Verbesserte Herstellung des Meerwein-Esters und Struktur neutraler Nebenprodukte:...

H. Quast, Y. Gorlach und J. Stawitz 1653

Liebigs Ann. Chem. 1985, 1653-1658

Verbesserte Herstellung des Meerwein-Esters und Struktur neutraler Nebenprodukte: 1,1,3,3,5-Cyclohexanpentacarbon- saure-pentamethylester und 1-Piperidincarbonsaure- met h ylester ’) Helmut Quast *, Yvonne Gorlach und Josef Stawitz

Institut fur Organische Chemie der Universitat Wiirzburg, Am Hubland, D-8700 Wurzburg

Eingegangen am 10. Dezember 1984

Auf vereinfachte Weise erhalt man Meerwein-Ester (2) aus Malonsaure-dimethylester und Formaldehyd im 10-mol-MaDstab mit 48 - 52% Ausbeute, wenn die Reaktionsdauer ver- Iangert und das Dinatriumsalz von 2 isoliert wird. Als neutrale Nebenprodukte entstehen I-Piperidincarbonsaure-methylester (7) und 1,1,3,3,5-Cyclohexanpentacarbonsaure-penta- methylester (8), dessen Struktur durch spektroskopische Methoden gesichert wird. Der Bil- dungsmechanismus von 8 wird diskutiert.

Improved Preparation of Meerwein’s Ester and Structure of Neutral By-products: Pentamethyl 1,1,3,3,5-Cyclohexanepentacarboxylate and Methyl 1-Piperidinecarboxylate

In a simplified procedure on a 10 mole scale, Meerwein’s ester (2) is obtained from dimethyl malonate and formaldehyde in 48-52% yield if the reaction time is extended and the disodium salt of 2 is isolated. Methyl I-piperidinecarboxylate (7) and pentamethyl 1,1,3,3,5- cyclohexanepentacarboxylate (8) are formed as neutral by-products. The structure of the latter is confirmed by spectroscopic methods. The mechanism of formation of 8 is discussed.

Meenvein und Schurmann synthetisierten 191 3 aus Malonsaure-dimethylester und Form- aldehyd einen Tetraester, der sich vom Bicyclo[3.3.l]nonan ableitet und bisher als P-Ketoester 1 angesprochen wurde”, aber jungsten Untersuchungen von Mislow und Mit- arbeitern zufolge im Kristall und in Losung nur in der doppelten Enolform 2 vorliegt 3). Die Eignung dieses ,,Meenvein-Esters“ fur die Synthese polycyclischer Verbindungen wie wei- terer Bicyclo[3.3.1]nonane4) sowie Tricycl0[4.3.0.0~~~]nonane (Bremane)’), Noradamantane’). Adamantane6v7), Homo- und Heteroadamantane’), Barbaralane’) und Triasterane9) ist schon vielfach genutzt worden.

Wir berichten hier iiber eine bequemere Herstellung des Meenvein-Esters (2) durch Iso- lierung seines Dinatriumsalzes und iiber die Struktur einiger Nebenprodukte.

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0 VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 Weinheim, 1985 0170-2041/85/0808 - 1653 $02.50/0

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Meerwein und Mitarbeiter erhielten durch Piperidin-katalysierte Kondensation von Malonsaure-dimethylester mit Formaldehyd und anschlieDendes Erhitzen des Gemischs der acyclischen Ester 3-5 mit Natriummethanolat in Methanol den Tetraester 2. Es gelang jedoch nicht, die Ausbeuten uber etwa 40% zu steigern"). Durch Umsetzung von Malonsaure-dimethylester mit Diiodmethan in Methanol in Gegenwart von Natriummethanolat entstanden 60% Meerwein-Ester (2). Da- neben bildeten sich bei beiden Methoden der leicht verseifbare Cyclohexanonte- tracarbonsaureester 6, und andere Produkte in signifikanten Mengen. Durch Iso- lierung der Zwischenstufen 5 und 6 sowie des Nebenprodukts Kohlensaure-di- methylester koiinte Meerwein den Bildungsmechanismus von 2 klaren2). Ohne experimentelle Angaben berichtete Landa, daD Diethylamin statt Piperidin und langeres Erhitzen mit Natriummethanolat die Ausbeute an 2 auf 80 - 85% erhohen sollen' 'I. Schaefer und Honig vereinfachten die kritische Herstellung des Gemischs der acyclischen Ester 3 - 5 durch Verwendung von Paraformaldehyd statt waD- riger Formaldehydlosung. Die damit erzielte Ausbeute von 56% 212) kann jedoch nicht zutreffen, da das Benzol-Solvat von 2 isoliert (Schmp. 145- 154"Cf2), 2 . 4 C6&: Schmp. 145-155"C3)) und das Kristall-Benzol irrtumlich nicht be- riicksichtigt wurde. Tatsachlich wurde die von Schaefer und Honig angegebene Ausbeute spater nicht erreicht l3,I4).

