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Ruhr-Universität Bochum
PD Dr. med. Metin Senkal
Dienstort: Marienhospital Witten
Chirurgische Klinik
Verträglichkeit und Sicherheit
enteraler Pharmakonutrition in der frühen postoperativen Phase
bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren
INAUGURAL-DISSERTATION
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer Hohen Medizinischen Fakultät der
Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Thomas Deska
aus Hattingen
2003
Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent: PD Dr. med. M. Senkal
Koreferent: Prof. Dr. med. R Viebahn
Tag der mündlichen Prüfung: 02.11.2004
II
Verzeichnis der Abkürzungen Ala Alanin
AP Alkalische Phosphatase
AS Aminosäure
ATP Adenosintriphosphat
Bili Bilirubin
BMI body mass index
Ca Calzium
CHE Cholinesterase
Chol Cholesterin
CL Chlorid
CRP c-reaktives Protein
EK Erythrozytenkonzentrat
EN Enterale Nahrung
FFP fresh frozen plasma
g Gramm
GALT gut associated lymphoid tissue
GGT Gamma-Glutamyl-
Transpeptidase
GI gastrointestinal
Gln Glutamin
Gly Glycin
GOT Glutamat-Oxalacetat-Transaminase
GPT Glutamat-Pyruvat-Transaminase
h Stunde
Hb Hämoglobin
HKT Hämatokrit
Ig Immunglobulin
K Kalium
kcal Kilokalorie
kg Kilogramm
KG Körpergewicht
LCT long chain triglycerides
MALT mucosal associated lymphocyte tissue
MCH mean corpuscular hemoglobine
MCHC mean corpuscular hemoglobine concentration
MCT medium chain triglycerides
MCV mean corpuscular volume
mg Milligramm
min Minute
µg Mikrogramm
IV
µmol Mikromol
ml Milliliter
MODS Multiorgandysfunktionssyndrom
mosmol Milliosmol
MOV Multiorganversagen
N Anzahl
Na Natrium
Nr. Nummer
OP Operation
P Signifikanz
Pat. Patient
PN Parenterale Nahrung
PO per os
PTT partieller Thromboplastinzeittest
Recon Reconvan®
SD Standartabweichung
Se Selen
SIRS Systemisches inflammatorisches Responsesyndrom
STD Stunde
TBARS Thiobarbiturat reaktive Substanzen
UB Unterbauch
V.a. Verdacht auf
Vit. Vitamin
Vs versus
Zn Zink
V
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung ............................................................................................................. 1 1.1 Intestinale Abwehrmechanismen ................................................................. 2
1.1.1. Extrinsische Abwehrmechanismen ...................................................... 2 1.1.2. Intrinsische Abwehrmechanismen ....................................................... 3
1.2 Systemisches inflammatorisches Responsesyndrom (SIRS), Sepsis und Multiorgandysfunktionssyndrom (MODS) ...................................................... 4
1.2.1. Häufigkeit............................................................................................. 4 1.3 Stoffwechselveränderungen im Rahmen eines SIRS................................... 5 1.4 Rolle des Gastrointestinaltraktes.................................................................. 7
1.4.1. Frühe postoperative gastrointestinale Motilität.................................... 8 1.5 Oxidativer Stress .......................................................................................... 8
1.5.1. Ischämie und Reperfusionsschaden ................................................... 10 1.5.2. Reaktionen auf oxidativen Stress ....................................................... 10 1.5.3. Antioxidative Mechanismen .............................................................. 11
1.6 Mangel an Schlüsselsubstraten .................................................................. 13 1.6.1. Glutaminmangel................................................................................. 13 1.6.2. Antioxidanzienmangel ....................................................................... 16 1.6.3. Mangel an kurzkettigen Fettsäuren .................................................... 16
1.7 Mukosale Barriere...................................................................................... 17 1.8 Bakterielle Translokation ........................................................................... 18 1.9 Ernährung des kritisch kranken Patienten.................................................. 19 1.10 Immunonutrition ........................................................................................ 20
2. Zielsetzung ......................................................................................................... 21 3. Patienten und Methoden..................................................................................... 22
3.1 Patienten..................................................................................................... 22 3.2 Studienschema............................................................................................ 25 3.3 Behandlung ................................................................................................ 26
3.3.1. Behandlungsplan................................................................................ 26 3.3.2. Untersuchungslösung ......................................................................... 29
3.4 Parameter zur Überprüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit............ 30 3.4.1. Messung der Wirksamkeit und Verträglichkeit ................................. 30 3.4.2. Laborchemische Bestimmungen ........................................................ 30
3.5 Statistische Methoden ................................................................................ 38 3.5.1. Bestimmung der Studiengruppengröße.............................................. 38 3.5.2. Statistische und analytische Auswertung........................................... 38 3.5.3. Sicherheit der Datenqualität............................................................... 38
4. Ergebnisse .......................................................................................................... 39 4.1 Patientenkollektiv....................................................................................... 39
4.1.1. Demographische Daten des Patientenkollektivs ................................ 40 4.1.2. Prognostische Faktoren ...................................................................... 41 4.1.3. Anamnese........................................................................................... 43 4.1.4. Körperliche Untersuchung vor Studienbeginn (Tag –1).................... 44
4.2 Operation.................................................................................................... 46 4.2.1. Start der frühen enteralen Ernährung ................................................. 48
4.3 Studienprüfdauer und Applikationsmengen............................................... 49 4.4 Gastrointestinale Verträglichkeit ............................................................... 51 4.5 Unerwünschte Ereignisse ........................................................................... 54 4.6 Körperliche Befunde in Relation zur Wirksamkeit.................................... 57
4.6.1. Gewicht, BMI..................................................................................... 57 4.6.2. Körperliche Untersuchung ................................................................. 58
VI
4.7 Laborchemische Auswertung..................................................................... 61 4.7.1. Hämatologische Parameter................................................................. 61 4.7.2. Leberfunktionsparameter ................................................................... 61 4.7.3. Nierenfunktionsparameter.................................................................. 62 4.7.4. Weitere Parameter der klinischen Chemie......................................... 63
4.8 Substratmonitoring..................................................................................... 64 5. Diskussion.......................................................................................................... 68 6. Zusammenfassung.............................................................................................. 78 7. Literaturverzeichnis............................................................................................ 79 8. Danksagung........................................................................................................ 85 9. Lebenslauf .......................................................................................................... 86 10. Anhang ........................................................................................................... 87
VII
1. EINLEITUNG
Einen zentralen Punkt in der Genesung von schwer kranken Patienten hat die klini-
sche Ernährung. Diese hat bereits im gesunden Organismus die physiologische
Aufgabe, das Leben und alle Körperfunktionen zu erhalten. In bestimmten
Situationen wie Wachstum, Schwangerschaft oder Stillzeit und starke körperliche
Anstrengung treten zusätzliche Ernährungserfordernisse auf. Der Organismus hat in
diesen Phasen einen erhöhten Nährstoff bedarf, der unter normalen Bedingungen
durch eine vermehrte Nahrungsaufnahme gedeckt wird.
Erhöhte Mengen an Nährstoffen müssen dem Körper auch dann zugeführt werden,
wenn er durch Krankheit einen erhöhten Bedarf hat, zum Beispiel im Postaggressi-
onsstoffwechsel nach abdominalchirurgischen Operationen. Auch analgosedierte,
beatmete Patienten müssen von außen mit Nährstoffen versorgt werden.
Der Nahrung wird jedoch nicht nur die Aufgabe des Energielieferanten zugespro-
chen, sondern verschiedene Substrate (sog. Supplemente) haben eine immunmodu-
lierende Wirkung mit deren Hilfe das postoperative Heilungsergebnis der Patienten
verbessert werden kann.
1
1.1 Intestinale Abwehrmechanismen
Der Gastrointestinaltrakt ist das verantwortliche Organ für die Aufnahme, Verdau-
ung und Resorption von Nährstoffen. Daneben spielt er eine Rolle bei der gesamten
Körperabwehr.
Die Schleimhautoberfläche des Gastrointestinaltraktes beträgt ca. 300 Quadratmeter
(36,68) und dient als Eintrittspforte für eine Vielzahl von Krankheitserregern. Wegen
der großen Ausdehnung dieser Oberfläche sind wirksame Barrierefunktionen (in-
testinale Barriere) als Schutz vor einer Erregerinvasion notwendig.
Die intestinale Barriere besteht aus extrinsischen und intrinsischen Mechanismen. Im
Darmlumen und auf der Epitheloberfläche wirken die extrinsischen Mechanismen.
Die intrinsischen Mechanismen setzen sich aus Struktur- und Funktionsmerkmalen
der Mukosa zusammen (36).
1.1.1. Extrinsische Abwehrmechanismen
Grundsätzlich reduzieren alle extrinsischen Mechanismen die Menge an Pathogenen,
die die Schleimhautoberfläche erreichen und vermindern so das Risiko des Eindrin-
gens in das Darmepithel.
Durch die Peristaltik schränkt sich die Kontaktzeit zwischen Pathogenen und dem
Darmepithel ein. Die Schleimschicht besteht aus einem viskösen Protein, dem Mu-
zin, die ein Anhaften von Mikroorganismen am Darmepithel verhindern soll.
Die physiologische Mikroflora des Darmes schützt auf drei verschiedene Arten vor
pathogenen Bakterien. Zum einen haften die physiologisch vorkommenden Bakterien
an der Darmoberfläche und reduzieren so den Platz für weitere Keime. Zum anderen
werden antimikrobielle Stoffe wie Fettsäuren produziert, durch die das Darme-
pithelwachstum stimuliert wird.
