Untersuchungen über die N4-Aminomethylierung der Urazole

411 299. Bd. 196615 Untersclchungen uber die N4-Aminomethylierung der Urawle

G. Zinner und H. Bohlke

Untersuchungen uber die N4-Aminomethylierung der Urazole

Aus den Instituten fiir Pharmazeutische Chemie und Lebensmittelchemie der Universitiiten Marburg (Lahn) und Miinster (Westf.)

(Eingegangen am 14. Jnli 1965)

Am N4 unsubstituierte Urazole lessen sich mit Formaldehyd und Dialkyl- aminen bzw. N,O-Dialkylhydroxylaminen glatt in Aminomethylierungs- produkte iiberfiihren. Bei der Umsetzung von N4-Hydro~ethyl-urazolen mit Trialkylhydrazinen hingt es hingegen von den Raaktionsbedingungen und der N1- und P-Substitution des Urazolrings ah, ob die reguliire Hydra- zinierungsreaktion zu N4-Hydrazinomethyl-uazolen eintritt oder oh sym-

metrische Hydrazinale entstehen.

Kiirzlich haben wir uber die Umsetzung von Urazolen (I) mit Formaldehyd zu N4-Hydroxymethyl-urazolen (11) berichtet l). LaBt man gleichzeitig mit Form- aldehyd auch sek. Amine (IIIa) oder N,O-Dialkylhydroxylamine (I11 b) einwirken, EO entstehen die betreffenden Aminomethylierungsprodukte IV, bzw. mit Form- aldehyd und Piperazin V. Diese Verbindungen wurdcn auch durch Einwirkung von I11 auf I1 in siedendem Benzol erhalten :

A R

Rt,_C\

R2,"F ' /N-CH2-NwN-C 0 V

0 Rt,_t!,

,"-CHz-OH R2/ 'C

It 0 I1

I11 und IV: R , R' = Alkyl R = Alkyl, R' = Alkoxy]

1) Q. Zinner und H. Bdhlke, Arch. Pharlnaz. 299, 81 (1966).

412 Z i n n e r und B o h l k e Archiv der Pharmazie

Tabelle 1

4-Aminomethyl-urazole, Sohmp. (bzw. Sdp.)

lR1 = Ra=i -C3H,lR1 = Ra = Q&/ R2 = C,H: 'I ~ 1 = ~2 c 6 b H R' = i-C H

IV: R'RN: /- -\

' S

/ --\ O N \- -/

1 - /

\ -/

, --/ \ h'

H,CO-(CHJN

H,CpO--(CzH,)N V

I I I

91-93' I ~

1 118-120" i j

Sdp. 60-65" (0,001 Tom)

1 212-214' ' i

I 1

123'

112" i I

i I

LieB man dagegen 1,1,2-Trialkylhydrazine (VI und VII) auf N-Hydroxymethyl- urazole (11) einwirken, so war ein verschiedenartiger Verlauf der Umsetzung zu beobachten: Unter Reaktiombedingungen, bei denen wir kiirzlicha) die den N4- Hydroxymethyl-urazolen vergleichbaren Verbindungen N-Hydroxymethyl-succin- imid und -phthalimid glatt hydrazinieren konnten, namlich RiickfluBerhitzen in Benzol, entstanden nun die Hydrazinierungsprodukte (also die N4-Hydrazinomethyl- urazole VIII und IX) nur d a m , wenn die Urazol- Komponente mindestens 1 aro- matischen Substituenten besaB. In den anderen Fallen isolierten wir olige Reaktions- produkte, die als symmetrische ,,Hydrazinale" (X) identifiziert werden konntens). Unter diesen Reaktionsbedingungen war also eine Umsetzung des Hydrazinderivata mit dem aus den Hydroxymethyl-urazolen stammenden Formaldehyd gegeniiber einer Hydrazinierung des intakten Hydroxymethyl-urazols bevorzugt. Diese Er- gebnisse zeigen deutlich, in welchem AusmaB die beiden Hydrazin-N-atome der Urazole die Reaktivitiit der Imidgruppe beeinflussen konnen. Diese wird, wie in allen Saureimiden, durch die beiden Carbonylgruppen acifiziert, ein Effekt, der hier aber nicht in gleicher Stiirke zur Auswirkung kommt wie in Succin- oder gar Phthalimid, denn die Wirkung der Carbonylgruppen erstreckt sich bei den Urazolen auch auf die Hydrazin-N-atome und kann somit die Imidgruppe nur schwiicher

