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40 F. BOSSERT Bd. 680
IR-Analyse der Piperidinochinolin-Genrische: Zur Analyse der 5-/6-Geniische diente als Losungsmittel CC14, bei den 7-/8-Gemischen Benzol. -1 0 mg der jeweiligen Piperidino- chinolin-Frakti0n;O.l ccm wurden in einem PERKIN-ELMER-Spektrophotometer (Modell 21, automatischer Streulichtausgleich) vermessen. Ausgewertet wurden die starken Banden bei 1086, 954, 763 und 749 cm-I, die fur 5-, 6-, 7- bzw. 8-Piperidino-chiiiolin typisch und in ihrer Lage vom Mischungsverhaltnis nahezu unabhangig sind. Als Grundlinie bei der Bestimmung der optischen Durchlassigkeit (D) diente bei den 5-/6-Piperidino-chinolin-Gemischen die Null-Linie der Durchlassigkeit, bei den 7-/8-Piperidino-chinolin-Gemischen die Tangente an die beiden ausgepragten Absorptionsminima bei -890 und -710 cm-1. Fur eine MeRreihe von Vergleichsmischungen aus 5- und 6-Piperidino-chinolin sowie aus 7- und 8-Piperidino- chidolin zeigte log D1086/D954 bzw. log D763/D749 eine lineare Abhangigkeit vom %-Verhalt- nis 5-16- bzw. 7-,/8-Piperidino-chinolin im Bereich 0.4-2.1 bzw. 0.4-2.3. Die MeDwerte der Piperidinochinolin-Fraktionen aus den Umsetzungen rnit Lithium-piperidid/Piperidin wur- den durch Vergleich rnit kiinsrlichen Mischungen so eingeengr, daR der %-Gehalt an Isomeren (Tab. I ) mit einer Genauigkelt von 5 2 . 5 % angegeben werden kann.
UBER EINE NEUE THIOCHROMON-SYNTHESE
von FRIEDRICH BOSSERT
Herrn Professor Dr.-Ing., Dr. rer. nat. h. c . C. Schopf zum 65. Ceburtstag gewidmet
Aus der Pharmazeut isch- Wissenschaf tlichen Abteilung der Farbenfabri ken Bayer, Werk Elberfeld
Eingegangen am 28. Februar 1964
An Hand zahlreicher Beispiele wird uber die Synthese von Thiochromonen durch Kondensation von Thiophenolen rnit P-Ketocarbonsaureestern in Polyphos- phorsaure berichtet. Die Ausbeuten bei dieser einfachen Reaktion betragen in
den meisten Fallen bis zu 90% d. Th.
Die Darstellung von Cumarinen aus Phenolen rnit freier o-Stellung und P-Keto- carbonsaureestern in konz. Schwefelsaure ist ak PECHMANN-KOndenSatiOn 1) (GI. 1) bekannt .
Die Bildung von Chromonen aus Phenolen und 3-Ketocarbonsaureestern rnit Hilfe von Phosphorpentoxyd wird SrMoNn-Reaktion 2) (GI. 2) genannt. In bestimmten Fallen kann die Reaktion rnit P2O5 auch zu Cumarinen fiihren3.4).
1) H . v. PECHMANN und C. DUISBERG, Ber. dtsch. chem. Ges. 16, 21 19 (1883). 2) E. PETSCHEK und H. SIMONIS, Ber. dtsch. chem. Ges. 46, 2014 (1913); H. SIMONIS, Die
Chromone, Sammlung AHRENS-HERZ, Bd. 24, Enke-Verlag, Stuttgart 1917. 3 ) ST. WAWZONEK, i n R. C. ELDERFIELD, Heterocyclic Compounds, Bd. 2, S . 173, J. Wiley &
Sons, Inc., New York 1951. 4) 0. DANN und G. ILLiNci, Liebigs Ann. Chem. 605, 158 (1957).