Eine wichtige Komponente stellt das von dem GALT (gut associated lymphoid tis-
sue) gebildete Immunglobulin A dar. Es verhindert durch Bildung von Antigen-
Antiköper-Komplexen die Invasion von Pathogenen.
2
1.1.2. Intrinsische Abwehrmechanismen
Sollten Pathogene den extrinsischen Abwehrmechanismus überwinden, treffen sie
auf intrinsischen Abwehrmechanismen, die in den Schleimhautepithelien und dem
darmassoziierten lymphatischen Gewebe (GALT) lokalisiert sind.
GALT ist der Oberbegriff für alle im Darm lokalisierten lymphatischen Gewebe.
Schätzungsweise 80 Prozent der im menschlichen Organismus gebildeten Im-
munglobuline werden in den lymphatischen Zellen des GALT gebildet. Das GALT
setzt sich aus mehreren immunologischen Strukturen zusammen, die eine herausra-
gende Rolle bei der antigenspezifischen Immunantwort einnehmen. Hierbei werden
Antigene aufgenommen und verarbeitet und die Sekretion von Immunglobulin A
reguliert.
Die Peyer´schen Plaques stellen innerhalb des GALT den Ort der Einleitung der an-
tigenspezifischen Immunantwort dar. GALT-Lymphozyten werden geprägt um zu
IgA-sezernierenden Plasmazellen zu reifen oder um Zytokine zu produzieren welche
die IgA-Sekretion aus den Plasmazellen steuern (44,62).
3
1.2 Systemisches inflammatorisches Responsesyndrom (SIRS), Sepsis und Multiorgandysfunktionssyndrom (MODS)
Die Definitionen der Begriffe Sepsis und SIRS wurden 1991 auf der Konsensuskon-
ferenz aus Vertretern der Gesellschaft für Thoraxchirurgie und der Gesellschaft für
Intensivmedizin vereinbart (10).
Auf dieser Konferenz wurde der Bergriff SIRS als Bezeichnung für eine systemische
Entzündungsreaktion auf dem Boden einer infektiösen oder nichtinfektiösen Genese
vorgeschlagen.
Der Begriff SIRS wurde so definiert, dass es eine Infektion des Organismus ohne
nachweisbare Quelle ist. Die Sepsis hingegen ist eine Infektion mit einer nachweis-
baren Quelle.
SIRS/Sepsis, schwere Sepsis und septischer Schock beschreiben ein Kontinuum mit
ansteigendem klinischen Schweregrad. Die Organfunktionsstörungen und die Morta-
lität nehmen demzufolge ebenfalls zu.
Der Begriff Multiorgandysfunktionssyndrom (MODS) ist eine Bezeichnung des Zu-
standes einer akuten Erkrankung mit Organfunktionsveränderungen, die eine meta-
bolische Homöostase des menschlichen Organismus unmöglich machen. Es handelt
sich dabei um eine dynamische Entwicklung mit zunehmendem pathologischem
Schweregrad (10).
Eine frühe enterale Ernährung nach Trauma, Verbrennung oder großen operativen
Eingriffen, sowie bei schwer kranken Patienten die sich im Zustand von SIRS, Sepsis
und MODS befinden, hat sich positiv auf das postoperative Ergebnis ausgewirkt (7).
1.2.1. Häufigkeit
Die Inzidenz von SIRS und Sepsis auf einer Intensivstation ist hoch und geht mit
einer hohen Mortalität einher. In der Literatur wird die Inzidenz für die Entwicklung
einer schweren Sepsis bzw. eines septischen Schocks auf einer Intensivstation mit 10
bis 20 Prozent angegeben. (1,15).
Brun-Buisson`(15) gibt eine 28-Tage-Mortalität bei schwerer Sepsis mit 20-40 Pro-
zent und bei septischem Schock mit 40 – 60 Prozent an. Die frühe Mortalität bedingt
durch ein schweres Trauma konnte durch die Entwicklung intensivmedizinischer
4
Therapiekonzepte deutlich reduziert werden. Die späte Mortalität hingegen ist unver-
ändert hoch und hängt mit der hohen Inzidenz von Sepsis und MODS zusammen.
Neue Therapieansätze zur Verhinderung von SIRS und Sepsis stellen somit eine neue
Herausforderung dar (66).
1.3 Stoffwechselveränderungen im Rahmen eines SIRS
Die Veränderungen des Stoffwechsels sowohl auf Stress als auch auf Hunger, wie es
nach einem Trauma oder großen chirurgischen Eingriffen üblich sind, äußern sich in
einem Katabolismus. Üblicherweise wird beim Zusammentreffen von Stress und
Katabolismus von Hypermetabolismus gesprochen.
Zwischen Hunger- und Stressstoffwechsel bestehen hinsichtlich der Substratauswer-
tung deutliche Unterschiede. Im Hungerzustand ist die Substratauswertung nicht ein-
geschränkt, das heißt sie passt sich dem verringerten Nährstoffangebot an. Bei Erhö-
hung des Nährstoffangebotes wird der hungerinduzierte Katabolismus aufgehoben.
Unter Stresseinfluss besteht im Gegensatz zum Hungerstoffwechsel eine einge-
schränkte Substratauswertung. Durch exogene Substratzufuhr wird der Katabolismus
lediglich reduziert, jedoch nicht aufgehoben. Ziel des stressinduzierten Katabolismus
ist es Energie, Glukose, Aminosäuren und Stickstoff aus den Fett- und Proteinspei-
chern zu mobilisieren.
Sowohl bei, Hunger- als auch beim Stressstoffwechsel kommt es zu einer Störung
des Gleichgewichtes zwischen Insulin und seinen Gegenregulationshormonen zu
Ungunsten des Insulins. Daraus entsteht eine katabole Stoffwechsellage. Während
des Stressstoffwechsels kommt es trotz erhöhter Insulinausschüttung zu einer Ver-
größerung des Ungleichgewichtes mit einem vermehrten Anstieg von Glukagon,
Kortisol und Katecholaminen. Hierin besteht einer der wichtigsten regulatorischen
Mechanismen für die Substratverwertung bei Hunger auf der einen und Stress auf der
anderen Seite.
Ein weiterer Unterschied besteht in der gesteigerten Freisetzung von Entzündungs-
mediatoren unter Stress, die zur Verstärkung des Katabolismus führt und im Rahmen
des Hungerstoffwechsels nicht vorkommen (37,58).
5
CARS
moderate
severe
(TNF α, IL-2, IL- 8)
(IL 4, IL-10, IL13, PGE2) Hyp
erin
flam
mat
ion
Imm
unop
aral
ysis
GALT-function ↓
Hyperinflammation
Trauma moderate
SIRSsevere
GutShockLaparotomyICU treatment(respirator-, vasoconstrictor therapy)
bacterial trans-location
PermeabilityGut motilityGut integrity
bacterialcoloni-sation
Infection
Late M OF
M ortality
Gut derived hum oral factors
via thoracic duct
EarlyMOF
???
IEDIMD
Abb.: 1 Einfluss der immunmodulierenden enteralen Ernährung auf den Stoff-
wechsel des kritisch kanken Patienten (modifiziert nach Suchner)
(SIRS: Systemic inflammatory response syndrome; CARS: compensatory
anti-inflammatory response syndrome; MOF: multiple organ failure; ICU:
intensive care unit; IMD: immunonutrition diet)
6
1.4 Rolle des Gastrointestinaltraktes
Seit mehreren Jahren hat die Rolle des Gastrointestinaltraktes unter dem Einfluss von
Trauma und kritischer Krankheit an Bedeutung zugenommen. Im menschlichen Or-
ganismus ist der Gastrointestinaltrakt das Organ mit dem schnellsten Zellumsatz.
Durch eine verminderte oder sogar fehlende endoluminale Substratzufuhr können
schwere Störungen in der Mukosastruktur und deren Funktion auftreten. Unter dem
Einfluss einer verminderten Substratzufuhr in Kombination mit einer reduzierten
enteralen Durchblutung im Rahmen von postoperativen oder posttraumatischen
Stresssituationen, kann es zu Veränderungen der gastrointestinalen Integrität mit den
Folgen einer bakteriellen Translokation kommen. Vermehrt wurden in klinischen
und experimentellen Studien Hinweise dafür gefunden, dass das Auftreten eines Sep-
sissyndroms im Rahmen einer postoperativen oder posttraumatischen Phase, durch
den Übertritt von Bakterien und Endotoxin aus dem Darmlumen in die Lymphe oder
den Blutkreislauf begünstigt wird (63). Die enterale Nährstoffzufuhr ist die
physiologische Alternative zur parenteralen Ernährung. Die Auswirkungen auf die
Integrität der Darmmukosa sind in diesem Zusammenhang besonders
hervorzuheben(2). Während die enterale Ernährung einen protektiven Einfluss auf
die Darmmukosa hat, kommt es unter 10-tägiger totaler parenteraler Ernährung zu
einer Rückbildung der Darmmukosa auf 50 Prozent ihres Ausgangsvolumens (70).
Selbst geringe Mengen an enteraler Ernährung üben einen trophischen Effekt an der
Darmmukosa aus (78). Daraus kann geschlossen werden, dass für die Stimulation des
Enterozytenwachstum nicht ein einzelner Nährstoff sondern die komplette enterale
Ernährung bedeutsam ist. Diese führt zu einer Verbesserung der Darmdurchblutung,
welche sich positiv auf die Barrierefunktion der Mukosa auswirkt. Weiterhin
stimuliert die enterale Ernährung die Mukusproduktion und die Sekretion von
Gallensäuren. Die Motilität des Darmes und die Defäkation werden gefördert.