*) G. Zinner, H . B&ke und W. KEiegel, Arch. Pharmaz. 299, 246 (1966). Ale weitere Reaktionsprodukte sind hierbei Bisurazolyl-(4)-methan-Verbindungen zu erwarten, die aber nicht isoliert wurden. Bia( 1,2-diisopropyl-urazolyl-4-)methan (Schmp. 122-123') haben wir friiher auf anderem Wege hergestellt').

298. Bd. 1966/5 Untersuchungen iiber die Nb-Aminomethylierung der Urazole 413

O/-\N-K(CH,) \-J

beeinflussen. Elektronenanziehende Substituenten wie Arylgruppen an diesen Stickstoffatomen heben die nachteilige Wirkung weitgehend auf : bereits ein Phenyl- Substituent geniigte, um einen gleichartigen Reaktionsverlauf wie bei Succin- und Phthalimid herbeizufuhren. Bemerkenswert erscheint urn weiter, daB sich unter den gleichen Reaktionsbedingungen bei Anwendung von Aminen kein Hinweis auf eine Bildung von Aminalen ergab: Unter der gestellten Alternative zeigten die Amine also eine gr6Sere Neigung zum Eingehen der Aminomethylierungsreaktion als die Hydrazine.

0

I

67-70" 1 57-58 ' 1 81-83' ~ 77-79" ~ 141-142"

I I I I

I1 4. H-NR-NR'2

0

0 IX

Ro2N- RN- C H2- N R - N R ',

A

Lie0 man jedoch die Hydroxymethyl-urazole in Benzol mit den Hydrazinen bei Raumtemperatur stehen, so konnten auch in denjenigen Fallen, in denen bei hoherer Temperatur nur Hydrazinale isoliert wurden, die Hydrazinierungsprodukte VIII und IX in guten Ausbeuten glatt erhalten werden.

Tabelle 2

4-Hydrazinomethyl-urazole, Schmp. R1 i-C,H, I

Rl=R2=CII, R1=Ra=i-C,H, R1=R2:C,H,, It2=CsH, 1 R1=Ra=C,H6

nur bei Reamtemperatur 1 auch in siedendem Benzol

VIII 1 I 119-1230 i I 1 182-184" _____- ~ _ _ _ _ I ________.

I I ~

Sdp.l17-118"! 1 ( 0 , 2 5 T 0 ~ )

I

I I ~ 120-122" I

414 Z i n n e r und Blihlke Archiv der Pharmazie

Beschreibung der Versuche

1 . 1,2-Diisopropyl-4-piperidinomethyl-urazol a) Unter Eis-Korhsalz-Kiihlunq versetzt man eirie Msung vor: 0,85 g Piperidin (10 mMol)

in A ml Wasser zunLchst rnit 5 ml Eisessig, d m mit 10 mMol wal3riger Formaldehyd- Usung und PchlieBlich rnit 1,85 g 1,2-Diisopropyl-urazol (10 mMol!, riihrt noch einlge Std. bei Raumtemperatur, akalisiert mit KOH und schfittelt mehrmals mit Ather &us. Die vereinigten hherausxiige trocknot man uber festem KOH und entfernt das Liisungs- mittel i . Vak. Den Riickstand kristallisiert man aus wenig Methanol um. Schmp. 64-66'; Ausbeute ?,2 g (75% d. Th.).

b) 2,15 g 1,2-Diisopropyl-4-hydroxymethyl-urazol~) (10 mMol) und 0,85 g Piperidin (10 mMol) merden in 10 ml Benxol 1 SM. im RuckfluS gehalten; dann engt man i. Vak. ein und kristallisiert aus wenig Methanol urn. Schmp. 6°F; Ausbeute 2,3 g (82% d. Th.)-

