Vermeidung von Nierenfunktionsverlust Was bleibt …...CKD ist ein stärkerer Risikofaktor als...

Vermeidung von

Nierenfunktionsverlust

Was bleibt 2015?

Prof. Dr. Thomas Benzing

Berlin, 04.12.2015, Akademie Niere

Antihypertensiva – Antidiabetika - Urikostatika

Gerhard R., 57 Jahre

57-jähriger Mann mit langjähriger arterieller Hypertonie

(Candesartan 16 mg), hypertensive Nephropathie (ED 2007),

CKD 3a (eGFR 55 ml/min, Albumin 0.7 g/g Krea).

CV RF: Nikotin 20 py, pos. FA auf Myokardinfarkt/Hypertonie.

Körperliche Untersuchung: RR 148/90, HF 84, Adipositas,

BMI 32, Cor/Pulmo o.B., keine Ödeme.

Labor: BB unauffällig, Na+ 142, K+ 4.1, Krea 1.4 mg/dl (eGFR

55), Hst 54 mg/dl, HS 7.7 mg/dl, LDL 167 mg/dl, HbA1c 6.1%,

Albumin i.U. 0.7 g/g Krea.

Wie soll dieser Patient behandelt werden?

Was ist gesichert?

Gerhard R., 57 Jahre

57-jähriger Mann mit langjähriger arterieller Hypertonie

(Candesartan 16 mg), hypertensive Nephropathie (ED 2007),

CKD 3a (eGFR 55 ml/min, Albumin 0.7 g/g Krea).

CV RF: Nikotin 20 py, pos. FA auf Myokardinfarkt/Hypertonie.

Körperliche Untersuchung: RR 148/90, HF 84, Adipositas,

BMI 32, Cor/Pulmo o.B., keine Ödeme.

Labor: BB unauffällig, Na+ 142, K+ 4.1, Krea 1.4 mg/dl (eGFR

55), Hst 54 mg/dl, HS 7.7 mg/dl, LDL 167 mg/dl, HbA1c 6.1%,

Albumin i.U. 0.7 g/g Krea.

AntihypertensivaAntidiabetika

Urikostatika

Eckardt et al. (2013) Lancet 382, 158-169

Progressionshemmung der

chronischen Nierenerkrankung

Die CKD gilt heute als einer der bedeutsamsten

kardiovaskulären Risikofaktoren überhaupt.

Toyoda, Ninomiya (2014) Lancet Neurol 13, 823-33

CKD ist ein stärkerer Risikofaktor als Diabetes

für das Auftreten eines Myokardinfarktes

Tonelli et al., Lancet 2012; 380: 807–14

Alberta Kidney Disease Network

CKD ist der stärkste Risikofaktor für Tod nach

Myokardinfarkt

Tonelli et al., Lancet 2012; 380: 807–14

Alberta Kidney Disease Network

Toyoda, Ninomiya (2014) Lancet Neurol 13, 823-33

CKD ist einer der bedeutsamsten

Risikofaktoren für Schlaganfall

CKD (diabetische Nephropathie) bestimmt die

Prognose bei Diabetikern

Fox et al., Lancet 2012; 380: 1662–73

CKD Prognosis Consortium

2 Ziele: Progressionshemmung der CKD

und Therapie des CKD-Risikopatienten

Was ist gesichert?

Blutdruck-Kontrolle

RAS-Blockade

Gewichtsreduktion

Stop Smoking

Diät: kochsalzarm und eiweißkontrolliert

Statine und Lipidkontrolle

Therapie der Hyperurikämie ?

Vermeiden von NSAID

Blutzuckerkontrolle

Prinzipien der Progressionshemmung

CKD – Progressionsfaktor Hypertonus

nach Bakris et al., Am J Kid Dis 36: 646 (2000)

GF

R-V

erl

ust

(ml/m

in/J

ah

r)

Arterieller Mitteldruck (mmHg)

95 98 101 104 107 110 113 116 1190

-2

-4

-6

-8

-10

-12

-14

♦♦ ♦

♦

♦

♦♦

♦♦

RR 120/70 135/80 141/90

Dies hat besondere Bedeutung bei proteinurischen Patienten.