7
1.4.1. Frühe postoperative gastrointestinale Motilität
Häufig werden als Gründe gegen eine frühe enterale Ernährung in der postoperativen
Phase die postoperative und posttraumatische Motilitätsstörung des Darmes angege-
ben. Es ist jedoch bekannt, dass die gastrointestinale Motilität regional unterschied-
lich betroffen ist. Einerseits kann die Magenatonie oder die funktionelle Pylorusste-
nose nach Laparotomien zwar längere Zeit andauern (24-72 h) andererseits ist die
Atonie des Dünndarmes jedoch deutlich kürzer (47). Entweder ist die Motilität des
Dünndarmes gar nicht oder nur bis zu maximal 3 Stunden nach der Laparotomie be-
einträchtigt. Deshalb sollte die Applikation der enteralen Ernährung in der frühen
postoperativen Phase jejunal erfolgen.
Es wird immer noch davon ausgegangen, dass die Peristaltik des Darmes erst dann
eingetreten ist, wenn Darmgeräusche zu auskultieren sind. Darmgeräusche hingegen
entstehen durch Verschiebungen von Luft und Flüssigkeit im Darmlumen. Auf
Grund der postoperativen Magenatonie kann jedoch keine Luft in den Dünndarm
gelangen. Es können somit bei vorhandener Darmmotilität keine Darmgeräusche
auskultiert werden. Daraus folgt, dass das Fehlen von Darmgeräuschen keine Kontra-
indikation für eine enterale Ernährung ist, sondern auf die Nahrungskarenz zurück zu
führen ist. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass der enterale luminale Stimu-
lus für die Motilität des Gastrointestinaltraktes eine entscheidende Rolle spielt (46).
Bei enteral ernährten Patienten nach Dickdarmresektion traten die Darmgeräusche
signifikant früher auf, als bei parenteral ernährten Patienten (45). Auch war die erste
Defäkation in der enteral ernährten Gruppe deutlich früher als in der parenteral er-
nährten Gruppe.
1.5 Oxidativer Stress
Im Rahmen von essentiellen intrazellulären Reaktionen unter Verwendung des le-
bensnotwendigen Sauerstoffs werden sog. freie Sauerstoffradikale gebildet. Diese
Sauerstoffradikale sind Moleküle mit einem oder mehreren freien Elektronen in ihrer
Hülle. Für Zellmembranen, Desoxyribonukleinsäure und Proteine sind diese instabi-
len und hochreaktiven Elektronen potentiell toxisch (35). Von klinischer Bedeutung
8
sind das Superperoxidradikal (O2-), das Wasserstoffperoxid (H2O2), das Stickstoff-
monoxid (NO) und das Hydroxylradikal (OH).
Normalerweise ist der menschliche Körper in der Lage diese physiologisch anfallen-
den Sauerstoffradikalen durch sog. Radikalfänger oder Vitamine abzufangen
(27).Wird das bestehende Gleichgewicht zwischen der Bildung von Sauerstoffradika-
len und den antioxidativen Schutzmechanismen gestört, so handelt es sich um oxida-
tiven Stress (69).
Das Gleichgewicht zwischen Bildung und Elimination von freien Sauerstoffradikalen
des kritisch Kranken wird gestört durch die Ischämie und den Reperfusionsschaden,
eine Entzündung, eine Infektion, Ernährungsmängel und toxische Substanzen. Wei-
terhin wird die Entstehung von oxidativem Stress begünstigt durch vorbestehende
Faktoren wie Alter, Rauchen, Stoffwechselerkrankungen und chronische Erkrankun-
gen.
- F re ie R a d ik a le ↑
R e p e r fu s io n s -s c h a d e n
- S a u e rs to ffv e rb a u c h ↑
Is c h ä m ie
M u k o s a le rS c h a d e n
- S a u e rs to ff tra n s p o r t ↓• B lu tf lu s s z u m D a r m ↓
• V e r te ilu n g in d e r M u k o s a ↓
N ic h t -b a k te r ie lle D a r m -a s s o z iie r te in f la m m a to r is c h e F a k to re n
ü b e r d e n D u k tu s th o r a c ic u sR O S , L ip id m e d ia to r e n ,a n d e r e ? ? ?
T ra n s lo k a t io nv o n B a k te r ie n a n d E n d o to x in
ü b e r d a s p o rta l v e n ö s e S y s te m
Abb. 2: Faktoren die die intestinale mukosale Barriere des kritisch Kranken negativ Beeinflussen (modifiziert nach Suchner)
9
1.5.1. Ischämie und Reperfusionsschaden
Die Durchblutung des Darmes ist besonders empfindlich gegenüber Durchblutungs-
störungen sowie gegenüber Sauerstoff- und Substratmangel (71). Die Perfusion der
Darmmukosa wird bei verminderter Zirkulation als erste vermindert und erreicht
nach Wiederherstellung des normalen Kreislaufes erst als letzte wieder ihr Normal-
maß (73).
Durch eine intestinale Ischämie schalten die Zellen vom aeroben auf den anaeroben
Stoffwechsel um. Dabei entstehen nur etwa 6 Prozent der Energie aus einem Gluko-
semolekül im Vergleich zum aeroben Stoffwechsel (30). Damit die Zellen ausrei-
chend Energie zur Verfügung haben, greifen sie auf gespeichertes ATP zurück. Da-
durch wird ein Einstrom von Calzium-Ionen in die Zelle ermöglicht. Unter der er-
höhten intrazellulären Calziumkonzentration kommt es zur Zerstörung von Zellstruk-
turbestandteilen (30).
Während sich der Darm in einer Gewebsischämie befindet, wird das Enzym Xanthi-
noxidase aktiviert, welches molekularen Sauerstoff als Substrat verwendet. Im Rah-
men der Reperfusion ist dieses Enzym in der Lage das hochreaktive frei Sauerstoff-
radikal entstehen zu lassen (40).
Die Widerherstellung der normalen Durchblutung nennt man Reperfusion. Am An-
fang der Reperfusionsphase kommt es zu einer rasanten Zunahme der freien Sauer-
stoffradikale, bedingt durch das vermehrte Vorkommen der Xanthinoxidase. Beson-
ders toxisch unter den freien Sauerstoffradikalen ist das Hydroxylradikal (56). Es ist
in der Lage biologische Substanzen wie Proteine, Polysaccharide Nukleinsäuren und
mehrfach ungesättigte Fettsäuren anzugreifen (22).
1.5.2. Reaktionen auf oxidativen Stress
Die während der Ischämie und Reperfusion entstandenen freien Sauerstoffradikale
führen zu einer direkten Schädigung der Zellbestandteile. Eine weitaus wichtigere
Reaktion ist die direkte Aktivierung der Entzündungskaskade über eine Ausschüt-
tung von Zytokinen, ähnlich wie es bei Endotoxin oder translozierten Bakterien ist
(29).
10
Durch die freien Sauerstoffradikale werden die Makrophagen in den Kupffer´schen
Zellen der Leber aktiviert. Diese setzen inflammatorische Zytokine wie Tumornekro-
sefaktor und Interleukine frei. Begünstigt durch die Freisetzung dieser entzündungs-
fördernden Mediatoren kommt es zu einer Aktivierung und Einwanderung von Mo-
nozyten und Leukozyten in Gewebe und Organe mit einer nachfolgenden Gewebs-
schädigung. Parallel dazu produzieren aktiviere Kupffer´sche Zellen große Mengen
an freien Sauerstoffradikalen (74).
1.5.3. Antioxidative Mechanismen
Normalerweise verfügt der menschliche Organismus über komplexe Abwehrmecha-
nismen gegenüber freien Sauerstoffradikalen. Die antioxidativen Enzyme stellen die
erste intrazelluläre Abwehrebene dar. Die zweite Ebene der Abwehr wird durch was-
serlösliche nicht-enzymatische Antioxidanzien wie Glutathion und Vitamin C sowie
durch fettlösliche wie Vitamin E und β-Carotin gebildet (72).
1.5.3.1. Antioxidative Enzyme
Die Enzyme Superoxiddismutase, Katalase und Glutathionperoxidase sind direkt
beim Abfangen von intrazellulären freien Sauerstoffradikalen beteiligt (42). Die Glu-
tathionreduktase hat, wie andere Enzyme auch, indirekt eine antioxidative Funktion,
indem sie den endogenen Vorrat an Antioxidanzien wieder auffüllt.
Das Metallenzym Superoxiddismutase katalysiert die Konversion von Superoxid-
radikalen zu Wasserstoffperoxid. In Gegenwart von reduziertem Glutathion kataly-
sieren die selenabhängige Glutathionperoxidase und die Katalase die Konversion von
Wasserstoffperoxid zu Wasser. Das reduzierte Glutathion wird mit Hilfe der Glu-
tathionreduktase aus seiner oxidierten Form zurückgeführt.
Die Spurenelemente Selen und Zink sind bei den oben genannten antioxidativen En-
zymen essentielle Kofaktoren.
11
1.5.3.2. Glutathion
Glutathion besteht aus den drei Aminosäuren Glutaminsäure, Cystein und Glycin.
Vorwiegend wird es in der Leber synthetisiert und von dort zu anderen Organen
transportiert. Die Synthese von Glutathion ist von der Verfügbarkeit von Glutamin
dem Vorläufer der Glutaminsäure abhängig (53). Bei Glutathion handelt es sich in-
trazellulär um das wichtigste endogene Antioxidanz und den bedeutendsten Radikal-
fänger.