C,,H,,N,O, (282,4) Ber.: C 5934 H 9,28 N 19,84 Gef.: C 59,78 H 9.40 N 19,67

2 . 1,2-Diisopropyl-4-morpholinomethyl-urazol a) Wie unter 1 a) beachrieben &us 1,74 g Morpholin (20 mMol) in 5 ml Wasser, 5 ml Eis-

essig, 20 mNol waDriger Formaldehyd-Losung und 3,7 g 1,2-Diisopropyl-urazol (20 mMol). Aiisschutteln mehrmals mi t Methglenchlorid. Schmp. 74-76' ; Ausbeute 3,6 g (63% d.Th.).

b) Wie unter 1 b) beschrieben aus 2,15 g 1,2-~isopropyl-4-hydroxymethyI-urazoA1) (10 mMol) und 0,87 g Morpholin (10 mMol) in 10 ml Benzol. Sohmp. 75-76'; Ausbeute 2,s g (90% d. Th.).

C,,H,,N,Os (284,4) Ber.: C 54,90 H 8,51 N 19,70 Gef.: C 55,OO H 8,53 N 19.60

3. 1,2-Dii~opropyl-4-pyrrolidinomethyl-urazol Wie unter 1 a) beachrieben &us 0,71 g Pyrrolidin (10 mMol) in 5 ml Wasser, 2,5 ml Eis-

essig, 10 mMol wLBriger Formaldehyd-Losung und 1,85 g 1,2-Diisopropyl-urazol(lO mMol). Ausschutteln mehrmals mit Methylenchlorid. Schmp.91-93" : Ausbeuta 1,3g (48% d. Th.).

c~sH,aN,Oa (26894) Ber.: C 58,17 H 9,Ol N 20,88 . Gef.: C 57,05 I3 8,97 N 21,43

4. 1,2-Diisopropyl-4-(4'-methyl-piperazino-methyl~-urazol Eine Usung von 1,85 g 1,2-Diisopropyl-urazol(10 mMol) in 20 ml Athanol versetzt man

mit 10 mMol wll3riger Formaldehyd-LGeung und 1.0 g N-Methylpiperazin (10 mMol), liiBt 1 SM. bei Raumtemperatur und 12 SM. im Kiihlschrank stehen, bringt i. Vak. zur Troche und kristallisiert den festen Riickstand aus Petrolather und nochmale aue einer Mischung von Petrolather + Ather (1 + 1) uni. Schrnp. 118-120"; Ausbeute 2,6 g (88% d. Th.).

C,,E,,N,O, (297.4) Ber.: C 56,53 H 9,15 N 23,65 Gef.: C 56,68 H 9,28 N 23,45

5. 1,4-Bis(l'-2'-diisopropylurazolyl-4'-methyl)-piperazin Eine Losung von 1,85 g 1,2-Diisopropyl-urazol (10 mMol) in 10 ml Athanol versetzt man

rnit 0,43 g Piperazin (5 mMol) und 10 &ol wiiBriger Formaldehyd-Liisung, sohtittelt lniiftig durch und saugt die dabei ausfallende Substanz ab, Schmp. 212-214" (hhanol); Ausbeute 2,2 g (92% d. Th.).

C,,HI,N,O, (4804 Ber.: C 54,98 H 8,39 N 23,32 Gef.: C 55,37 H 8,43 N 22,98

299. Bd. 1966,s Uvdersuchungen iiber die N'-Aminonzethylierung der Urazok 415

6. 1,2-Diisopropyl-4-(N-mcthoxy-methylamino-methyl)-urazol Man bereitet eine Lijsung von 1,95 g N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (20 mMol)

in 10 ml 5proz. KOH, versetzt sie unter Riihren zunachst mit 21 mXol walriger Form- ddehyd-Losung, dann mit 3,7 g 1,2-Diisopropyl-urazol (20 mMol) und nach 3 Std. mit 10 ml Waaser, riihrt nochmals 2 Std. und schiittelt dann mehrmals mit Ather am. Die vereinigten Atherausziige trocknet man iiber Natriumsulfat, entfernt das Losungsmittel i. Vak. und destilliert den Riickstand an der Olpumpe. Sdp.,,,ol 60-56" (Luftbad), nZp 1,4689; Ausbeute 2,6 g (50% d. Th.).