I964 Eine neue Thiochromon-Synthese 41
R
Nur in einem Beispiel, der Umsetzung von Thiophenol mit a-Methyl-acetessigester in Gegenwart von Phosphorpentoxyd zum 2.3-Dimethyl-thiochromon (GI. 3), hat
SIMONIS~) auch die Darstellung eines Thiochromons beschrieben. Da auch spater keine Versuche mehr unternornmen worden sind, auf direktem Weg zu Thiochro- monen zu gelangen, sind diese, im Gegensatz zu den Chromonen, bisher schwer zuganglich geblieben.
I I1 Thiochromon
Die wenigen bekannten Thiochromone wurden auf dem Umweg uber die Thiochrorna- none (I) und deren 3-Halogen-Verbindungen (1I:X = CI oder Br) durch Abspaltung von Halogenwasserstoff dargestellt6.7).
2-Phenyl-thiochromon (Thioflavon) und einige Derivate hatte RUHEMANN 8) durch Addition von Phenylpropiolester an Thiophenolnatrium, Verseifung des P-Phenylmercapto-zimtsaure- esters zur P-Phenylrnercapto-zimtsaure, deren uberfiihrung in das Saurechlorid und dessen RingschluB mit AICI3 erhalten.
Auf Grund ihrer konstitutionellen Verwandtschaft zu basisch substituierten Thio- xanthonen, die zur Chernotherapie der Bilharziose herangezogen wurden 9 ) , gewannen Thiochromone sehr a n Interesse. Bemuhungen, diese Substanzklasse nach der Me- thode von SIMONIS pIjdparativ befriedigend zu erhalten, waren jedoch wegen der schwierigen Aufarbeitung und den geringen Ausbeuten (<20% d. Th.) erfolglos.
5 ) H. SIMONIS und A. ELIAS, Ber. dtsch. chern. Ges. 49, 768 (1916). 6) F. ARNDT und Mitarbeiter, Ber. dtsch. chern. Ges. 58, 1612 (1925). 7) F. KROLLPFEIFFER, H. SCHULTZE, E. SCHLUMBOHM und E. SOMMERMEYER, Ber. dtsch. chern.
8) S. RUHEMANN, Ber. dtsch. chern. Ges. 46, 3384 (1913). 9 ) F. BOSSERT und R. GONNERT, Med. u. Chem. 7, 367 (1963).
Ges. 58, 1654 (1925).
42 F. BOSSERT Bd. 680
Nachdem auch ein Zusatz organischer Losungsmittel keine besseren Ergebnisse gebracht hatte, lag es nahe, Polyphosphorsriure (PPS) 10) als Kondensationsmittel zu erproben.
Versuche, die zunachst rnit Phenolen und Acetessigester in PPS vorgenommen wurden, fiihrten nicht zu Chromonen, sonderen zu Cumarinen. Dieser Reaktionsverlauf entspricht dem der PECHMANN-KOndenSatiOn (GI. 1). Auch Koo11) erhielt aus Resorcin und P-Keto- carbonsaureestern in PPS Cumarine.
uberraschenderweise wurde bei kurzem Erwarmen von Thiophenol mit a-Methyl- acetessigester in PPS 2.3-Dimethyl-thiochromon in glatter Reaktion gewonnen. Durch einfaches Eingiekn in Eiswasser wurde das Reaktionsprodukt sofort in kristalliner Form und hoher Ausbeute erhalten.
Im Gegensatz zum Verhalten von Phenolen verlauft die Umsetzung von Thio- phenolen mit P-Ketocarbonsaureestern in PPS (GI. 4) also irn Sinne einer SIMONIS- Reaktion zu Thiochromonen (III), was an zahlreichen, weiteren Beispielen bestatigt
Folgende Thiochromon-Derivate (HI) konnen nach der neuen Methode in rneist sehr guter Ausbeute dargestellt werden (Tabb. 1-3): 2-Methyl-thiochromon: R = CH3, R'= H, und Derivate Thiochromon-~arbonsaure-(2)-athylester: R = C02C2H5, R'= H Thiochrornon-essigsaure-(2)-~thylester: R = CH2 -C02CzHs, R'= H 2-Methyl-3-[~-hydroxy-athyl]-thiochromon: R = CH3, R'= (CH&OH Thioflavon: R = C&5, R'= H, und Derivate Isothioflavon: R = H, R'= C&5. und Derivate 2-Hetero-thiochromon: R = heterocycl. Rest, R'= H 2.3-Tri(tetra, penta)methylen-thiochromone: R- R'= -[CH2],,- (n = 3 - 5 )
Nahezu alle genannten Reaktionen sind schon wenige Minuten nach Zugabe der Kornponenten bei Temperaturen von 80- 100" beendet. Ein UberschuB an P-Keto- ester (ca. 20 %) hat sich als vorteilhaft erwiesen. Eine Ausnahrne bildet die Umsetzung mit Oxalessigester, wobei der Thiochromon-~arbonsaure-(2)-athylester bisher nur in mal3iger Ausbeute erhalten werden konnte.
