Über ein einfaches statistisches Dosis-Umsatz-Gesetz

Sg15.36'guliHeft195814 F . H . Dos~: Uber ein einfaches statistisehes Dosis-Umsatz-Gesetz 655

gebildet , der mehrere Dezimeter lang sein kann, w/~h- rend der Abseheidungs te i l n u t wenige Zen t imete r mil]t. Der S c h w e r e g r a d einer Lungenembol ie wird demnach yon den Ger innungsante i len bes t immt . Un- sere t i e rexper imente l l en Un te r suchungen haben er- geben, dab die Ger innungsante i le yon Thromben du tch die ak t i v i e r t en f ib r inspa l tenden Fe rmen te des Blutes aufgel6st werden k6nnen. D a m i t wiirde abe t eine evtl . Lungenembol ie bei einer behande l t en Throm- bose infolge der Kle inhe i t dos Embolus auf jeden Fa l l le iehter ver]~ufen.

Dis Gefahr einer Mobfl isat ion des Abscheidungstef ls yon T h r o m b e n nn te r der Therap ie is t u. E. geeing zu veranschlagen. Wie oben beschrieben, ha f t en die Blut- pl/~ttchen d i rek t der Gef/~Bwand an. Morphologiseh 1/~Bt sieh F i b r i n hier n ieh t naehweisen. Die A nna hme eines Frof ibr ins ~n der Oberfl/~che der l~l~ttchen (AP~z 1937) h a t sieh nach den Un te r suehungen yon J~gGE~CS u. Mitarb . (1950) n ieh t best/~tigt. Da die ges te iger ten f ibr inoly t i schen Kr/~fte des Blutes nur FibrLa Verfliissigen u a d dieser ProzeB ~llm/~hlich und y o n der Sehwanzspi tze r e t rog rad verlgu:ft, i s t ein , ,Ab- d a u e n " des Thrombus n ieh t zu erw~rten. I m / i b r i g e n haben wir in fr / iheren Versuehen an menschl iehen Thromben (1954b), die e inem f ibr inoly t i sehen Serum in e iner D u r e h s t r 6 m u n g s k a m m e r (Str6mungsgeschwin- d igke i t 20 cm/sec) ausgese tz t waren, niema]s eine Ab- 15sung yon T h r o m b e n v o n d e r Venenwand beobaeh ten kSnnen.

Unsere Un te r suehungen waren auf die Ther~pie bes tehender Thrombosen mi t te l s Thrombolyse ab- gestell t . Es is t aber zudem zu beri icksieht igen, dab das Hepa r in und die Hepar ino ide aueh ant icoagu- l ierende Eigensch~f ten besi tzen und somit guch die NeubiMung th rombo t i s chen Mater ia ls (Apposi t ion) verh indern .

Abseh]ieBend sei e rneu t nn te rs t r ichen , dab unsere t i e rexper imente l l en Ergebnisse naturgem/~B nu t mi t Vorbeh~l t auf die menschl iche Pathologie f iber t ragen werden k6nnen. Atlerdings erscheint uns die m i t mor- phologischer l~[ethodik nachgewiesene med iksmen t6se Beeinf lussung eines i n t r avasa l en tk rombot i schen Pro- zesses im Sinne einer R/ ickb i ldung yon prak t i sch- k l in isehem Interesse zu sein. Al lem Aasche in nach hande l t es sich hier u m ein such fiir die Therap ie ver- wer tbares Pr inzip , das besondere Beaeh tung verdient . Ff i r den Pa tho logen b ie ten sich aus den exper imen- tel len Un te r l agen A n h a l t s p u n k t e fiir eine histologische

Beur te i lung der Erfolge bzw. Mfl]erfolge einer th rombo- ly t i schen Therapie .