1.5.3.3. Vitamine C und E, β-Carotin
Das Vitamin C ist im menschlichen Körper das bedeutendste wasserlösliche Antio-
xidanz. Zum einen kann Vitamin C in den wasserlöslichen Kompartimenten des
Körpers freie Sauerstoffradikale direkt inaktivieren, zum anderen kann es oxidiertes
Vitamin E regenerieren (6).
Bei Vitamin E handelt es sich um ein lipidlösliches Vitamin aus der Gruppe der To-
copherole. Auf Grund seiner Lipidlöslichkeit wird das Vitamin E in den Zellmemb-
ranen und den Lipoproteinen verteilt. An diesen Orten unterbricht Vitamin E die Ket-
tenreaktion freier Radikale durch beispielsweise Unterbrechung der Lipidperoxidati-
on. Aus den Reaktionen mit den freien Radikalen gehen nicht reaktive Vitamin-E-
Radikal-Komplexe hervor. Durch Wechselwirkungen mit Vitamin C und Glutathion
wird das Vitamin E wieder in seine ursprüngliche Form überführt (6).
Das in allen Pflanzen vorkommende Pigment, β-Carotin, ist wie Vitamin E fettlös-
lich. Vor allem unter verminderten Sauerstoffkonzentrationen ist es besonders aktiv
und hemmt die Lipidperoxidation und ist weiterhin ein effektiver Fänger von freien
Sauerstoffradikalen (23).
Zur Aufrechterhaltung der antioxidativen Abwehr des Körpers sind die Interaktionen
zwischen Selen, Glutathion, Vitamin C und E sehr wichtig.
12
NADP•
NADPHVITAMIN E•
VITAMIN E
H2O
H2O2
VITAMIN C
VITAMIN C• GSH
GSSG•
O•
OH
SELENIUM
GLUTATHION
GLU-GLY-CYST
Glutamine
Abb.3: Interaktionen von Vitamin E und Vitamin C, Selen und Glutamin zur Auf-
rechterhaltung der antioxidativen Abwehr
(O: freies Sauerstoffradikal, OH: Hydroxylradikal, H2O: Wasser,
H2O2: Wasserstoffperoxid, GSH: Glutathion NADP: Nikotinsäureamid-
adenindinukleidphosphat, NADPH: Nikotinsäureamidadenindi-
nukleidphosphat (reduzierte Form von NADP))
1.6 Mangel an Schlüsselsubstraten
1.6.1. Glutaminmangel
Glutamin, das mit einem Anteil von 60 Prozent den Skelettmuskel bildet, ist die vor-
herrschende Aminosäure des menschlichen Organismus. Des Weiteren ist es der
wichtigste Stickstoffdonator zur Synthese von Purinen, Pyrimidinen, Nukleotiden,
Aminoglykosiden, und Glutathion. Eine entscheidende Rolle fällt dem Glutamin bei
der Regulation des Säure-Basen-Haushaltes durch die Ammoniaksynthese in Niere
und Darm zu. Weiterhin hat Glutamin die wichtige Aufgabe des Stickstofftransportes
13
zwischen verschiedenen Geweben. Glutamin stellt somit die wichtigste Energiequel-
le für die Zellen des Gastrointestinaltraktes, des Immunsystems und anderer schnell
proliferierender Zellen dar.
Im Rahmen eines schweren Traumas oder einer schweren Infektion konnte nachge-
wiesen werden, dass es trotz großer Glutaminspeicher zu einer vollständigen Entlee-
rung dieser Speicher kommen kann (49).
Im Rahmen einer kritischen Erkrankung kommt es bedingt durch den Katabolismus,
zu einer Abnahme an Gewicht, Fett- und Muskelmasse. Der hohe Energieaufwand
des Körpers wird in dieser stressbedingten katabolen Stoffwechsellage durch eine
Mobilisation von Energie aus dem Körperfett und den Muskelproteinen gedeckt.
Glutamin wird aus den Skelettmuskelzellen im katabolen Zustand mit ansteigenden
Mengen in den Kreislauf ausgeschüttet. Es dient dann der Leber und immunkompe-
tenten Zellen als Energiequelle. Die Zellen der Darmschleimhaut und des darmasso-
ziierten Lymphgewebes benötigen ebenfalls in der katabolen Stoffwechsellage Glu-
tamin als direkte Energiequelle (9).
Die Verminderung der intramuskulären Glutaminspeicher in der katabolen Stoff-
wechsellage des kritisch Kranken beruht nicht auf einer Syntheseeinschränkung oder
einer verminderten Verfügbarkeit aus dem Proteinabbau, sondern aus einem be-
schleunigtem Herrauschleusen aus den Muskelzellen (3). Ein typisches Zeichen für
ein schweres Trauma, Infektion oder Mangelernährung scheint die Reduktion des
Gehaltes an freiem Glutamin im Muskel zu sein (25).
In klinischen Studien konnten Hinweise dafür gefunden werden, dass durch eine
Glutaminsupplementierung die Glutaminkonzentrationen im Plasma angehoben wer-
den konnten und dieses einen positiven Einfluss auf das klinische Heilungsergebnis
hatte (28,34).
14
G lu ta m in eP o o l
S u p p le m e n ta t io nw ith
G lu ta m in e
M a in te n a n c e o fim m u n e c e llfu n c t io n
E f f ic ie n te l im in a t io nt r a n s lo c a tin gb a c te r ia
M a in te n a n c e /r e p a iro f in te s t in a lm u c o s a l b a r r ie r
R e d u c e d t r a n s lo c a tio ne n te r ic b a c te r iao r e n d o to x in s
R e d u c e d m u s c le b r e a k d o w n
Im p r o v e dn i t r o g e n b a la n c e
G lu ta th io n es y n th e s is
C o n tr o l o f f r e er a d ic a l a v a i la b i l i t y ( A n t i- in f la m m a to r y a c t io n )
Abb. 4: Funktionen des Glutamins
15
1.6.2. Antioxidanzienmangel
Die ablaufenden pathophysiologischen Vorgänge im Rahmen einer kritischen Er-
krankung gehen mit einem vermehrten Antioxidanzienverbrauch in Folge des sich
entwickelnden oxidativen Stresses einher. Bei den sich entwickelnden Phasen der
Erkrankung besteht ein erhöhter Bedarf an Nährstoffen, Spurenelementen und antio-
xidativen Vitaminen. Prädisponierende Faktoren eines erhöhten Antioxidanzien-
verbrauches sind ein fortgeschrittenes Alter, Rauchen, oder eine Mangelernährung,
sowie eine chronische Erkrankung wie Atherosklerose, Diabetes mellitus, Leberzir-
rhose und rheumatoide Arthritis, die mit einer erhöhten Produktion an freien Radika-
len einhergehen. Diese beeinträchtigen zusätzlich das Antioxidanziendepot (11).
Des Weiteren wird eine ausreichende Nährstoffzufuhr bei kritisch Kranken verzögert
eingeleitet oder unterbrochen, was zu einer Reduktion der Antioxidanzien führt. Eine
verminderte Verfügbarkeit an Antioxidanzien in einer Phase vermehrter Bildung
freier Sauerstoffradikale führt zu einer Verschlimmerung des oxidativen Stresses des
Patienten. Daraus entwickelt sich eine vermehrte Zell- und Gewebsschädigung sowie
ein Anstieg entzündungsfördernder Mediatoren mit einem erhöhten Risiko zur Aus-
bildung eines MODS. Des Weiteren entwickelt sich ein Mangel an Vitaminen und
Spurenelementen was eine Immunfunktionsstörung mit einem vermehrten Risiko für
eine Infektion nach sich zieht (60).
1.6.3. Mangel an kurzkettigen Fettsäuren
Die kurzkettige Fettsäure Butyrat ist ein Schlüsselsubstrat für die intestinale Ernäh-
rung sowie für die Aufrechterhaltung und Wiederherstellung der Schleimhautintegri-
tät. Normalerweise wird Butyrat aus Ballaststoffen im Dickdarm gebildet und dient
dort als wichtigster Energielieferant für die Kolonozyten (57).
Die intestinale Proliferation und Funktion wird durch die kurzkettigen Fettsäuren mit
Hilfe von verschiedenen Mechanismen moduliert. Hierbei kommt es zu einer ver-
mehrten lokalen Durchblutung, zu einer Produktion exokriner Pankreassekrete, zu
einer Stimulation des autonomen Nervensystems sowie zur Produktion enterotrophi-
scher Hormone.
16
Kommt es zu einem Mangel an kurzkettigen Fettsäuren, können die oben genannten
positiven Effekte nicht in vollem Ausmaß ihre Wirkung entfalten.
1.7 Mukosale Barriere
Die mukosale Barrierefunktion der Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes stellt die
erste Hürde gegenüber einer drohenden Translokation von pathogenen Keimen oder
Toxinen aus dem Darm dar. Vorraussetzung für eine gut funktionierende Barriere-
funktion der schnell proliferierenden Mukosazellen, ist die ausreichende Bereitstel-
lung von Substraten.
Neben der effizienten Resorption von Nährstoffen, Elektrolyten und Wasser ist die
Ausbildung einer Barriere zwischen dem äußeren und dem innern Milieu eine wich-
tige Leistung des Gastrointestinaltraktes. Man spricht von der mukosalen Barriere-
funktion. Bei der intestinalen Barriere unterscheidet man eine extrinsische und eine
intrinsische Komponente. Die extrinsische Komponente, die aus Mukus, Immunglo-
bulinen sowie Bicarbonatpuffer besteht, dient als Diffusionsbarriere. Die intrinsische
Komponente bildet die eigentliche Permeabilitätsschranke. Sie besteht aus den epi-
thelialen Zellen, den Interzellulärspalten mit ihren Schlussleisten sowie den intra-
und subepithelialen Lymphozyten, dem sog. MALT (mucosal associated lymphocyte
tissue).