E

E = COZMe

E OH

6

c \ N - E

2 v E

E

7 a Wir fanden nun, daD im 10-mol-MaDstab 48-52% 2 (bez. auf Malonester)

erhalten werden konnen, wenn die Zeit fur die Natriummethanolat-induzierte Kondensation der acyclischen Ester 3 - 5 mindestens verdoppelt wird und das dabei fast vollstandig ausfallende, schwerlosliche Natriumsalz des Meerwein-

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Verbesserte Herstellung des Meerwein-Esters 1655

Esters (2)*) isoliert wird. Dabei spielte es keine Rolle, ob Piperidin, Diethyl- oder Diisopropylamin als Katalysator verwendet wurde. Der Vergleich (IR, ‘H-NMR) mit dem authentischen Dinatriumsalz von 22s) zeigte, daD es sich bei dem aus- kristallisierten Salz im wesentlichen um das Dinatriumsalz von 2 handelte. Es kristallisierte jedoch laut ‘H-NMR-Spektrum stets mit Methanol, das selbst im Olpumpenvakuum nur sehr schwer abgegeben wurde. Neben der vereinfachten Darstellung von reinem Meerwein-Ester (2) - insbesondere bei grofien Ansatzen - bot diese Arbeitsweise den Vorteil einer bequemen Abtrennung und Isolierung der nicht sauren Produkte, deren Struktur noch ungeklart war’). Bei den stark sauren Verbindungen handelt es sich um Verseifungsprodukte des leicht hydro- lysierbaren Cyclohexanontetracarbonsaureesters 6’).

Die nicht sauren Produkte bestanden aus farblosen Kristallen und einem blab gelben 61, das durch IR-15), ‘H- und I3C-NMR-Spektren sowie Massenspektrumi6) als 1 -Piperidin~arbonsaure-methylester~~) (7) identifiziert wurde. 40% des einge- setzten Piperidins wurden so als Urethan 7 isoliert. Die farblosen Kristalle (C16H22010) schmelzen scharf bei 100- 101 “C und reagieren im Gegensatz zu 2 und 6 nicht mit kalter 1 N NaOH oder mit Eisen(II1)-chlorid in Ethanol. IR-, ‘H- und I3C-NMR-Spektren sowie Massenspektrum der neuen Verbindung beweisen die 1,1,3,3,5-Cyclohexanpentacarbonester-Strukt~r 8.

Die Ausbeute an 8 betrug 3 - 5% (bezogen auf Malonester), wenn Piperidin als Katalysator venvendet wurde, ca. 1%, wenn man statt dessen Diethylamin ein- setzte. Wir nehmen an, daD zunachst durch eine Mannich-Reaktion der Pentan- hexacarbonsaureester 5 zu 9 aminomethyliert wird. Nach Angriff eines Nucleophils (Methanolat, Piperidin oder Diethylamin) an der vicinalen Estergruppe von 9 kommt es zur Fragmentierung18) unter Bildung der terminalen Doppelbindung. Neben dem ungesattigten Pentaester 10 entsteht dabei Kohlensaure-dimethylester bzw. ein Urethan, z. B. 7. Intramolekulare Michael-Addition von 10 ergibt den Cyclohexanpentacarbonsaureester 8. Der 1-Piperidincarbonsaureester (7) konnte bei dieser Reaktionsfolge entstehen und/oder aus dem Kohlensaure-dimethylester, der sich bei der Natriummethanolat-induzierten Kondensation der acyclischen Ester 3 - 5 bildet.