Z u s a m m e n ] a s s u n g . Exper imen$el le Ger innungs- und Absche idungs th romben (gemisehSe Thromben) zeigen im Tierversueh un te r de r Behand lung mi t Thromboc id in re la t iv kle inen Dosen (2 mg/kg) eine Einsehmelzung der F ib r i n s t ruk tu r e n , die mi t charak- ter is t i sehen morphologisehen Ver / inderungen einher- geht . ] )as med ikamen t6s ak t iv i e r t e fibrin01ytische Po ten t i a l des Blutes ff ihrt zu einem ~ im wesent l iehen r e t rog rad ver laufenden - - A b b a u bis zur vollst/~ndigen R/ iekb i ldung yon Ger innungs th romben bzw. Gerin- n u n g s ~ t e i l e n yon Absche idungs thromben . D a die aus P1/~ttehenkong]utinaten bes tehenden t t a f t s te ] len yon Absche idungs th romben n ieh t angegriffen werden, is~ die Gefahr einer Mobil is ierung yon Thromben ge- r ing einzusehgtzen.

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~BER EIN EINFACHES STATISTISCHES DOSIS-UMSATZ-GESETZ

Vo11

F. H. I)OST, ]~er]in

I . V o r b e m e r k u n g Bei der Anwendung eines radioaktiv markierten Stoffes

im Experimeat am Menseh oder ~m Tier sind wesen~liche ge- suehte Gr6Ben die Umsatzrate k bzw. die Umsatzzeit 1/k des ent~prechenden niehtmarkierten, sollst abet identisehen Stoffes aus dem k6rpereigenen Best.and. Es wird hierzu voraus- gesetzt, dab sieh der Organismus in Hhlbliek auf den unter- suchten Stoffwechselvorgang in einem ,,steady state "1 oder ,,FlieBgleichgewicht" 2 befinde, d. h. dab je Zeiteinheit stets die gleiche Menge an betraehtetem Stoff im Pool erseheine und versehwinde, sein Umsatz mithm konstant sei. Bei derartigen Untersuehungen hat sieh gezeigt, daB, yon settenen Ansnah- men abgesehe~, der jeweils nmgesetzte AnteiI k des ins Auge

KHn. Wschr., 36. Jahrg.

gefaBten Stoffes mit seiner augenblickliehen Konzentration y dureh einfache Proportionalit&t verbunden ist. Dies bedeutet, dab sein Blutspiegel naeh der Funktion:

y = y*. e-kt (1)

abnehmen wiirde, wenn nieh~ die st~ndige Neubildung be- wirken wtirde, dab im sta~iollaren FluB das kons~ante Niveau y* erhalten bleibt, welches den steady state des betreffenden Stoffes kennzeiehnet.

Diffusionsgleichgewicht zwischen i11tra- und extravaseu- t/~rem Raum vorausgesetzt, kann start GI. (1) aueh:

N = N * . e-kt (2)

43b

656 F.H. Dos~: Uber eia eintaches statistisches Dosis-Umsatz-Gesetz Klinische Wochenschrift

geschrieben werden, indem sich in diesem Fall start der Kon- zentration die Anzahl N der betraehteten Molekiile einfiihren lgBt. Nurmaehr ist leieht zu zeigen, dab der Kehrwerg yon niehts anderes als die Umsatzzei~ da~tellt, wenn diese als die mittlere Lebensdauer tm.L. der Gesamtzahl N* derjenigen Molekiile definiert wird, welche sieh bis zu einem beliebig heraus- gegriffenen Zeitpunkt t = 0 im steady state befunden hatten. Unter dieser Annahme ergibt sich tm.L. aus der Summe der Lebensdauer after zur Bezugszeit vorhandenen Molekiile, dividiert durch deren Zahl N*:

c o

0 we start dN der Substituent kN • dt gesetzt ist. G1. (3a) ergib~ nach Umformung:

1 m I tm.Z.= ~ . f t " k. N*. e-~ t. d t and schlieBIieh: tra.L. == -~. ( 3 b)

o

I I . Kinetische Betrachtungen zum Umsatz einer Einzeldosis

Die vorliegende kurze Mitteilung sell der Be- t rachtung gewidmet sein, welche Gesichtspunkte sich bei der Ubertragung des einleitend wiedergegebenen statistisehen Umsatzgesetzes auf den Pauschalumsatz

~ \ \ \ \ \ \ \ N \ ~ \ \ \ \ \ \ \ \ \ ," ~ \ \ \ \ \ \ N

i i ~ : ? ? ? ? i : ? ~

I - - ~

Abb. I

der Einzeldosis eines von au.fien zuge/iihrten Stories er- geben, dessen Elimination, unabh/ingig yon der Art seiner Einverleibung, dem GI.(1) entspreehenden Exponentialgesetz gehorcht.

Verfolgt man die Konzentrat ion e eines applizier- ten Stoffes in der Eingangsphase (Btut), so werden Abliiufe erkennbar, welche einfachen mathematischen Gesetzen Iolgen und welche zugleich den Umsatz des untersuchten Stoffes, bezogen auf seinen ur- spriinglichen Zustand, um so genauer widerspiegeln, je schneller dieser sein Verteilungsvolumen ira Or- ganismus erfiillt, je sehneller sich Mso auch im Zuge der Elimination ein ,,AbfluBgleichgewicht ' 'a zwischen extra- und intravascul/iren l%/iumen einstellt.

In folgendem sei yon der voraussetzung ausge- gangen, dab jeweils einmal die gleiche Dosis des glei- ehen Stoffes eingeffihrt werde, W0bei jedoch grund- s/itzliche Unterschiede zwischen den einzelnen Arten der Einverleibung bestehen sollen. Entspreehend dem klinischen Umgange m6ge a) die einfaehe intravenSse Injektion, des weiteren b) die Dauer-Tropfinfusion betraehtet werden, schlieBlieh sei angenommen, dab der Stoff dem Organismus c) zur I~esorption angeboten werde.

a) Naeh ein/aeher intrctven68er In]ektion f~llt w/ih- rend tier Elimination die Konzentrat ion des Stoffes im Blur exponentiM ab (wie aus so vielf/~ltigen Er- fahrungen hervorgeht, dab hier jeder besondere Beleg

entfallen kann). Man pflegt heute im allgemeinen diese Funkt ion dureh die Gleichuug:

c = co. e - ~ (~)

auszudriicken, we c o die (fiktive) Anfangskonzentra- tion im Blur darstellt, welehe zu beobaehten sein wiirde, wenn sich zur Zeit t = 0 bereits ein Diffusions- gleichgewicht im Verteilungsvolumen des applizierten Stoffes eingestellt haben wiirde. Fragt man nun, welcher Kurvenverlauf zur Darsteltung k/~me, wenn der Anfangsspiegel c o fiir die Dauer der mitt leren Lebenszeit aller Molekfile des verabreichten Stoffes unver/~ndert fortbestiinde, um nach Ablauf dieser Zeit unvermit te l t auf den Nullwert abzustiirzen, so ist die LSsung dureh das Integral:

o o

F -~- f c o • e - ~ t . d t (5a) o

gegeben. AuflSsung ergibt fiir die diesem Ausdruek zugeordnete Fl~che2~ des in Abb. 1 dargestellten Rechteekes:

C o F =~. (st) b) Behandeln wir in der gleichen Vv~eise die Ver-

hgltnisse bei der intraven58en Dauer-Trop/in/usion, so gehen wir yon dem entspreehenden, in Abb. 2 wieder- gegebenen Kurvenver lauf aus, welchem nach W D - I~IAI%K a n d TANDBEI~G 4, T E O R E L L s, H ( ) R L E I N 6 and DosT 7 bis zum Zeitpunkt t -~T der beendigten" In- fusion, gleichbleibende Infusionsgesehwindigkeit Co/~ vorausgesetzt, die Funktion:

Co _ _ 8-k~t) c = ~-:$: (1 (6)

zugeordnet werden kann. H a t die Infusion nach Ein- verleibung der gesamten Dosis ihre Beendigung ge- funden, so sinkt die Konzentration, nachdem sieh ein kfinstlich unterhaltener steady state mit kon- s tantem Spiegel c* eingestellt hatte, wieder expo- nential naeh der Gleiehung:

c - - c *-~-~ t (7)

dem Nullwerg zu. Das F1/iehenintegral setzt sich da- her, wie folgt:

0 - 0

aus 2 Komponenten zusammen, wie ebenfalls aus Abb. 2 entnommen werden kann. - - Wie unfibersieht- lieh vorstehender Ausdruck sich zun/ichst auch dar- bieten mag, seine AuflSsung:

~0 (8b) fiihrt zu dem gleichen einiachen Ergebnis wie bei ge- wShnlicher intraven6ser Injektion [G1. (5 b)].

c) Wird schlieglich die Dosis dem Organismus zur Resorption ungeboten, erfolgt ungestSrte and voll- st~ndige Aufsaugung some schnelie Verteilung, so resultiert im Blur ein Konzentrationsablauf, dessen Kinet ik am Beispiel einer ganzen Reihe yon Stoffen studiert worden ist ~,7-n and folgende Formulierung:

Co" kl (e-k~ t - - e -k2t) (9a)

finden kann ~,v,n, we k I die , Invasionskonstunte ''~ und /% die Eliminations- (Umsatz-) Konstante dar-

Jg. 36, Heft 14 H. KALK, E. SCtt:gIDT, :F. W. SCltMIDT und E. WILDHIRT: Posthepatitisehe Hyperbilirubingmie. V 657 15. Juli 1958

stellen. Auch das F1/~chenintegral der Funktion Gl. (9a) hat den YVert:

F = ~0 (9 b) ]c2 '

wie in Abb. 2 dargestel]t.

c o ,

N

0

intfavenSs , 5c/}:Telle fnJ}2t/on

~ ngch Resorp//bn

\\ z)7/mveno:~, ~o'ucfl/lfyz/b/7 ~)is ~= 7: \\ :/ ~__

I ~ ] l ] [ I I i I [ [ =

5 , 10

Abb. 2

I I I . Statistisehe Schlufl/olgerungen Die Ableitungen im vorangegangenen Abschnitt

haben gezeigt, dal~ die Fl£ehen, welche im Diagramm dutch die Funktionen ffir die versehiedenen Kon- zentrationsabl~ufe begrenzt werden, unabh~ngig yon der App]ikationsweise einander gleich sind, so~ern jeweils die gleiehe Dosis des gleiehen Stoffes im Bint erseheint. Diese Flgehen k5nnen dureh kongruente

Rechtecke dargestellt werden, deren Breite in Ab- scissenrichtung stets den Wert 1/k 2 oder tm.~. (mittlere Umsatz- oder ,,Lebens"-Zeit der Dosis), deren H5he in Ordinatenrichtung stets den Wert c o (Konzentration im Blur bei angenommenem Diffusionsgleichgewieht ffir s~mtliehe verabreiehte Molekiile) aufweist. Da die Fli~che des t~echteekes im CGS-System die Dimension cm=S-g • sec besitzt, folgt insgesamt aus unseren Betrachtungen, dal], vollsti~ndige Verteilung voraus- gesetzt, unabhiingig yon der Applikationsweise einer bestimmten Dosis :

1. die Summe aller e. t-Produkte, 2. die Summe der Verweildauer aller ins Blur au/-

genommenen Moleki~le 3. oder die statistische ,,mittlere Lebensdauer" 4. bzw. die pauschale Umsatzzeit der Dogs