CI1H,,N,O, (258,3) Ber.: C 51,15 H 8,59 N 21,69 Gef.: C 51,41 H 8,72 N 21,69

7. 1,2-Dicyclohexyl-4-piperidinomethyl-urazol 1,33 g 1,2-Dicyclohex~l-urazol (5 mMol) in 10 ml Athanol werden wie unter 4. beschrie-

ben mit 5 mMol wLBriger Formaldehyd-Losung und 0,43 g Piperidin (5 mMol) umgesetzt. Schmp. 99-100" (Methanol); Ausbeute 0,85 g (47% d. Th.).

C21JH34N402 (36295) Ber.: C 66,26 H 9,45 N 15,46 Gef.: C 6635 H 9,51 N 15.50

8. l-Isopropyl-2-phenyl-4-piperidinomethyl-urazol 1,l g 1-Isopropyl-2-phenyl-urctzol (5 mMol) in 20 ml Athanol werden wie unter 4. be-

schrieben mit 5 mMol wiiBriger Formaldehyd-Lijsung und 0,43 g Piperidin (5 mMol) um- gesetzt. Schmp. 59-61" (Petrolather); Ausbeute 1,l g (70% d. Th.).

C,,H,,N,O, (316,4) Ber.: C 64,53 H 7,65 N 17,71 Gef.: C 65,27 H 7,86 N 17,22

9. 1,2-Diphenyl-4-piperidinomethyl-urazol Zur Losung von 1,27 g 1,2-Diphenyl-urazol (5 mMol) in 30 ml Athanol werden 5 mMol

wLDriger Formrtldehyd-Losung und 0,43 g Piperidin (5 mMol) gegeben. Die klare LOsung erstant bdm Riibren zu einem Kristallbrei, den man 1 Std. in den Kiihlschrank stellt, dann sbsaugt und a m Isopropanol, sowie BUS Ather umkristallisiert. Schmp. 173-176" ; Ausbeiite 1,37 g (78% d. Th.).

C,,H,,N,O, (350,4) Ber.: C 68,55 H 6,33 N 15,99 Gef.: C 68,56 H 6,28 N 15,94

10. 1,2 - D i p h en y 1 - 4 - ( N - me t h o x y - met h y 1 am i n o - met h y 1 ) - ur az o 1 1,42 g 1,2-Diphenyl-4-hydrosymethyl-i~razc~l*) (5 mMol) umd 0,47 g N,O-Dimethyl-

hydroxylamin (7,5 mMol) werden in 20 ml Benzol 1 Std. im RiickfluB gehalten. Nach dem Abkiihlen setzt man etwaa Kaliumcarbonat zu, filtriert nach einigem Stehen, engt i. Vak. ein und 1LBt im Kuhlschrank auskristallisieren. Umkristallisieren audthanol. Schmp. 123" ; Ausbeute 0,85 g (52% d. Th.).

CI,H,,N,O, (32653) Ber.: C 62,56 H 5,56 Gef.: C 62,29 H 5,57

11. 1,2-Diphenyl-4-(N-~thoxy-lthylamino-methyl)-urazol Wie unter 10. beschrieben werden 1,42g 1,2-Diphenyl-4-hydroxymethyl-uraml~) (5 mMol)

und 0,66 g N,O-Diathylhydroxylamin (7,5 mMol) in 20 ml Benzol umgesetzt. Schmp. 112"; Ausbeute 0,90 g (51% d. Th.).

C,,H,,N403 (354,4) Ber.: C 64,39 H 6,26 Gef.: C 64,09 H 6,21

416 Z i n n e r u d B a h l k e Archiv der Phamazie

12. 1,2-Dimethyl-4-[2’,2‘-(3’’-oxa-pentamethylen)-l’-methylhydrazino- methyl ] -urazol

0,80 g 1,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-urazo11) (5 mMol) und 0.58 g N-Methylamino- morpholin2) (5 mMol) la& man nach Zugabe von 2 g Kaliumcarbonat 1 Tag in 20 ml Benzol stehen, filtriert, engt daa Filtrat i. Vak. ein und liiDt auf Trockeneis auskristdi- sieren. Umkrietallisieren aus Petroliither + Tetrachlorkohlenstoff (6 + 4). Schmp. 67-70” ; Ausbeute 1,l g (64% d. Th.).