9 10 8

E = CO,Me, H-B = YeOH oder HNR,, R, = [CH2I5 oder Et,

Wir danken Frau Dr. G. Lange fur die Massenspektren, Frau R. Schedl, Institut fur Anorganische Chemie, fur eine Natriumanalyse und Frau E. Ruckdeschel fur die Hochfeld- NMR-Spektren. Der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem Fonds der Chemischen Zndustrie danken wir fur finanzielle Unterstutzung.

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Experimenteller Teil

Allgemeine Vorbemerkungen: Lit.8b). - 400-MHz-lH- und ~ O O - M H Z - ' ~ C - N M R - S ~ ~ ~ - tren: Spektrometer WM 400 der Fa. Bruker-Physik AG. Die Zuordnung des "C-NMR- Spektrums von 8 wurde durch ein 'H-gekoppeltes Spektrum gesichert. - Das in D20 gemessene 'H-NMR-Spektrum des Dinatriumsalzes von 2 wurde rnit Natrium-3-trimethyl- silylpropansulfonat (6 = 0 ppm) standardisiert - Natriumanalyse: Atomabsorptions- spektralphotometer 1233 der Fa. Beckman.

2,6-Dihydroxybicyc10/3.3.i]nona-2,6-dien-f,3,5,7-tetracarbonsiiure-tet~a~et~yfester (Meer- wein-Ester) (2) und 1,1,3,3,5-Cyclohexanpentacarbons~ure-pentamethylester (8): In einem 6-I-Vierhalskolben mit Intensivkiihler, Ruhrer und Thermometer erhitzte man eine Mi- schung aus 1320 g (10.0 mol) Malonsaure-dimethylester, 250 g Paraformaldehyd (8.35 mol), 25 ml(0.253 mol) Piperidin und 2 1 Benzol 1.5 h unter RuckfluD. Der im Kuhler abgeschie- dene Paraformaldehyd wurde durch Unterbrechen der Kiihlung wieder in den Kolben ge- waschen. AnschlieBend erhitzte man die blaBgelbe Losung 9 h unter RuckfluB und Riihren, wobei das entstehende Wasser (ca. 140 ml) mit einem Wasserabscheider azeotrop entfernt wurde. Danach destillierte man bei 40 - 80 "C Innentemperatur das Losungsmittel i. Vak. weitgehend ab. Den blaBgelben, zahen Ruckstand riihrte man rasch rnit 600 mi trockenem Methanol und gab auf einmal eine Natriummethanolatlosung aus 163.5 g (7.10 mol) Na- trium und 2150 ml trockenem Methanol zu. Nach 5 min kraftigem Ruhren erfolgte rasche Kristallisation zu einer farblosen, festen Kristallmasse, die nach 30 min aufgebrochen und unter Ruhren 14 h unter RiickfluB erhitzt wurde. Nach 1.5 h entstand eine orangegelbe Losung, aus der allmahlich farblose Kristalle ausfielen. Man kiihlte die Mischung einige h auf O'C, filtrierte den Niederschlag ab, wusch mit 600 ml Methanol/Ether (1 : 1) sowie 500 ml Ether und saugte gut trocken (wenn uber Kieselgel i. Vak., zuletzt bei lo-' Torr, getrocknet wurde, erhielt man 740 - 766 g farbloses Pulver). Die nicht i. Vak. getrockneten Kristalle loste man in 3.5 1 Wasser unter Riihren und leitete 2.5 h einen kraftigen Kohlendioxid- Strom ein. Die farblosen bis blaDrosa Kristalle wurden abgesaugt, zweimal rnit je 1.5 1 Wasser gewaschen und i. Vak. uber Kieselgel getrocknet: 447-500 g (47-52%) 2 rnit Schmp. 160- 162°C. Aus Methanol kristallisierten farblose Kristalle mit Schmp. 165- 166°C (Lit. 163-164"C2), 166.5-167.5"C3'). Aus der orangegelben Mutterlauge und der Waschfliissigkeit des Dinatriumsalzes destillierte man das Losungsmittel i. Vak. ab, versetzte den teils kristallinen Ruckstand rnit 3.5 1 Eis/Wasser und extrahierte funfmal rnit je 1 1 Ether. Aus der waBrigen Phase erhielt man rnit Kohlendioxid 16 g (1%) 2 rnit Schmp. 162-164°C.