Die neben der Bildung von Thiochromonen mogliche Entstehung isornerer Thio- cumarine blei bt Gegenstand weiterer Untersuchungen.
Ersetzt man in den genannten Beispielen das Thiophenol durch dessen Derivate, so bleibt die Substitution, wie bei der Cumarin-Synthese, nicht ohne EinfluB auf den 10) Zusamrnenfassende Darstellung iiber PPS bei F. UHLIG und H. R. SNYDER, Advances
1 1 ) J. Koo, Chern. and Ind. 1955, 445. 12) F. BOSSERT, Dtsch. Bundes-Pat. I 048 926 v. 6. 7. 1955, Farbenfabriken Bayer AG, ident.
mit Amer. Pat. 2923718 [C. 1961,18 8811; Engl. Pat. 803803 v. 5 . 11: 1958, Farbenfabriken Bayer AG [C. A. 53, 11 412 (1959)l.
org. Chem. 1, 35 (1960).
1964 Eine neue Thiochromon-Synthese 43
Reaktionsverlauf. Als besonders giinstig fur die Thiochromon-Bildung haben sich z. B. 2-Methyl-5-acetamino-thiophenol und 2-Methoxy-5-methyl-thiopheno1, als wenig geeignet 3-Methoxy-thiophenol erwieseti. Fur genauere Angaben uber den EinfluD der Substituenten auf den Reaktionsablauf reicht die Anzahl der bisher studierten Beispiele noch nicht aus.
Die Darsfellung der Thiophenole erfolgte nach bekannten Verfahren (Reduktion von Sulfo- chloriden, reduktive Spaltung von Disulfiden oder Zerlegung und Hydrolyse von Diazonium- xanthogenaten). - Zur Synrhese der p-Ketoesfer hat sich vor allem die Methode von VIS- c o N n N I 13) bewahrt. Auch Diacylester, welche hierbei als Zwischenverbindungen erhalten werden, eignen sich als Esterkomponente zur Thiochromon-Synthesel4). Schon PECHMANN 15)
hatte bei der Darstellung von Cumarinen beobachtet, daB Diacylessigester in konz. Schwefel- saure zu fLKetocarbonslureestern gespalten werden. In Polyphosphorsaure verlauft diese Reaktion analog.
Fur wichtige Hinweise zur Darstellung von P-Ketocarbonsaureestern und fur die Uber- lassung entspr. Praparate sei Herrn Dr. H . HENECKA auch an dieser Stelle herzlichst gedankt.
B E S C H R E I B U N G D E R VERSUCHE.) Alle Schmelzpunkre sind unkorrigiert
Umsetzungen mit Polyphosphorsaure Allgemeines Yerfahren zur Darstellung von Thiochromonen: 0.1 -0.1 5 Mol Thiophenol
werden in 0.1 2-0.18 Mol &Ketocarbonsaureesfer gelast und unter Ruhren innerhalb von 10- 15 Min. bei 80-90' zu ca. 300 g Polyphosphorsuure getropft. Das Fortschreiten der Reaktion IaBt sich an der Verfarbung und durch Versetzen gelegentlich herausgenommener Probe mit Eis (Abscheiden von Kristallen) leicht verfolgen. Es wird noch 15-30 Min. nach- erhitzt, auf Eis gegossen und abgesaugt. Glatt verlaufende Reaktionen sind dann beendet ; die Ausbeuten betragen hier 80-90% d. Th.**J. 1st Erhitzen iiber mehrere Stunden erforder- lich, so werden geringere Ausbeuten erhalten. Beim EingieBen in Eis evtl. auftretende storende Verunreinigungen lassen sich durch Zugabe von wenig Ather entfernen. In Aus- nahmefallen ist Reinigung iiber eine Atherextraktion erforderlich.