Unter einer verminderten Substratzufuhr im Rahmen einer nicht durchgeführten ente-
ralen Ernährung kann es zu einer Auflockerung der mukosalen Barriere mit den Fol-
gen der bakteriellen Translokation kommen.
17
1.8 Bakterielle Translokation
Die Überwindung des Darmepithels durch lebende Mikroorganismen und Endotoxi-
ne wird als bakterielle Translokation bezeichnet (50). Diese ist an jedem Abschnitt
des Intestinaltraktes möglich, jedoch weisen neuere Daten darauf hin, dass sich die
höchste Rate der bakteriellen Translokation im Bereich der Ileozökalregion findet
(24).
Die bakterielle Translokation kann durch eine gesteigerte Mukosapermeabilität auf
dem Boden einer Hypovolämie, einer intestinalen Hypoxie, einem vermehrten Vor-
kommen von Endotoxinen und einer gastrointestinalen Erkrankung begünstigt wer-
den. Eine intestinale Mangelernährung im Rahmen einer totalen parenteralen Ernäh-
rung sowie eine Immunsuppression mit Veränderung der Mikroflora wirken sich
ebenfalls auf die bakterielle Translokation aus.
In Tierexperimenten ist zwischen der bakteriellen Translokation und der Morbidität
bzw. der Mortalität ein klarer Zusammenhang zu erkennen. Beim Menschen hinge-
gen ist ein solcher Zusammenhang noch nicht gesichert (50). In einzelnen Untersu-
chungen konnte gezeigt werden, dass bei Patienten im Rahmen einer Sepsis 50 Pro-
zent der mesenterialen Lymphknoten bakteriell besiedelt waren. Bei 15 Prozent der
Patienten kam es zusätzlich zur bakteriellen Besiedlung der Portalregion der Leber.
In 100 Prozent konnte die E. coli-β-Galaktosidase in den mesenterialen Lymphkno-
ten bei einer E. coli-Anzüchtungsrate von nur 5 Prozent nachgewiesen werden. Die-
ses legt den Verdacht nahe das die Inzidenz der bakteriellen Translokation unter-
schätzt wird (14).
Daraus ergibt sich die Frage, ob die bakterielle Translokation der Motor für das Auf-
treten eines Multiorganversagens bei kritisch kranken Patienten ist.
18
1.9 Ernährung des kritisch kranken Patienten
Um die Struktur und die Funktion des Darmes aufrecht zu halten, sind kritisch kran-
ke Patienten auf eine frühzeitige in das Darmlumen applizierte Substratmenge ange-
wiesen, um die Schlüsselrolle des Darmes als Motor bei drohendem SIRS oder Sep-
sis zu schwächen. Eine der wichtigsten Aufgaben nach einem operativen Eingriff
oder schweren Trauma ist es, die Darmintegrität aufrecht zu erhalten um eine dro-
hende Infektion über den Darm zu verhindern. Ein wichtiges Werkzeug dazu ist die
frühe enterale Ernährung (18).
Allein aus dem Blutkreislauf kann sich die Schleimhaut des Darmes nicht ernähren.
Sie ist von einer Aufnahme der Nährstoffe aus dem Darmlumen abhängig. Dieses
macht bei den Entero- und Kolonozyten einen Anteil von 50 beziehungsweise 80
Prozent aus. Unter endoluminalem Substratmangel kommt es zur Abnahme der Zot-
tenhöhe und deutlicher Funktionseinschränkung der Darmschleimhaut (19). Nach
Einleitung einer enteralen Ernährung können diese Veränderungen rückgängig ge-
macht werden.
Die Vorteile der enteralen Ernährung beruhen zum einen auf einer Aufrechterhaltung
der Schleimhautbarriere durch eine vermehrte Durchblutung der Darmschleimhaut
und einer Verbesserung der intestinalen Perfusion, zum anderen wird der Pankreas-
und Gallensekretfluss sowie die Ausschüttung gastrointestinaler Hormone verbessert
(18).
In mehreren klinischen Studien wurde die Überlegenheit der total enteralen Ernäh-
rung im Vergleich zu einer total parenteralen nachgewiesen (31,61,66).
Nachdem die Indikation zur enteralen Ernährung gestellt wurde, stellt sich nun die
Frage: Wie frühzeitig sollte eine frühe enterale Ernährung beginnen?
Es wird angenommen, dass durch eine enterale Ernährung in den ersten Stunden
nach einer Operation oder einem Trauma die gastrointestinale Barrierefunktion auf-
rechterhalten werden kann (39). Sie stellt somit für den kritisch Kranken eine erste
Therapiemöglichkeit dar. Wann jedoch der optimale Zeitpunkt zum Beginn der frü-
hen enteralen Ernährung ist, ist noch nicht einheitlich geklärt (41).
Eine Verbesserung des Outcomes von kritisch Kranken durch einen unmittelbaren
posttraumatischen Kontakt von Nährstoffen mit dem Darm wurde nachgewiesen. Die
Mechanismen die dazu beigetragen haben, sind eine Verbesserung der Immun- und
19
Barrierefunktion des Darmes mit Reduzierung der bakteriellen Translokation und in
Folge dessen eine Reduktion der Häufigkeit des Auftretens von Infektionen und
MODS. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die parenterale Nährstoffapplikation
im Vergleich zur enteralen unphysiologischer ist und die Substratauswertung ver-
mindert ist (66).
Die nächste Frage, die sich anstellt ist, wie viel Mengen man während einer frühen
enteralen Ernährung applizieren kann. Schon geringe Mengen, zwischen 5 und 10
ml, enteral applizierter Nährstoffe reichen aus, um die mukosale Barrierefunktion
aufrecht zu erhalten (55,77).
1.10 Immunonutrition
Seit mehreren Jahren gibt es spezielle Präparate zur enteralen Immunonutrition. In
drei Metaanalysen (7,32,33) konnte ein positiver Effekt auf die Beatmungsdauer, die
infektiösen Komplikationen und die Verweildauer auf der Intensivstation nachgewie-
sen werden. Diese Verbesserungen des klinischen Verlaufes wurden fast nur bei chi-
rurgischen Patienten beobachtet, sodass eine Übertragbarkeit auf andere Patienten-
gruppen nicht uneingeschränkt möglich ist (48,66). Bei Vorliegen von schwerer Sep-
sis oder Organversagen konnte kein Vorteil nachgewiesen werden, sodass sogar das
Gegenteil eines Nutzen vermutet wurde (12,54). In der Metaanalyse von Heyland
(32) wurde eher eine nachteilige Wirkung der Immunonutrition bei kritisch Kranken
vermutet.
Aus diesen Untersuchungsergebnissen geht hervor, dass die Präparate der Immuno-
nutrition, die Mortalität bei Patienten mit SIRS, Sepsis und MODS nicht verringern
können.
Um einen positiven Effekt auf den Heilverlauf von kritisch kranken Patienten beo-
bachten zu können, sind ausreichende Menge an enteralen Immunonutritions-
lösungen nötig. Die Tagesdosen an enteraler Nahrung betrugen zwischen 1500-2000
ml (13,59).
20
2. ZIELSETZUNG
Ziel der vorliegenden Studie war die Verträglichkeit und Sicherheit des frühenteral
applizierten Immunonutritionspräparates (Intestamin®) nach großen abdominalchi-
rurgischen Operationen zu überprüfen. Hierzu wurden sowohl klinische als auch la-
borchemische Parameter herangezogen. Des Weiteren wurden die Serumspiegel der
applizierten Schlüsselsubstrate (Glutamin; Selen, Zink, Vitamine E und C) bestimmt,
um die Resorption dieser Substrate in der frühen postoperativen Phase zu überprüfen.
Folgende Arbeitshypothesen wurden als Basis für die Studie aufgestellt:
1. Immunmodulierendes enterales Supplement (Intestamin®), wird bei Patienten
nach großen abdominalchirurgischen Eingriffen gut vertragen.
2. Im Intestamin® angereicherte Schlüsselsubstrate werden bei enteraler Appli-
kation nach einem operativen Eingriff (2 – 6 Stunden postoperativ) resorbiert
und führen zu erhöhten Serumspiegel dieser Substrate.
3. Laborchemische Blutuntersuchungen vor und nach Applikation von Intesta-
min® weisen auf die Sicherheit des Präparates hin.
21
3. PATIENTEN UND METHODEN
3.1 Patienten
Es handelte sich um eine prospektive offene Studie an der Chirurgischen Klinik der
Ruhr-Universität Bochum am St. Josef Hospital in Bochum, die zwischen Juni 2001
und Februar 2002 durchgeführt wurde.
Zielgruppe waren Patienten mit Operationen am oberen oder unteren Gastrointesti-
naltrakt, die postoperativ über eine jejunale Ernährungssonde ernährt werden sollten.
Die Patientenselektion erfolgte durch die nachfolgend aufgelisteten Ein- und Aus-
schlusskriterien
Einschlusskriterien
• Operation am oberen oder unteren Gastrointestinaltrakt
• Lebensalter ≥ 16. und ≤ 80. Lebensjahr
• Intraoperative Anlage einer jejunalen Ernährungssonde
• Indikation zur postoperativen enteralen Ernährung für mehr als 5 Tage
Ausschlusskriterien
• Lebensalter < 16. und > 80. Lebensjahr
• Patienten mit einer Kontraindikation für eine enterale Ernährung
• Patienten mit schweren, organspezifischen Störungen wie Leberinsuffizienz,
Niereninsuffizienz und akute Pankreatitis
• Patienten mit angeborenen Stoffwechselstörungen und bekannten Unverträg-
lichkeitsreaktionen gegen die in den Prüfsubstanzen enthaltenen Nährstoffe.