Die Etherextrakte trocknete man rnit Natriumsulfat, destillierte das Losungsmittel i. Vak. ab und erhielt farblose Kristalle rnit Schmp. 96-13OoC, die im wesentlichen aus 8 und wenig 2 bestanden. Man riihrte sie 1 h rnit 4.5 1 0.1 N waDr. NaOH, wobei sich 2 loste. Waschen rnit Wasser und Trocknen i. Vak. ergaben 57.5 g (4.6% bez. auf Malonester) 8 als farblose Kristalle rnit Schmp. 98 - 101 "C, die aus Methanol in quaderformigen Kristallen rnit Schmp. 100- 101 "C kristallisierten. Aus dem alkalischen Filtrat von 8 erhielt man mit Kohlendioxid noch 7 g 2 rnit Schmp. 164-165°C. - 8: 'H-NMR (400 MHz, CDC1,): 6 = 1.52 (dd, 4-Ha, 6-H,, ZJ4a,4e = 'Jba,6e = 13.9, 3J4a,5a = 3J5a,6a = 12.9 Hz), 2.30 (d, 2-H,, 2J2a,2e = 14.8 Hz), 2.59 (ddd, 4-H,, 6-H,, 3J4e,5a = 3J5a,6e = 3.5, 4J2e,4e = 4J2e,6e = 2.0 Hz), 2.87 (dt, 2-H,), 3.04 (tt, 5-H3, 3.64 (s, 5-COzMe), 3.65, 3.67 [2s, 1-(C02Me)2, 3-(C02Me)']. - '3C-NMR (100 MHz, CDCl,): 6 = 32.2 ((2-4, 6), 33.1 (C-2), 36.0 (C-5), 51.8 (5-OMe), 52.51 (C-I, 3), 52.63, 52.95 (1, 3-OMe), 170.5, 171.1 (1, 3-C=0), 174.2 (5-C=0). - MS (70 eV): r ~ i r = 374 (2%, M+), 343 (49, M - MeO), 342 (60, M - MeOH), 315 (8, M - CO'Me),

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314 (31, M - C~H402), 283 (28, M - MeOH - COzMe), 223 (100, M - MeOH - COzMe

C16H22010 (374.3) Ber. C 51.34 H 5.92 Gef. C 51.07 H 6.08

Ein Ansatz rnit 285 g (2.16 mol) Malonsaure-dimethylester, 54 g (1.81 mol) Paraformal- dehyd und 20 ml (192 mmol) Diethylamin statt Piperidin ergab 102 g (49%) 2 mit Schmp. 159-162°C und 2.51 g (0.8%) 8 mit Schmp. 84-96°C ('H-NMR).

1,1,3,3,5-Cyclohexanpentacarbonsaure-pentamethylester (8) und 1 -Piperidincarbonsaure-me- thylester (7): In einem Ansatz rnit 330 g (2.50 mol) Malonslure-dimethylester, 62.5 g (2.09 mol) Paraformaldehyd und 6.3 ml(64 mmol) Piperidin isolierte man wie im voranstehenden Versuch das Dinatriumsalz von 2, destillierte das Losungsmittel aus Mutterlauge und Waschflussigkeit i. Vak. ab, versetzte das zahe, orangegelbe 61 mit 500 ml Eis/Wasser und extrahierte viermal rnit je 200 ml Ether. Trocknen mit Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Ethers i. Vak. ergaben 26.3 g farblose Kristalle und blal3gelbes 01. Diese Mischung ruhrte man 1 h mit 180 ml 1 N NaOH und erhielt 8.91 g (3% bez. auf Malonester) 8 als farblose Kristalle rnit Schmp. 95-97°C. Nach Abtrennung von wenig 2 (0.12 g) aus dem Filtrat von 8 rnit Kohlendioxid sauerte man rnit 300 m12 N HZS04 an, extrahierte mit Ether, trocknete rnit Magnesiumsulfat, destillierte das Losungsmittel ab und erhielt 7.21 g blal3- gelbes 01, das noch rnit Eisen(II1)-chlorid in Ethanol reagierte. Destillation i. Vak. ergab 3.61 g (40% bez. auf Piperidin) 7 als farbloses, pfefferminzartig riechendes 61 mit Sdp. 86"C/ 16 Torr (Lit. 2Ol0C""), 100"C/30 Torri7"), 36-41 oC/10-2 TorrlSb)). - IR (ohne Losungs- mittel): 1703 cm-I (C=O), Lit. 1703 mP3 (CC14)15a), 1710 cm-' - 'H-NMR (CDC13): 6 = 1.55 (mc, 6H), 3.42 (mc, 4H), 3.68 (s, OMe). - "C-NMR (CDCl,): 6 = 24.5 (C-4), 25.8 (C-3, 5), 44.9 (C-2, 6), 52.3 (OMe), 155.9 (C=O). - MS (70 ev): m/e = 143 (38%, M+), 142 (31, M - I), 128 (100, M - Me), 112 (11, M - OMe), 84 (33, M - C02Me).