X X

X

X

CKD – Progressionsfaktor Hypertonus

Parving et al. (1983) Lancet 8335,1175-9

Intervention gegen hohen Blutdruck

verhindert Progression

Unsicherheit über die Blutdruckziele(auch der Tatsache geschuldet, dass es zwei Ziele gibt:

kardiovaskuläre Prävention und CKD-Progressionshemmung)

Verwirrung

über RR-Ziele

Anderson et al. (2015) Ann Intern Med 162(4):258-65

Chronic Renal Insufficiency Cohort Study

Psys über 130 mmHg geht mit deutlich erhöhter

Progressionsrate der CKD einher

Ann Intern Med 2005;142:342-351

Long-Term Follow-up of the Modification of

Diet in Renal Disease Study

126/77 mmHg

134/81 mmHg

"merken Sie sich

etwa 130/80 mmHg"

patients enrolled:

non-diabetic kidney disease

eGFR 13-55 ml/min

Der positive Effekt von RR-Senkung auf die

CKD-Progression hängt an der Proteinurie

Base-line urinary protein (g/day)

Lewis (2010) J Am Soc Nephrol 21, 1086-1092

AASK Trial Design:

1094 Patienten mit hypertensiver Nephropathie (Risikopatienten: African

Americans) randomisiert in intensivierte RR-Einstellung (130/78 mmHg)

vs. konventionelle RR-Einstellung (141/86 mmHg) für 3 bis 5 Jahre und

danach 130/80 mmHg Kohortenphase

N Engl J Med 2010;363:918-929

primary end points: progression of chronic kidney

disease, which was defined as a doubling of the serum

creatinine level, a diagnosis of ESRD, or death

(not powered to analyze cardiovascular morb/mortality)

N Engl J Med 2010;363:918-929primary end points: progression of chronic kidney disease,

which was defined as a doubling of the serum creatinine

level, a diagnosis of ESRD, or death

CK

D p

rog

ressio

n, E

SR

D,

de

ath 130/78

vs.

141/86

Blutdrucksenkung - Wie tief ist zu tief?

A note of caution:

Vorsicht bei Senkung des systolischen Blutdrucks unter

110-120 mmHg (insbesondere beim älteren Patienten).

Weiner et al., JASN 2007: erhöhtes Risiko für

Schlaganfall bei CKD 3-4 bei starker Drucksenkung

Jafar et al., Ann Intern Med 2003: Systolic blood pressure

less than 110 mm Hg may be associated with a higher risk

for kidney disease progression.

22 576 patients with hypertension and CAD.

Patients from INVEST (verapamil vs atenolol).

Posthoc analysis.

2006 Jun 20;144(12):884-93

ABER CAVE:

Posthoc Analysen mit

entsprechenden

methodischen Limitationen

Kovesdy et al. (2014) JAMA Intern Med 174(9):1442-1449

Höheres Risiko bei strikter vs. konventioneller

Einstellung des RR bei Patienten mit CKD

651.749 patients with CKD

Kovesdy et al. (2014) JAMA Intern Med 174(9):1442-1449

Höheres Risiko bei strikter vs. konventioneller

Einstellung des RR bei Patienten mit CKD

Zielblutdruck:

140/90, 130/80, 125/75 mmHg ??

Wer profitiert von einer

aggressiveren RR-Einstellung?

Experten sagen ...

Bei Patienten mit CKD sollte der Blutdruck

konsequent eingestellt werden.

Blutdruckziel:

<140/90 mmHg Praxismessung = <135/85 mmHg

Eigenmessung (oder 24h-Tagesmittelwert)

bei allen Hypertonikern.

<130/80 mmHg bei Proteinurie (>0.5 g/g Krea)

bei großer Proteinurie im Einzelfall

ggf. <125/75 mmHg (antiproteinurisch wirksam)

UPDATE 2015

Experten sagen ...

Bei Patienten mit CKD sollte der Blutdruck

konsequent eingestellt werden.

Blutdruckziel:

<140/90 mmHg Praxismessung = <135/85 mmHg

Eigenmessung (oder 24h-Tagesmittelwert)

bei allen Hypertonikern.