• Körpergewicht < 50 kg und > 100 kg
• Schwangerschaft
• Teilnahme an einer klinischen Studie während der letzten 4 Wochen vor
Studienbeginn oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen Studie
22
Während der Studie ausgeschlossene Patienten wurden durch Neue ersetzt. Die Aus-
schlusskriterien für Patienten die sich im Studienablauf befanden wurden wie folgt
festgelegt:
• Patienten, die schwere unerwünschte Ereignisse aufwiesen
• Patienten, bei denen das Therapieschema nicht durchgeführt werden konnte,
um sie nicht einem erhöhtem Risiko auszusetzen
• Widerruf der Einverständniserklärung des Patienten
• Unterbrechung der Aufzeichnung der Patientenwerte für mehr als 24 Stunden
oder geringere Applikation als 80 Prozent der Prüfnahrung von der geforder-
ten Menge
Mit jedem Patienten wurde vor Beginn der Studie ein ausführliches Gespräch über
den Sinn und Zweck der Untersuchung, sowie über den Studienablauf geführt. Sämt-
liche eventuell zu erwartenden Risiken wurden den Patienten erläutert. Die Patienten
unterschrieben vor der Studienteilnahme eine schriftliche Einwilligungserklärung.
An jedem Tag der Studie wurden die Patienten über einen eventuellen Widerruf der
Einverständniserklärung befragt.
Die Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität unter Vor-
sitzt von Herrn Prof. Dr. med Burkhard May erteilte am 30.05.2001 auf Grund des
vorgelegten Materiales das Votum zur Durchführung der klinischen Studien am
Menschen.
Die Überprüfung der Verträglichkeit erfolgte zum einen durch Bestimmung labor-
chemischer Parameter (z.B. Substratmonitoring, antioxidativer Status hämatologi-
sche Veränderungen, Gerinnung, etc.) und zum anderen durch die körperliche Unter-
suchung. In der täglichen körperlichen Untersuchung wurden sowohl die gastroin-
testinale Verträglichkeit (Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Verstopfungen, Durchfäl-
le, etc.) als auch die krankheits- und operationsbedingten körperlichen Veränderun-
gen überprüft.
Da es sich um eine offene klinische Studie zur Überprüfung der Wirksamkeit und
Verträglichkeit des enteralen Supplements (Intestamin®, Fresenius Kabi GmbH,
Deutschland) handelte, war eine Kontrollgruppe nicht geplant. Deshalb war eine
Randomisierung oder Blind-Studie nicht notwendig.
23
„Frühenterale Supplementierung mit glutaminhaltigem Nährstoffgemisch nach großen abdominalchirurgischen Eingriffen“
Einwilligungserklärung
Patient:............................................................ Geb.-Datum:........................ (Name, Vorname) Pat.-Nr.:............................... Hiermit erkläre ich, dass ich durch den behandelnden Arzt oder einem von ihm benannten Vertreter, über Ziele, Wesen, Bedeutung und Tragweite der o.g. klinischen Prüfung informiert und über Risiken aufgeklärt worden bin. Dabei hatte ich Gelegenheit, so lange Fragen zu stellen, bis ich alle Punkte verstanden hatte. Ich hatte ausreichend Zeit, meine Entscheidung über die Teilnahme an der Untersu-chung unbeeinflusst zu treffen. Ich bin darüber informiert worden, dass ich nach der Operation für die Zeit von drei Tagen ein Nähr-stoffgemisch erhalte, das über einen Katheter in den Dünndarm infundiert wird. Der Katheter im Dünndarm ist ein Teil der Operation und wird nicht speziell für die Untersuchung gelegt. Das Nähr-stoffgemisch ist mit Vitaminen, Spurenelementen sowie für den Körper notwendigen natürlichen Substraten angereichert. Durch die Untersuchung soll die Verträglichkeit des Präparates in der frühen Phase nach der Operation überprüft werden. Außerdem sollen Blut- und Urinuntersuchungen die Auf-nahme der Substrate in den Körper und die Ausscheidung der Folgeprodukte untersucht werden. Ich bin mit der Teilnahme an der Untersuchung einverstanden und weiß, dass ich diese Einwilligung je-derzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen kann, ohne dass mir daraus Nachteile in diagnostischer oder therapeutischer Hinsicht für eine evtl. weitere Behandlung entstehen. Über die Probandenversicherung wurde ich informiert. Ich weiß, dass ich mich während der Dauer der klinischen Prüfung einer anderen medizinischen Behandlung nur im Einvernehmen mit dem behan-delnden Arzt unterziehen darf. Ich bin damit einverstanden, dass sich der behandelnde Arzt, falls erforderlich mit meinem Hausarzt in Verbindung setzt. Eine Gesundheitsschädigung, die als Folge der klinischen Prüfung eingetreten sein könnte, muss ich dem Versicherer unverzüglich anzeigen. Die Versicherungsbedingungen kann ich jederzeit bei dem behandelnden Arzt einsehen. Ich bin damit einverstanden, dass Personen aus einer Behörde oder des Sponsors bzw. eines von ihm beauftragten Instituts, meine Krankenakte einsehen. Dabei werden meine Daten vollkommen vertrau-lich behandelt. Meine im Zusammenhang mit dieser Studie erhobenen persönlichen Daten sowie die Daten über den Verlauf meiner Behandlung dürfen für eine wissenschaftliche Auswertung anonymi-siert an die damit beauftragte Abteilung des Prüfmusterherstellers weitergeleitet und anschließend den gesetzlichen Bestimmungen entsprechend archiviert werden. Eine Kopie der Patienteninformation und dieser Einwilligungserklärung habe ich bekommen. Ort, Datum:....................................... Behandelnder Arzt (Unterschrift):..................................... Patient (Unterschrift):.........................................................
Abb. 5: Einwilligungserklärung der Patienten zur Teilnahme an der klinischen Studie mit Intestamin®
24
3.2 Studienschema
Operation am oberen oder unteren Gastrointestinaltrakt
Nein Ja
Ausschluss Einschlusskriterien
Nein Ja
Ausschluss Prä-operative Grunduntersuchung
inklusive Labor etc.
Operation
Behandlung
Abschlussuntersuchung
Abb. 6: Schematischer Ablauf der klinischen Studie mit Intestamin®
25
3.3 Behandlung
3.3.1. Behandlungsplan
Am oberen oder unteren Gastrointestinaltrakt operierte Patienten, die postoperativ
auf eine jejunale Ernährungssonde angewiesen waren, bekamen zwei bis sechs Stun-
den nach dem operativen Eingriff Intestamin® über die jejunale Ernährungssonde. In
den ersten zwei postoperativen Tagen wurden kontinuierlich 500ml Intestamin® pro
Tag in Kombination zur parenteralen Flüssigkeitsgabe appliziert.
Am dritten postoperativen Tag wurde zusätzlich zu Intestamin® eine enterale Immu-
nonutrition (Reconvan®) hinzugenommen. Am vierten postoperativen Tag wurde die
enterale Ernährung nur mit Reconvan® fortgesetzt und konnte in Abhängigkeit vom
klinischen Zustand des Patienten am fünften postoperativen Tag mit oraler Nah-
rungsaufnahme kombiniert werden.
Das Ziel der Energieaufnahme wurde bei 25 kcal pro kg/Körpergewicht festgelegt.
Die parenterale Ernährung wurde in Kombination mit Intestamin® appliziert.
0200400600800
1.0001.2001.4001.6001.8002.0002.200
1 2 3 4 5
postoperative Tage
ml
Schwarz: Enterale Nahrung mit Intestamin® Weiß: Parenterale Nahrung
Grau: Enterale Nahrung mit Reconvan® Gepunktet: Orale Nahrung
Abb. 7: Postoperatives Ernährungsschema
26
Der Energie- und Stickstoffbedarf wurde durch die Bestimmung des Harnstoff-
Stickstoff, der Triglyzeride und der Glukose-Spiegel im Serum überwacht. In fol-
genden Fällen wurde die parenterale Ernährung reduziert:
Glukose im Serum >180 mg/100 ml
Triglyzeride im Serum >350 mg/100 ml
Tab 1: Zusammensetzung der parenteralen Ernährung (z.B. Aminosteril® KE 10%,
Elektrolyt- und Kohlenhydratfrei) ohne Bestandteile von Glutamin-
Dipeptiden
Zusammensetzung PN g/kg KG
Aminosäuren 1,0
Glukose 2,0 – 4,0
Fette
(MCT/LCT)
0,6 – 1,2
Wenn ein Blutzuckerspiegel von 180 mg% im Serum bei einem Glukoseangebot von
2g/kg KG erreicht wurde, wurden Nicht-Diabetikern zwei internationale Einheiten
Insulin pro Tag gegeben.
Die Summe der zusätzlichen Nährstoffe und ebenso deren Applikationsgeschwindig-
keit musste in einem Beobachtungsbogen dokumentiert werden.
Intestamin® sollte postoperativ für drei Tage mit einer täglichen Dosis von 500 ml
gegeben werden. Die Applikation sollte wenn möglich 2 Stunden nach dem operati-
ven Eingriff beginnen.
Intestamin® und Reconvan® wurden mit Hilfe einer Ernährungspumpe kontinuier-
lich, für 18 bis 21 Stunden pro Tag, über eine Feinnadel-Katheter-Jejunostomie ap-
pliziert (FKJ). Der Applikationszeitraum erstreckte sich über 5 Tage.