Dinatrium-Salz von 2,6-Dihydroxybic yclo[3.3.i]nona-2,6-dien-f ,3,5,7-tetracarbonsaure-tetra- methylester (2)2,5): Man gab 2.00 g (5.20 mmol) feingepulvertes 2 unter Ruhren und unter Stickstoff zu einer Losung aus 720 mg (31 mmol) Natrium in 50 ml trockenem Methanol. Nach 0.25 h fie1 ein farbloser Niederschlag aus, der nach weiteren 0.5 h abgesaugt, funfmal mit je 15 ml Methanol und zweimal rnit je 15 ml Ether gewaschen und 1 d uber Diphos- phorpentoxid i. Vak. getrocknet wurde. Man erhielt 1.77 g (74%) feine farblose Kristalle, 1 mol Methanol enthaltend, das erst in 24 h bei 100"C/10-2 Torr abgegeben wurde ('H- NMR in DzO). - IR (Nujol): 1745, 1714 (C=O), 1648 cm-' (C=C). - 'H-NMR (D20): 6 = 2.27 (s, 2H, 9-H), 2.71, 2.78 (AB, J = 15.2 Hz; 4H, 4-H, 8-H), 3.37 (s, 3H, MeOH), 3.64 (s, 6H, OMe), 3.73 (s, 6H, OMe). C17H18Na2010 (428.3) Ber. C 47.47 H 4.25 Na 10.74 Gef. C 47.41 H 4.35 Na 10.26

- CzH40z).

Die Ergebnisse sind Teil der Dissertation von Y. Giirlach, Univ. Wurzburg 1985. H . Meerwein und W. Schiirmann, Liebigs Ann. Chem. 398, 196 (1913).

(1 984).

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3, M. D. Radcl@e, A. GutiPrrez, J. F. Blount und K. Mislow, J. Am. Chem. SOC. 106, 682

4, Zusammenfassungen: G. L. Buckanan, Top. Carbocycl. Chem. 1, 199 (1969); N. S. Zefirov,

51 H. Meerwein, F. Kiel, G. Klosgen und E. Schoch, J. Prakt. Chem. 104, 161 (1922). 6, 0. BBttger, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 70, 314 (1937). ') Zusammenfassungen: H . Stetter, Angew. Chem. 66, 217 (1954); ebenda 74, 361 (1962);

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lo) Im Widerspruch dazu errechnet sich aus den Angaben im Experimentalteil eine Ausbeute von 50- 52% 2), die spater auf 59% gesteigert wurde’).

“) S. Landa und Z . Kamjcek, Chem. Listy 52,1150 (1958); [Chem. Abstr. 52,17133i (195811 [Chem. Zentralbl. 1959, 92111. J. P. Schaefer und L. M. Honig, J. Org. Chem. 33, 2655 (1968).

13) B. Albert, Diplomarbeit, Univ. Wiirzburg 1977. 14) Eine Synthese von 2 nach Lit.12) (mit Diethylamin anstelle von Piperidin als Katalysator

im ersten Schritt) mit anschlieaender Hydrolyse und Decarboxylierung ergab 29% Bicyclo[3.3.1]nonan-2~6-dion [J . G. Henkel, W. C. Faith und J. T. Hane, J. Org. Chem. 46, 3483 (1981)l. Die oberfiihrung von reinem 2 in Bicyclo[3.3.l]nonan-2,6-dion gelingt mit 80% Ausbeute: H. Stetter, H. Held und A. Schulte-Oestrich, Chem. Ber. 95, 1685 (1962).

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8,

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