Spezielles Beispiel: Thiojavon. - Die aus 700 ccm Phosphorsiiure (d = ca. 1.75) und 1.3 kg Phosphorpentoxyd erhaltene Polyphosphorsaure wird auf 80-90" erhitzt und hierzu unter Riihren die Losung von 100 ccm Thiophenol in 210 ccm Benzoylessigester getropft. Man halt noch 20-30 Min. bei 90- loo", gibt in Eiswasser, saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wascht mit Wasser nach und trocknet. Ausbeute 200g Thioflavon vom Schmp. 124-126" (aus ca. 1 I Athanol; Lit.6) 125").
In den Tabellen 2-3 (S. 45-50) sind nach diesem Verfahren hergestellte Thiochromon- Derivate zusammengestellt.
* ) In den Patenten (vgl. Lit. I2 .*4J) bereits erwahnte Verbindungen sind hier nicht besonders
** ) Hiervon abweichende Ausbeuten sind in den Tabellen 1-3 besonders vermerkt. 1)) M. VISCONTINI und K . ADANK, Helv. chim. Acta 35, 1342 (1952). 14) F. BOSSERT und H. HENECKA, Dtsch. Bundes-Pat. 1 089 773 v. 4. 7. 1956, Farbenfabriken
1 5 ) H. v. PECHMANN und E. HANKE, Ber. dtsch. chem. Ges. 34, 354 (1901).
beschrieben.
Bayer AG [C. 1962, 80641; Zusatz zurn Patent 12).
44 F. BOSSERT Bd. 680
Vergleichssubstanzen 8- Phenylmercupto-carbonsauren
/3-Phenylmercapto-isobuttersaure. - Zu 200 g Thiophenol werden bei 60- 70" in Gegenwart von etwas Natriummethylat 210 g Mefhacrylsauremethylester derart getropft, daB die Tem- peratur nicht iiber 60-70" steigt. Es wird noch 1 Stde. bei 80" gehalten und iiberschiissiger Methacrylester i. Vak. abdestilliert. Nach dem Verseifen von so erhaltenem B-Phenylmercapto- isoburrersauremerhylesrer (Sdp.4 133") durch 12stdg. Kochen mit 3.5 1 6 n HCI und Abkiihlen unter Ruhren erhalt man die Saure in farblosen Kristallen vom Schmp. 50" 16a,b); Ausbeute
fast quantitativ. CloHlzO2S (196.3) Ber. S 16.33 Gef. S 16.19
und anschlieBende Verseifung darstellen : Auf die gleiche Weise lassen sich durch Addition von Thiophenol an Crotonsaureathylesrer
~-Phenylmercupto-biit~ersaiire~~~~~~. - Sdp.4 165"; Ausbeute 90% d. Th. ~-[2.5-Dimethyl-phenylmercapto]-burrersaure. - Sdp.3 172"; Schmp. 67 -69".
C,~H1602S (224.3) Ber. C 64.25 H 7.19 Gef. C 64.43 64.51 H 7.35 7.26
C11Hl3C102S (244.7) Ber. C 53.98 H 5.35 Gef. C 54.06 54.18 H 5.47 5.20 ~-[Z-Merhyl-5-chlor-phenylmercaptol-buttersaure. - Sdp.3 185"; Ausbeute 85 % d. Th.
Durch Anlagerung von Thiophenol an Maleinsauredimethylester wurde erhalten: Phenylmercapto-bernsreinsauredimethylester. - Sdp.5 170"; Ausbeute fast quantitativ.