Parenterale Infusionslösungen wurden über Infusionspumpen gegeben.
27
Tab. 2: Dosierplan zur enteralen und parenteralen Ernährung. Phase OP Post-OP
[STD] 2-6 1-24 25-48 49-72 73-96 97-120
STUDIENTAG 1* 2 3 4 5
PN EN PN EN PN EN PN EN PN EN PO Intesta-
min®Intesta-
min® Intestamin®
+ Recon
Recon Recon
Applikationsge-schwindigkeit
~20 ml/h ~20 ml/h ~40 ml/h
~60ml/h
~ 60ml/h
20 - 25 kcal/kg KG
25 kcal/kg KG
25 kcal/kg KG
25 kcal/kg KG
500 ml 500 ml 500 ml +
500 ml
- 1500 ml - 1500mL
Start
*Tag 1 beginnt 2 – 6 Stunden nach dem Ende der Operation KG = Körpergewicht, PN = parenteral, EN = enteral, PO = per os,
Recon = Reconvan®
28
3.3.2. Untersuchungslösung
Intestamin® ist ein Supplement der frühen enteralen Ernährung mit einer Tagesdosis
von 500 ml. Es enthält essentielle Substanzen zur Ernährung des Darmes (Pharma-
konutrition) und stand in 500ml EasyBags® zur Verfügung.
Tab. 3: Zusammensetzung der enteralen Studiennahrung Intestamin®
Nahrung (Tagesdosis) Intestamin® 500 ml (250 kcal)
Kaloriengehalt 0.5 kcal/ml
Kalorienzusammensetzung
Protein 72%
CHO 26%
Fett 2%
Osmolalität 525 mosmol/kg H2O
Protein 45 g
Glutamin (aus Ala- and Gly-Gln) 30 g
Glycin (aus Gly-Gln) 10 g
Nukleotide 2 g
Gesamt-Stickstoff 9 g
Tributyrin 1 g
Maltodextrin 16 g
Spurenelemente
Natrium 460 mg
Zink 20 mg
Selen 300 µg
Vitamin C 1500 mg
Vitamin E 500 mg
ß-Carotin 10 mg
29
3.4 Parameter zur Überprüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit
3.4.1. Messung der Wirksamkeit und Verträglichkeit
Vor der Operation (Tag -1/-2) wurden demographische Daten und die Anamnese des
Patienten erhoben. Des Weiteren wurde eine körperliche Untersuchung durchgeführt
und die Diagnosen sowie der BMI dokumentiert. Die Messungen der Routinelabor-
parameter und des Substratmonitoring, für den eine zusätzliche Blutentnahme von 20
ml nötig war, wurden durchgeführt. Während der enteralen Ernährung wurde die
Verträglichkeit aufgezeichnet. Im Fall einer parenteralen Ernährung wurden sowohl
die Glukose- und Triglyzeridspiegel als auch der Harnstoff-Stickstoff überwacht. Am
dritten Studientag wurden die laborchemischen Messungen erneut durchgeführt und
am fünften Studientag der BMI bestimmt. Eine körperliche Abschlussuntersuchung
sowie eine laborchemische Untersuchung mit Bestimmung der Substrate wurden am
sechsten Tag gemacht.
3.4.2. Laborchemische Bestimmungen
3.4.2.1. Routinelaborparameter:
Die Routinelaborparameterbestimmung (Blutbild, Gerinnung, Klinische Chemie)
erfolgte im Labor des St. Josef Hospital Bochum. Die Einordnung der erhobenen
Ergebnisse orientierte sich an den vom Labor des St. Josef Hospital vorgegebenen
Normwerten.
30
Tab.4: Laborchemische Funktions- und Syntheseparameter
I. Leberintegrität und -funktion
Integrität: GPT
GOT
Alkalische Phosphatase
Gamma GT
Gesamtbilirubin
Funktion: Albumin
Cholinesterase
Quick-Wert
PTT
II Stoffwechsel Gesamteiweiß
Harnstoff-Stickstoff
Harnsäure
Glukose
Triglyzeride
Cholesterin
III Nierenfunktion / Elektrolythaushalt Kreatinin
Natrium
Kalium
Kalzium
IV Hämatologie Hb
Hkt
MCV
MCH
MCHC
Erythrozyten
V Entzündungsparameter CRP
Leukozyten
Thrombozyten
31
3.4.2.2. Aminosäurenanalytik
Die Bestimmung der freien Aminosäuren erfolgte mittels reversed-phase
Hochdruckflüssigkeitschromatographie (RP-HPLC). Freie Aminosäuren wurden
nach Vorsäulen-Derivatisierung mit ortho-Phthaldialdehyd (OPA) und 3-Mercapto-
propionsäure (3-MPA) auf einer RP-C18 Säule durch Gradientenelution aufgetrennt.
Die Detektion erfolgte flourometrisch (Anregung mit 330 nm, Emission bei 450 nm).
Die Aminosäurenkonzentration der Plasmaproben wurde mit Hilfe eines Aminosäu-
renstandardgemisches als Referenz und Norvalin als internen Standard ermittelt.
Venöse Blutproben (ca. 6 ml) wurden in heparinisierte Röhrchen (z.B. Monovetten®)
entnommen und sofort zentrifugiert (2800 × g, 5-10 min). Ein Teil des erhaltenen
Heparin-Plasmas wurde sofort deproteinisiert (der übrige Teil wird für die Bestim-
mung von GSH benutzt). Hierzu wurde 1 ml Plasma in ein Eppendorfgefäß pipettiert
und mit 100 µl einer 30%-igen Sulphosalicylsäurelösung, die 1 mmol/l Norvalin als
internen Standard enthält, versetzt. Die Mischung wurde gut geschüttelt und 60 min
bei 4 °C gehalten, um eine vollständige Proteinfällung zu gewährleisten. Nach erneu-
ter Zentrifugation der Proben (2800 × g, 15 min, 4 °C) wurde der proteinfreie Über-
stand in Eppendorfgefäße pipettiert und bei –70 °C gelagert.
Plasma für die Aminosäureanalytik wurde am Tag vor der Operation (Tag -1) und an
den Studientagen 1, 3 und 6 gesammelt.
3.4.2.3. Spurenelemente Selen und Zink
Die Spurenelemente Selen und Zink wurden mittels Atomabsorpitonsspektroskopie
(AAS) mit der Graphitrohrtechnik analysiert. Die Probe wurde in ein Graphitrohr
eingeführt und dort verschiedenen Temperaturen ausgesetzt. Dabei wurde die Probe
getrocknet, thermisch zersetzt und atomisiert. Die frei werdenden Atome wurden bei
folgenden Wellenlängen gemessen: Selen: 196 nm, Zink: 213,9 nm.
Venöse Blutproben (ca. 5 ml) wurden mit Spezialkanülen zur Metallanalytik in me-
tallfreien Serum-Monovetten (z.B. Sarstedt S-Monovette® Metallanalytik) gesam-
melt. Dabei wurden die ersten 2-3 ml Blut verworfen. Die Röhrchen wurden für eine
komplette Koagulation für 30 min bei Raumtemperatur aufrecht gestellt. Sofort nach
32
der Zentrifugation (3000 × g, 10 min) wurden 2 ml Serum in ein beschriftetes Röhr-
chen überführt und bei – 20 °C gelagert.
Serum für die Spurenelementanalytik wurde am Tag vor der Operation (Tag -1) und
an den Studientagen 1, 3 und 6 gesammelt.
3.4.2.4. Vitamin C
Ascorbinsäure ist ein wasserlösliches Antioxidans, das durch Oxidation sehr schnell
zerstört wird. Eine Stabilisierung von Plasmaproben ist daher unbedingt erforderlich.
Unmittelbar nach Blutentnahme und Gewinnung von Plasma müssen die Proben in
meta-Phosphorsäure stabilisiert werden. Die meta-Phosphorsäure ist jeweils vor Be-
nutzung frisch herzustellen. Die Ascorbinsäure wird mittels HPLC und elektroche-
mischen Detektor analysiert.
Venöse Blutproben (ca. 8 ml) wurden in EDTA-Röhrchen (z.B. Monovetten®) ent-
nommen und sofort zentrifugiert (2800 × g, 5-10 min). Dieses EDTA-Plasma wird
auch für die Bestimmung von Vitamin E, β-Carotin, und TBARS verwendet. In ein
beschriftetes Reaktionsgefäß wurden 600 µl einer 1 mol/l frisch hergestellten meta-
Phosphorsäurelösung vorgelegt. Hierzu wurden 200 µl frisch gewonnenen Plasmas
zugegeben und 10 s mittels Vortex geschüttelt. Anschließend wurde für 1 min bei
13000 × g abzentrifugiert. Das Reaktionsgefäß wurde danach bei –70 °C bis zum
Transport gelagert. Der Transport erfolgte auf Trockeneis.
Plasma für die Ascorbinsäurebestimmung wurde am Tag vor der Operation (Tag -1)
und an den Studientagen 1, 3 und 6 gesammelt.
3.4.2.5. Vitamin E und β-Carotin
Die Plasmaproben wurden mittels Flüssig-flüssig-Extraktion aufgearbeitet, um die zu
bestimmenden Substanzen zu isolieren und von einem Großteil der Matrix zu befrei-
en. Es erfolgte anschließend eine Auftrennung der einzelnen Komponenten mittels
HPLC. Die einzelnen Komponenten konnten aufgrund ihrer Spezifität (Retentions-
zeit) und ihrer optischen Eigenschaften qualitativ und quantitativ erfasst werden. Die
33
Detektion erfolgte mit einem Diodenarray-Detektor.