<130/80 mmHg bei Proteinurie (>0.5 g/g Krea)

VERMEIDEN SIE ZU STARKE BLUTDRUCK-

SENKUNGEN (<110 Psys), insbes. beim älteren

Menschen.

UPDATE 2015

Wie ist das bei Diabetikern

(mit Hypertonie)?

UPDATE 2015

ADVANCE Study:

• 11.140 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus (Krea 0.98 mg/dl)

• zusätzlich zur normalen Therapie

entweder Placebo oder Perindopril/Indapamid

• Endpunkt: makro- und mikroangiopathische Ereignisse (Myokardinf.,

Schlaganfall, Verschlechterung von Retinopathie, Nephropathie)

Blutdruck-Senkung ist ein wichtiges Ziel

beim Typ 2 Diabetiker

Lancet 2007;370:829-840

ADVANCE Study:

• 11.140 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus

• zusätzlich zur normalen Therapie

entweder Placebo oder Perindopril/Indapamid

Lancet 2007;370:829-840

RR-Senkung auf

135/75 mmHg

Blutdruck-Senkung ist ein wichtiges Ziel

beim Typ 2 Diabetiker

Lancet 2007;370:829-840

Blutdruck-Senkung ist ein wichtiges Ziel

beim Typ 2 Diabetiker

RR-Senkung auf

135/75 mmHg

ACCORD Study:

• 4733 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus (eGFR 90 ml/min)

• randomisiert in 2 Gruppen: Psys <140 (133/70) oder Psys<120 (119/64)

• Endpunkt: Myokardinfarkt, Schlaganfall, CV Tod

Blutdruck-Senkung ist ein wichtiges Ziel

beim Typ 2 Diabetiker, aber Zielblutdruck?

N Engl J Med 2010;362:1575-85

Blutdruck-Senkung ist ein wichtiges Ziel

beim Typ 2 Diabetiker, aber Zielblutdruck?

N Engl J Med 2010;362:1575-85

Blutdruck:

119/64 vs 133/70

Tendenz, aber

kein signifikanter

Benefit (Signifikanz

bei Schlaganfall)

Myo

ka

rdin

fark

t, S

ch

lag

an

fall,

CV

To

d

Experten sagen ...

Zielblutdruck:

Diabetes: <140/80 mmHg (Praxis),

aber <130/80 mmHg bei DN mit Proteinurie

(IDTN, RENAAL)

unter Vermeidung von Hypotonien.

UPDATE 2015

Wie ist das bei älteren Menschen?

UPDATE 2015

Soll eine arterielle Hypertonie

beim älteren Menschen behandelt werden?

Staessen et al., Lancet 1997

The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial

4700 Patienten über 60 Jahre mit systolischer

Hypertonie (Psys 160-219 mmHg, Pdiast <95 mmHg)

Entweder Blutdrucksenkung (Ca-Ant, HCT, ACEI)

oder Placebo.

Endpunkt: Schlaganfall, Myokardinfarkt, Herztod

The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial

Staessen et al., Lancet 1997

Placebo: - 13/2 mmHg

Treatment: - 23/7 mmHg

Staessen et al., Lancet 1997

The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial

Staessen et al., Lancet 1997

• Therapie der arteriellen Hypertonie

(systolische Hypertonie) beim älteren

Menschen verhindert Schlaganfall und

kardiale Komplikationen (Ziel Psys<150).

The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial

• Bei der Behandlung von 1000 Patienten

lassen sich 29 Schlaganfälle und

53 schwere kardiovaskuläre Komplikationen

verhindern.

Experten sagen ...

Zielblutdruck:

Diabetes: <140/80 mmHg (Praxis),

aber <130/80 mmHg bei DN mit Proteinurie

unter Vermeidung von Hypotonien.

