M. (inkl.

„injectable“+Fluorchinolon)

• DOTS

• (12-)18-24 Mo. (12 Mo.

nach letzter pos. Kultur)

USAID Sentinel Field G. 2012

MDR TBC: Therapieerfolg

Ettehad Lancet Inf Dis 2012

MDR TBC: Nebenwirkungen

Ettehad Lancet Inf Dis 2012

MDR-TBC bei Kindern

• Latenz in Diagnostik (2,5-9,5 Monate!)

• MDR TBC bei Kindern (80%) besser heilbar als

bei EW (65%)

• Nebenwirkungen bis zu 40%!

• Therapie wegen paucbacillulärer TBC

wahrscheinlich kürzer als bei EW möglich?!

….und Jale?

• 6 Monate Therapie mit Pyrazinamid, Ethambutol,

Moxifloxacin, Amikacin

dann weitere 12 Monate EMB, PZA, Moxifloxacin

• darunter radiologische Veränderungen rückläufig

• Medikamente gut vertragen, keine NW

• Im Follow-up (2 Jahre) unauffällig

Andere zeitgemäße Therapieansätze?

…oder Vitamin D Substitution

Noch keine randomisierten Kinderstudien

Fazit: Substitution im normalen Rahmen, Ergebnisse abwarten

Leitlinientherapie

nicolefallen.blogspot.com

„Ich erwarte, dass ihr alle unabhängige, innovative und

kritische Denker seid, die genau das tun, was ich sage!“

Europäisches pädiatrisches

Tuberkulose Netzwerk

p-tbnet

p-tbnet (pädiatrisches Tuberkulose Netzwerk)

gegründet 2008 von Beate Kampmann (Professor

Paediatric Infection&Immunitiy, London) aus dem TBNET

(Netzwerk Internisten)

Aktuell ca. 120 Mitglieder aus 25 europäischen Ländern

Pädiater, Epidemiologen, Wissenschaftler

Förderung durch ESPID, TBNET und ERS

p-tbnet Zielsetzung

• Verständnis der Besonderheiten der pädiatrischen

aktiven und latenten Tuberkulose

• wissenschaftliche Kooperationen bezüglich der

Kindertuberkulose in Europa

• klinischer Austausch mit Experten (über online

mailing Liste), Sammlung der Fälle im “Casebook”

• Entwicklung einer evidenzbasierten Basis für

Diagnose und Therapie der Tuberkulose bei Kindern

p- tbnet Datenbank

• Erfassung prospektiver Daten von Kindern 0-18

Jahre mit Tuberkuloseexposition, latenter und aktiver

Tuberkulose

• online Datenbank mit Webzugang

• Genehmigung durch die Ethikkommission für

Hannover (Deutschland) 02/2013

• deutschlandweit drei Zentren (Berlin, Wangen,

Hannover)

• weitere Zentren willkommen!