C,,H,,N,O, (25793) Ber.: C 46,68 H 7,44 N 27,22 Gef.: C 46,61 H 7,36 N 27,16

13. 1,2-Di isopropyl -4- ( 1‘,2’,2’-trimethyl-hydrazinomethyl)-urazol 2,15 g 1,2-Diisopropyl-4-hydroxymethyl-urazo11) (10 mMol), 0,74 g 1,1,2-Trimethyl-

hydrazin (10 mMol) und 2 g Kaliumcarbonat werden 1 Tag in 20 ml Benzol stehengelaasen. Nach Zugabe von 20 ml Methylenchlorid filtriert man ab, wascht mit 20 ml Methylen- ohlorid nach, engt die Filtrate i.Vak. ein und destilliert an der Olpumpe. Sdp.,,,, 117-118”; n;O 1,4748; Ausbeute 2,3 g (85% d. Th.).

C,,H,,N,02 (271,4) Ber. : C 63,lO H 9,28 N 26,81 Gef.: C 62,47 H 9,22 N 25,15

14. 1,2-Di isopropyl -4- (2’ ,2’ -pentamethylcn- l ’ -methyl -hydrazinometh~l ) - urazol

2,15 g 1,2-Diisopropyl-4-hydroxymethyl-urezo11) (10 mMol) werden wie unter 13. be- schrieben mit 1,14 g N-Methylamino-piperidin,) (10 mMol) umgesetzt. Daa Reaktions- produkt liiDt man im Tiefkuhlfach auskristallisieren. Schmp. 39-40’ (Petrolather) ; Aus- beute 2,1 g (68% d. Th.).

C,,H,N,O, (311,4) Ber.: C 57,85 H 9,39 N 22,49 Gef.: C 57,73 H 9,37 N 22,49

15. 1,2-Diisopropyl-4-[2‘,2’-(3’’-oxo-pentamethylen)-l’-methylhydrazino-

1,08 g 1,2-Diisopropyl-4-hydroxymethyl-uram11) (5 mMol) werden wie unter 13. be- schrieben in 10 ml Benzol mit 0,58 g N-Methylamino-morpholin (6 mMol) umgesetzt. Schmp. 57-58’ (Petrolather); Ausbeute 1,5 g (96”/, d. Th.).

methyl ] -urazol

Cl,H,,N,08 (313,4) Ber.: C 63,66 H 8,69 N 22,35 Gef.: C 63,86 H 8,68 N 22,62

16. 1,4-Bis[N-(1’,2’-diisopropyl-urazolyl-4’-methyl)-methylamino]-pipe- r a z i n

2,16 g 1,2-Diisopropyl-4-hydroxymethyl-urazo11) (10 mMol), 0,72 g 1,4-Bismethylamino- piperazinz) (5 mMol) und 4 g Kdiumcarbonat liiDt man in 40 ml Benzol unter gelegent- lichem Schutteln 2 Tage stehen, filtriert und bringt i. Vak. zur Trockne. Umkristallisieren &us Athanol. Schmp. 119-123”; Ausbeute 2,4 g (89% d. Th.).

Cs4H46”@1 (53897) Ber.: C 53,61 H 8.61 X 26,OO Gef.: C 63,61 H 8,60 N 25,44

17. 1,2-Dicyclohexyl-4-[2’,2’-(3”-oxa-pentamethylen)-l’-methylhydrazi- nomethyl ] -urazol

1,42 g 1,2-Dicyclohexyl-4-hydroxymethyl-urazo11) (6 mMol), 0,68 g N-Methylamino- morpholin2) (5 mMol) und 2 g Kaliumcarbonat l i i D t man 1 Tag in 20 ml Benzol stehen,

417 299. Bd. 196615 Untermhungen uber die N4-Aminom.ethylierung der Urazole

filtriert, engt daa Filtrat i . Vak. ein und liI3t im Kiihlschrank auskristallisieren. Schmp. 81-83' (Petrolather); Ausbeute 1,65 g (84% d. Th.).