Phenylmercapto-bernsreinsaure 17). - Aus dem voranstehenden Ester durch Verseifen mit C12H1404S (254.3) Ber. C 56.67 H 5.55 Gef. C 57.1 1 56.86 H 5.84 5.63
6n HCl; Schmp. 117". CI0H10O4S (226.2) Ber. C 53.09 H 4.46 Gef. C 53.18 53.23 H 4.51 4.47
Thiochromon-Derivute 3-Methyl-thiochromon. - 300 g /l-Phenylmercapto-isobuttersaure werden nach Lit. 16b) unter
Ruhren in 1.5 I konz. Schwefelsaure eingetragen und noch 2 Stdn. bei Raumtemperatur ge- riihrt. Man gieDt auf Eis, wascht die Kristalle mit Wasser und NaHCO3-Losung und trocknet uber CaCl2. Ausbeute 180 g (65 %) 3-Methyl-thiochromanon vom Sdp.5 132".
105 g 3-Methyl-rhiochromanon werden in 2.3 I Benzol mit 380 g Phosphorpenrachlorid 30 Min. gekocht. Man wascht die ausgeschiedenen gelben Kristalle mit wenig Benzol, tragt sie in 350ccm Athano1 ein und versetzt rnit 2 I Wasser. Die Fallung wird abgesaugt und aus 600 ccm Methanol/Wasser (1 : 1) umkristallisiert. Ausbeute 46 g (44%) 3-Methyl-rhio- chromon vom Schmp. 104- 105" (Lit.18) 103").
Analog bzw. mit CH2C12/S02C12 wurden dargestellt : 2-Methyl-thiochromanon (Sdp.4 128") 7) und daraus 2-Merhyl-rhiochromon. - Schmp. 105"
(aus Benzol/Ligroin; Lit.19) 101 - 102"). CloHsOS (176.2) Ber. C 68.15 H 4.57 Gef. C 67.90 68.05 H 4.62 4.82
16a)E. LARSSON, ChalmersTekn. Hogskolas Handl. Nr. 35, 3 (1944) [C. A. 39,2488 (1945)l. - 16b) J. C. PETROPOULOS, M. A. MCCALL und D. S. TARBELL, J. Amer. chem. SOC. 75, I I30 (I 953).
l7) J. SCHMUTZ, H. LAUENER, R. HIRT und M. SANG, Helv. chim. Acta 34, 767 (1951). 18) L. LECRAND und N. LOZAC'H. Bull. SOC. chim. France 1958, 953. 19) A. I. TOLMATSCHEW und W. P. SRIBUAJA, [J. allg. Chem.] 32, (94), 383 (1962) [C. 1963,
150381.
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2.5.8-Trimerhyl-rhiochromon. - Aus voranstehender Verbindung; Schmp. 88 -98" (aus Ligroin).
C I ~ H J Z O S (204.3) Ber. C 70.56 H 5.92 Gef. C 70.45 70.35 H 6.03 5.88
2.8-Dimerh.vl-5-chlor-thiochromanon. - Sdp.3 163" ; Ausbeute 80 % d. Th.
C I I H I ~ C I O S (226.7) Ber. C 58.27 H 4.89 C1 15.64 Gef. 58.36 58.48 5.10 5.00 15.52
2.8-Dimefhyl-5-chlor-~hiochromon9). - Schmp. 130- 131".
C I I H ~ C I O S (224.7) Ber. C 58.79 H 4.04 C1 15.78 Gef. 58.76 69.00 4.32 4.30 15.67
Thiochromanon-carbonsaure- (2) 17) und daraus Thiochromanon-carbonsaure- (2)-athylester. - Sdp.5 182- 183"; Ausbeute 90% d . Th.
Cl~H1203S (236.3) Ber. OCzH5 19.08 Gef. OC2H5 19.21
Thiochromon-carbonsaure- (2)-afhylester. - Aus voranstehendem Ester; Schmp. 99- 200"; Ausbeute 50% d . Th.
C12HloO3S (234.3) Ber. C 61.52 H 4.31 Gef. C 61.58 61.75 H 4.48 4.49
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