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UBER DIE P OSTHEPATITISCHE HYPERBILIRUBINXMIE*

Ferment-Aktivit~ts-Bestimmungen in der menschliehen Leber. V

Von

H. KALK, E. SCHM~DT, F. W. SCgMIDT und E. WILDHIRT

Arts der Medizinischen Abteilung des Stadtkrankenhauses Kassel (Leitender Arzt: ]Prof. Dr. ]~. J~ALK)

Seit GILBERT 1901 auf ein Syndrom mit Ikterus, aber ohne Zeichen ffir Leberschi~digung oder ffir ein h/imolytisches Gesehehen hinwies, ist yon einer Vielzahl yon Untersuehern dieses Bild beschrieben, verschieden benannt und verschieden erk]~rt worden 1-23. Da wir fanden, dab ein solches Syndrom h~iufig im AnschluB an eine akute Hepatitis auftritt, nannten wir is diese Form posthepatitische ttyperbilirubin/imie und wiesen auf ihre Identit~t mit dem Ikterus juvenilis Meulen- gracht hin 24. Eine eingehende Darstellung der Klinik brachten wir in unseren frfiheren VerSffentlichungen; es sollen hier nut die Hauptsymptome noch einmal zusammengefal3t werden :

1. Sehubweises Auftreten eines leichten Ikterus, verbunden mit Abgeschlagenheit, Depression, Lei- stungsschwiiche, Druckbeschwerden im Oberbauchund Stuhl-Unregelm/~Bigkeiten bei Personen meist unter 30 Jahren, vorwiegend m/£nnlichen Geschlechts mit ausgepr/~gter vegetativer Labilit/£t. Leber und Milz werden zeitweise vergr6Bert gefunden.

2. Die fliichtige Hyperbilirubini~mie bleibt racist unter 5 rag-%. Das Bilirubin reagiert vorwiegend indirekt. Keine Bilirubinausscheidung im Urin. Die BlutkSrperehen-Senkungsgeschwindigkeit ist auffal- lend langsam. Die Serum-Labiliti~ts-Proben zeigen nor-

* Die Arbeit wurde mit ttilfe der Deutschen Forschungsgemeinschaft durchgeftihrt.

Xlin. Wschr., 36. 5ahrg.

male Werte, insbesondere sind die Titrationswerte der reversiblen Floekung bei der Grosschen Probe sehr hoch. Der Albumin-Spiegel ist hoch-normal his erhSht, infolgedessen der Albumin-Globulin-Quotient oft fiber 2. Bei der Bromsulphaleinprobe zeigt sich eine schnellere Ausscheidung des Farbstoffs, bei der Galaktoseprobe eine bessere Assimilation des Zuekers, bei der Hippurs/iureprobe eine erhdhte Entgiitungs- quote. Die Azorubinprobe ist normal. Nur die Bili- rubinbelastung zeigt eine verringerte Verschwinde- Rate aus dem Blur. Bei der Duodenalsondierung finder sich eine sehr bilirubinreiehe Leber- und Blasengalle.

3. Die Laparoskopie zeigt eine normale Leber. Mikroskopisch ist der Leberaufbau regelrecht - - es fehlen jegliehe Zeichen einer Entzfindung oder einer Leberzellsch/idigung. Die Capillarwandzellen sind m/~i~ig aktiviert, und in den Leberzellen ist ein braunes, eisennegatives Pigment vorwiegend in den Zentren der Acini abgelagert, das manchmal so reichlich auf- tritt, dab es geradezu stra{~enfSrmig angeordnet er- seheint. Der Fettgehalt der Leberzellen ist hiiufig erhSht.

Zur Untersuchung der Ferment-Aktivit~ten bei diesem Syndrom konnten 19 Leberpunktate yon Per- sonen verwandt werden, bei denen die klinischen Er- scheinungen und das histologische Bild roll ausgepr~gt waren. Wir untersuchten wiederum folgende Fermente:

43c