Ältere Menschen: <150/80-90 mmHg (Praxis)

UPDATE 2015

Blutdruckziele bei ADPKD

Schrier et al., NEJM 2014

- 558 junge Patienten: 15-49 Jahre (im Mittel 37 Jahre)

- Gute Nierenfunktion:

eGFR >60 ml/min/1.73 m2

im Mittel 91 ml/min/1.73 m2

- Randomisierung in 4 Gruppen:

1) niedriger Blutdruck ACEI (<110/75 mmHg)

2) Standardblutdruck ACEI (120-130/70-80)

3) niedriger Blutdruck ACEI/ARB

4) Standardblutdruck ACEI/ARB

Blutdruckziele bei ADPKD

Schrier et al., NEJM 2014

geringerer Progression (weniger Zystenwachstum):

14% weniger Zystenvolumen in 5 Jahren

weniger Albuminurie, geringerer Gefäßwiderstand der Niere:

Indikatoren für positive Prognose

Keine schweren Nebenwirkungen durch

niedrigeren Blutdruck

Kein Unterschied, ob ACE-Hemmer allein

oder ACE-Hemmer plus AT1-Blocker

Schrier et al., NEJM 2014

Niedriger Blutdruck: 95/60–110/75 mmHg resultiert in …

Blutdruckziele bei ADPKD

Schrier et al., NEJM 2014

Blutdruckziele bei ADPKD

Benzing denkt ...

Spezielle Blutdruckziele bei

speziellen Erkrankungen/Patienten

ADPKD beim jungen Menschen: <120/80 mmHg

(HALT-PKD Trial)

Titration des Blutdrucks unter Begleitung

und Kontrolle des Patienten

UPDATE 2015

SPRINT (2015) N Engl J Med 373, 2103-2116

The SPRINT Trial: Sollten wir die

Blutdruckziele nochmals überdenken?

9361 Personen mit Psys>130 mmHg (aber unter 180

mmHg), Alter über 50 J. und erhöhtem CV Risiko

randomisiert in 2 Gruppen

(A)Psys<140 mmHg oder

(B)Psys<120 mmHg

Definition "erhöhtes kardiovaskuläres Risiko":

subklinische/klinische KHK, CKD (eGFR 20-60), Alter >75J,

Framingham 10J-CV-Risiko mind. 15%

Ausschluss:

Schlaganfall, Diabetes mellitus, eGFR<20, Proteinurie >1g/g

SPRINT (2015) N Engl J Med 373, 2103-2116

The SPRINT Trial: Sollten wir die

Blutdruckziele wieder überdenken?

*

*

28% CKD, 35% Frauen, 28% über 75 Jahre

Medikation: 50% ASS, 43% Statine

SPRINT (2015) N Engl J Med 373, 2103-2116

The SPRINT Trial: Sollten wir die

Blutdruckziele wieder überdenken?

erreicht:

121/69 mmHg

erreicht:

136/76 mmHg

Am 11. September 2015 vorzeitiger Abbruch

dieser NIH-gesponsorten Studie (viele

Jahre vor dem erwarteten Ende).

massiver Überlebensvorteil der

intensiven RR-Einstellung !

SPRINT (2015) N Engl J Med 373, 2103-2116

The SPRINT Trial: Sollten wir die

Blutdruckziele wieder überdenken?

25% weniger CV-Ereignisse. 27% geringeres Mortalitätsrisiko.

SPRINT (2015) N Engl J Med 373, 2103-2116

Daten zur Kognition und Progression der

CKD noch unklar (aber vielleicht weder in die

eine oder andere Richtung hoch auffällig)

Aber: SPRINT ist keine klassische CKD-

Studie, das ist eine kardiovask. Risikostudie

bei älteren Patienten mit und

ohne moderate CKD.

Sind die Daten valide?

UPDATE 2015

Perkovic et al. (2015) N Engl J Med 373, 2175-2178

The SPRINT Trial: Sollten wir die

Blutdruckziele wieder überdenken?

Xie et al. (2015) Lancet Nov. 6, 2015, advance online

Metaanalyse von 19 Studien, 44.989 Patienten,

Vergleich 140/81 vs 133/76 mmHg.

Diabetiker und Non-Diabetiker eingeschlossen.

"Intensive blood pressure lowering provided

greater vascular protection."

Benzing denkt ...

Sollte diese Studie unser Vorgehen

grundlegend ändern?