CzoH8,N,0J (393,5) Ber.: C 61,04 H 8,97 Gef.: C 61,16 H 8,81

18. 1- Iso pro p y l- 2- p hen yl -4- [ 2 ' ,2 ' - ( 3 " -0 xa -pen t ame t h y len )- 1 ' -me t h y 1 hydra-

1,25 g Isopropyl-2-phenyl-4-hydroxymethyl-urazol~) (5 mMol) und 0,58 g N-Methyl- amino-morpholin*) (5 mNo1) werden in 20 ml Benzol 1 SM. im RiickfluB gehalten. Man klart mit Kaliumcarbonat, engt das Filtrat ein und liiI3t im Kiihlschrank auskristallisieren. Schmp. 77-79' (Petroliither); Ausbeute 1,4 g (76% d. Th.).

zinomethyll-urazol

C,,H,,N,O, (347,4) Ber.: C 58,77 H 7,25 N 20,16 Gef.: C 58,98 H 7,22 N 20,OO

19. 1,2-Diphenyl-4-(2',2'-pentamethylen-l'-methyl-hydrazinomethyl)- urazol

Aus 1,42 g 1,2-Diphenyl-4-hydroxymethyl-urazol~) (5 mMol) und 0,57 g N-Methylamino- piperidin2) (5 mMol) in gleicher Weise wie unter 18. beschrieben. Schmp. 120-122" (Ben- 201); Ausbeute 2,15 g (57% d. Th.).

C,,H,,N,O, (379,5) Ber.: C 66,46 H 6,64 N 18,45 Gef.: C 66,59 H 6,71 N 18,34

20. 1,2-Diphenyl-4-[2',2'-(3''-oxa-pentamethylen)-l'-methylhydrazino- methyl]-urazol

Aus 1,42 g 1,2-Diphenyl-4-hydroxymethyl-urazo11) (5 mMol) und 0,58 g N-Methylamino- morpholina) (5mMol) in gleicher Weise wie unter 18. beschrieben. Schmp. 141-142' (Ather); Ausbeute 2.1 g (55% d. Th.).

C,,H,,N,O, (381,4) Ber.: C 62,98 H 6,OS N 18,36 Gef.: C 64,20 H 6,37 N 18.66

21. 1,4-Bis[N-(1',2'-diphcnyl.urazolyl-4'-methyl)-methylamino~piperazin 2,83 g 1,2-Diphenyl-4-hydroxymethyl-urazol~) (10 mMol) und 0,72 g 1,4-Bismethyl-

amino-piperazin2) (6 mMol) halt man in 40 ml Bcnzol 45 Min. im RiickfluI3, filtriert noch heiI3 und liiI3t daa Reaktionsprodukt durch Erkalten auskristnllisieren. Schmp. (Zen.) 182-184" (EseigsaureLthyleeter. dann nochmals au8 Isopropanol); Ausbeute 2,90 g (86% d. Th.).

C,,Hs*N,oO, (67498) Ber.: C 64,07 H 5,67 N 20,76 Gef.: C 63,87 H 5,87 N 20,18

22. Umsetzungen von 1,2-Diisopropyl- und 1,2-Dicyclohexyl-4-hydroxy- methyl -urazolen mi t ( a ) N-Methylamino-piperidin u n d ( b ) N-Methyl- amino-morpholin un te r RiickfluB i n Benzol

An Stelle der 4-Hydrazinomethyl-urazole wurden erhalten : (a) B~s(2,2-pentamethylen-l-methyl-hydrazino)-methan, Sdp.,,,, 113", n60 1,4927; (b) Bis[2,2-(3'-oxa-pentamethylen)-l-methyl-hydrazino]-methan, Sdp.,,,, 80-85"

(a) und (b) stimmen mit authentischen Substanzen') iiberein. (Luftbad), n60 1,4934;

-- ~

4, G . Zinnei, W . Kliegel, W . Ritter und H . Brihlke, Chem. Rer. im Ihuck.

Anaehrlft: Prof. Dr. Q. Zinner, 33 Bmunachwelg, BeethovenstrnUe 55. [Ph 2201

27 Archlv 299. Band, Heft 5