Ich denke JA:

Konsequente Blutdruck-Einstellung ist von

übergeordneter Wichtigkeit. Der Effekt der

zu starken RR-Senkung wurde überschätzt.

ABER: schwierig zu behandelnde Patienten

waren ausgeschlossen (normale RR-Gruppe:

±1.8 Medikamente, intensiv: 2.8 Medikamente),

ebenso T2DM, ADPKD, Schlaganfall.

UPDATE 2015

Benzing denkt ...

Sollte diese Studie unser Vorgehen

grundlegend ändern?

Ich denke JA:

Konsequente Blutdruck-Einstellung ist von

übergeordneter Wichtigkeit. Der Effekt der

zu starken RR-Senkung wurde überschätzt.

ABER: Hypotonie und Synkopen bei 67%

und damit 33% höher in der intensivierten

RR-Gruppe.

UPDATE 2015

UPDATE 2015

Aram Chobanian (2015) N Engl J Med 373, 2093-2095

Benzing denkt ...

Wahl der Medikamente:

ACEI oder ARB senken den intraglomerulären

Druck und sind bei proteinurischer CKD zu

bevorzugen (kein Vorteil ohne Proteinurie)

Kombination mit Diuretika erhöht Effekt

UPDATE 2015

Benzing denkt ...

Wahl der Medikamente:

ACEI oder ARB senken den intraglomerulären

Druck und sind bei proteinurischer CKD zu

bevorzugen (kein Vorteil ohne Proteinurie)

Es gibt aktuell keine Indikation zur Kombination

von ACEI und ARB oder Renin-Inhibitor.

UPDATE 2015

Benzing denkt ...

Wahl der Medikamente:

ACEI oder ARB senken den intraglomerulären

Druck und sind bei proteinurischer CKD zu

bevorzugen (kein Vorteil ohne Proteinurie)

Es gibt aktuell keine Indikation zur Kombination

von ACEI und ARB oder Renin-Inhibitor.

Für ACEI/ARB existiert KEIN Krea-Limit.

UPDATE 2015

Progressionshemmung der CKD durch

Blockade des Renin-Angiotensin-Systems

(SMART Trial)

Burgess et al., JASN 2009

Deutlicher zusätzlicher Effekt auf Proteinurie

bei supramaximaler ACE-Hemmer-Dosis …

Burgess et al., JASN 2009

… ohne signifikante zusätzliche Effekte auf den Blutdruck

Burgess et al., JASN 2009

Benzing denkt ...

Wahl der Medikamente:

ACEI oder ARB senken den intraglomerulären

Druck und sind bei proteinurischer CKD zu

bevorzugen (kein Vorteil ohne Proteinurie)

Dihydropyridine können Proteinurie verstärken.

Mindestens eines der Medikamente sollten

abends gegeben werden.

UPDATE 2015

Bedtime dosing of antihypertensive medications

may be better than eating the pills in the morning

Hermida et al., J Am Soc Nephrol 2011

Bedtime dosing of antihypertensive medications

may be better than eating the pills in the morning

Hermida et al., J Am Soc Nephrol 2011

Blutdruck-Kontrolle

RAS-Blockade

Gewichtsreduktion

Stop Smoking

Diät: kochsalzarm und eiweißkontrolliert

Statine und Lipidkontrolle

Therapie der Hyperurikämie ?

Vermeiden von NSAID

Blutzuckerkontrolle

Prinzipien der Progressionshemmung

Hyperurikämie ist assoziiert mit CKD,

KHK und metabolischem Syndrom

Odden et al. (2014) Am J Kidney Dis 64, 550-557

Hyperurikämie ist assoziiert mit

arterieller Hypertonie

Feig et al. (2008) N Engl J Med 359, 1811-21

Keine Interventionsstudien, die ein besseres

kardiovaskuläres Outcome unter Allopurinol zeigen

Kok et al. (2014) Plos One 9, e99102

Allopurinol zeigt häufige, ggf. auch gefährliche

Hypersensitivitätsreaktionen

Yang et al. (2015) JAMA Int Med 175, 1550-1557

23 Millionen versicherte Patienten beobachtet von 2005 bis 2011. Unter

1.613.719 Patienten, die Allopurinol erhielten, fanden sich 495.863 Neuverschreibungen.

Benzing denkt ...

Hyperurikämie ist assoziiert mit Hypertonie,

CKD, KHK, metabolischem Syndrom - ohne

Nachweis eines kausalen Zusammenhangs.

UPDATE 2015

Benzing denkt ...

Hyperurikämie ist assoziiert mit Hypertonie,

CKD, KHK, metabolischem Syndrom - ohne

Nachweis eines kausalen Zusammenhangs.

Hyperurikämie per se ist keine Erkrankung. Ich

nutze kein Harnsäure-senkende Therapie

aus kardiovaskulärer Indikation oder zur

Progressionshemmung.

UPDATE 2015

Benzing denkt ...

Hyperurikämie ist assoziiert mit Hypertonie,

CKD, KHK, metabolischem Syndrom - ohne

Nachweis eines kausalen Zusammenhangs.

Hyperurikämie per se ist keine Erkrankung. Ich

nutze kein Harnsäure-senkende Therapie

aus CV Indikation.

Diese Haltung wird bestätigt durch das

Nebenwirkungsspektrum von Allopurinol mit

z.T. schwersten Hypersensitivitätsreaktionen.

Allopurinol/Febuxostat mit festem Stellenwert bei

Gicht und Nephrolithiasis bzw. gefährlich hoher HS.

UPDATE 2015

Blutdruck-Kontrolle

RAS-Blockade

Gewichtsreduktion

Stop Smoking

Diät: kochsalzarm und eiweißkontrolliert

Statine und Lipidkontrolle

Therapie der Hyperurikämie ?

Vermeiden von NSAID

Blutzuckerkontrolle

Prinzipien der Progressionshemmung

Fazit für die Praxis ...

Optimale glykämische Kontrolle verbessert

das Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen

und Albuminurie.

Bis dato gibt es keine randomisierte Studie, die

einen Benefit auf makrovaskuläre Ereignisse

zeigt (Myokardinfarkt, KHK, Schlaganfall)

über HbA1c 7% hinaus.

Top-Priorität sollte bei RR-Kontrolle, Statin,

Diät, Bewegung, ASS, ACEI liegen.

UPDATE 2015

Empagliflozin senkt die Mortalität bei

Typ 2 Diabetes mellitus

Zinman, Wanner et al. (2015) N Engl J Med 373, 2117-28

Hemmung der Glc-

Reabsorption im prox. Tubulus:

• Absenkung BZ-Spiegel

• Glc/Kalorien-Verlust

• diuretische Wirkung

• Blutdrucksenkung

Empagliflozin senkt die Mortalität bei

Typ 2 Diabetes mellitus

Zinman, Wanner et al. (2015) N Engl J Med 373, 2117-28

Randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie mit 7020 Patienten

mit Typ 2 DM und manifester kardiovaskulärer Erkrankung (eGFR

mind. 30 ml/min). Medianes Follow-up 3.1 Jahre.

Randomisierung in drei Gruppen (zusätzlich zur

Standardtherapie):

1) Placebo

2) Empagliflozin 10 mg

3) Empagliflozin 25 mg

Primärer Endpunkt: CV Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt,

Schlaganfall.

Empagliflozin senkt die Mortalität bei

Typ 2 Diabetes mellitus

Zinman, Wanner et al. (2015) N Engl J Med 373, 2117-28

Empagliflozin senkt die Mortalität bei

Typ 2 Diabetes mellitus

Zinman, Wanner et al. (2015) N Engl J Med 373, 2117-28

Empagliflozin senkt die Mortalität bei

Typ 2 Diabetes mellitus

Zinman, Wanner et al. (2015) N Engl J Med 373, 2117-28

Benzing denkt ...

Empagliflozin zusätzlich zur Standardtherapie

senkt die kardiovaskuläre Mortalität.

Dies gilt auch für Patienten mit CKD (eGFR>30)

unabhängig von der Wahl der Antihypertensiva.

Die Therapie ist relativ nebenwirkungsarm

(Haupt-NW Genitalinfektionen, keine Erhöhung

der Rate an Hypoglykämien).

UPDATE 2015

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