In ein beschriftetes Reaktionsgefäß wurden 2 ml EDTA-Plasma pipettiert. Das Reak-
tionsgefäß wurde danach bei –70 °C bis zum Transport gelagert.
Plasma für die Bestimmung von Vitamin E und β-Carotin wurde am Tag vor der
Operation (Tag -1) und an den Studientagen 1, 3 und 6 gesammelt.
3.4.2.6. Glutathion (GSH)
Die oxidationsempfindlichen Thiole werden im Plasma mit Tri-n-Butylphosphin
reduziert und stabilisiert. Gleichzeitig werden proteingebundene Thiolverbindungen
gelöst. Proteine werden mit Sulphosalicylsäure (SSA) gefällt, die N-2-
Mercaptopropionylglycin (MPG) als internen Standard enthält.
Die reduzierten Thiole wurden mit Ammonium-7-fluorobenzo-2-oxa-1,3-diazol-4-
sulfonat (SBD-F), einem Reagenz, das spezifisch nur mit Thiolgruppen reagiert, um-
gesetzt. SBD-F-Derivate von Thiolen zeichnen sich durch ihre hohe Fluoreszenzin-
tensität und Stabilität aus. Die Trennung erfolgte mittels HPLC auf einer RP-18-
Säule. Die Detektion erfolgte fluorimetrisch, die Konzentrationen wurden durch
Vergleich mit einem Standardgemisch und MPG als internen Standard ermittelt.
Es wurde der nicht gefällte Teil des Heparin-Plasmas verwendet. In ein beschriftetes
Eppendorfgefäß wurde 1 ml Heparin-Plasma pipettiert. Das Reaktionsgefäß wurde
danach bei –70 °C bis zum Transport gelagert.
Plasma für die Bestimmung von GSH wurde am Tag vor der Operation (Tag -1) und
am Studientag 6 gesammelt.
3.4.2.7. Thiobarbiturat-reaktive Substanzen (TBARS)
Die Abbauprodukte der Lipidperoxidation werden in diesem Assay durch die Reak-
tion mit Thiobarbitursäure (TBA) nachgewiesen. Das bei dieser Reaktion unter Hit-
zeeinfluss und sauren Bedingungen entstehende TBA-Addukt weist eine rote Farbe
auf und wird photometrisch oder fluoreszenzspektroskopisch bestimmt.
In ein beschriftetes Reaktionsgefäß wurde 1 ml EDTA-Plasma pipettiert. Das Reak-
tionsgefäß wurde danach bei –70 °C bis zum Transport gelagert.
34
Plasma für die Bestimmung von TBARS wurde am Tag vor der Operation (Tag -1)
und am Studientag 6 gesammelt.
Die Proben wurden auf Trockeneis zur Bearbeitung in die Universität Bonn,
Institut für Ernährungswissenschaft, Endenicher Allee 11-13, 53115 Bonn versand.
Die für die Bestimmung der Laborparameter festgelegten Normwerte wurden für die
Vitamin-Bestimmung von BioTheSys GmbH, Schelztorstrasse 54-56, 73728 Esslin-
gen, vorgegeben.
Für die Selen- und Zinkbestimmung erfolgte die Normwertvorgabe von W&T
GmbH, Waldstrasse, 10551 Berlin.
Anhand von Literaturangaben (17) wurden die Normwerte für Aminosäuren festge-
legt.
35
Tab. 5: Laborchemische Parameter zur Überprüfung der Wirksamkeit und Verträg-
lichkeit
1. Leber
- Integrität:
- Synthesekapazität:
- Eliminationskapazität:
GOT, AP, GGT, GPT
Cholinesterase, Cholesterin, Gesamteiweiß,
Albumin, Präalbumin, C-reaktives Protein,
Quick, PTT
Bilirubin
2. Niere: Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin, Na, K, Ca,
Cl, Kreatinin Clearance
3. Substratverwertung: Glukose, Triglyzeride
4. Hämatologie: Hämoglobin, Hämatokrit, Thrombozyten,
Leukozyten, Erythrozyten, Erythrozytenpa-
rameter
5. Substrat-Monitoring: Vit. E, C, β-Carotin; Se, Zn, Plasma-AA
6. Antioxidativer Status: Thiobarbiturat reaktive Substanzen, Gluta-
thion, Glutathionperoxidase, Harnsäure,
totale antioxidative Kapazität
7. GI-Verträglichkeit: Aspiration, Übelkeit, Erbrechen, Singultus,
Blähbauch, Flatulenz, Verstopfung, Diar-
rhöe, Stuhlfrequenz pro Tag
8. Andere:
Unerwünschte Ereignisse, Chirurgische
Komplikationen (Wundinfektion, Wundde-
hiszenz) BMI
36
Tab. 6: Ablauf der laborchemischen Bestimmungen während der Studie Phase Prä-OP OP Post-OP Studientag -1/-2 1 2 3 4 5 6 Studienperiode [h] 24-48 h 2 - 6 h 24 h 24 h 24 h 24 h 24 h Klinische Ernährung - PN/EN PN/EN PN/EN PN/EN EN/PO* Anamnese XKörperliche Untersuchung X BMI X Wirksamkeit und Verträglichkeit: Leber Integrität: GOT, AP, GGT, GPT X X X XSynthese: CHE, Chol, Gesamteiweiß, Quick, PTT Albumin, Präalbumin, CRP X X X XElimination: Bili X X X XNiere Kreatinin (Serum), Na, K, Ca, Cl X X X XHarnstoff-Stickstoff X X X X X X XKreatinin (Urin) für Kreatinin-Clearance X XSubstratverwertung Glukose, Triglyzeride X X X X X X XHämatologie Hb, Hk, Thromb, Leuko, Ery, Erythrozyten-Parameter (MCV, MCH, MCHC) X X X XSubstratmonitoring Vit. E und C, β-Carotin; Se, Zn, AS X X X XAntioxidativer Status Thiobarbiturat reaktive Substanzen, Glutathion, Glutathionperoxidase, Harn-säure, Totale antioxidative Kapazität
X X X X
Darm Verträglichkeit - X X X X X
X X
* PN Parenterale Nahrung OP Operation Post-OP Post-operative Periode EN Enterale Nahrung Prä-OP Prä-operative Periode PO per os
37
3.5 Statistische Methoden
3.5.1. Bestimmung der Studiengruppengröße
Die geplante Größe der Studiengruppen sollte 20 Patienten betragen.
Ausgeschlossene Patienten wurden durch neue Patienten bis zu einer endgültigen
Anzahl von 20 ersetzt.
3.5.2. Statistische und analytische Auswertung
Alle Variabeln wurden beschreibend analysiert. Folgende statistische Berechnungen
wurden durchgeführt: Bestimmung des Mittelwertes, der Standardabweichung, des
95%-Vertrauensbereiches vom Mittelwert, des Minimums, der niedrigeren Quartile,
des Median, der höheren Quartile, des Maximums, der Validität und der Häufigkeit.
Die laborchemisch bestimmten Ergebnisse wurden in Abhängigkeit von den Norm-
werten als normal oder abnormal eingestuft. Die Unterschiede sowohl der Laborer-
gebnisse als auch des BMI zwischen den Tagen 1, 3 und 6 wurden mit Hilfe des Wil-
coxon-Testes für Paardifferenzen bestimmt.
Eine Anforderung von Kovarianten zur Bestimmung des Korrelationskorresponden-
ten war nicht nötig.
Ausgeschlossene Patienten wurden ersetzt. Fehlende Daten wurden nicht berücksich-
tigt.
3.5.3. Sicherheit der Datenqualität
Sämtliche Daten wurden aus den Prüfbögen in ein SPSS-Programm übertragen. Auf-
getretene Fehler bei der Datenerhebung oder Datenübertragung wurden anhand der
Prüfbögen kontrolliert und verbessert.
38
4. ERGEBNISSE
4.1 Patientenkollektiv
Es war geplant 20 abgeschlossen Studienabläufe von Patienten auszuwerten.
Tatsächlich wurden 20 Patienten (n = 20) aufgezeichnet und vollständig ausgewertet.
Tab. 7: Patientenkollektiv
Ausgewählt n=24
Randomisiert n=24
Ausschluss vor Behandlung* n=4
Behandelt n=20
Komplett abgeschlossene Studien n=20
* Bei drei Patienten (Nr. 8, 11, 20) wurde intraoperativ keine jejunale Ernäh-
rungssonde angelegt. Diese Patienten standen somit der Applikation von Intesta-
min® nicht zur Verfügung. Ein Patient (Nr. 22) wurde anders operiert als präoperativ
geplant. Bei diesen Patienten wurden keine Prüfbögen angelegt.
Bei zwei Patienten wurde von den Ausschlusskriterien abgewichen:
• Patient Nr. 15 Alter: 81 Jahre
• Patient N. 17 Körpergewicht 102 kg
Aufgrund der nur geringen Abweichung von den vorher festgelegten Kriterien er-
folgte die Aufnahme in die Studie. Während der Studie gab es keine Abweichung
vom Studienprotokoll.
39
4.1.1. Demographische Daten des Patientenkollektivs
In die Studie wurden 20 Patienten (11 Männer und 9 Frauen) aufgenommen und ana-
lysiert.
Tab. 8: Geschlechtsverteilung n Prozent
Männer 11 55.0
Frauen 9 45.0
Gesamt 20 100.0
Das Alter der Patienten lag zwischen 44 und 81 Jahre (Mittelwert: 66,7 Jahre). Der
Mittelwert der Größe lag bei 1,691 m (n=18), der des Gewichtes bei 73,3 kg (n=20).
Beim BMI konnte ein Mittelwert von 25.7 kg/m² errechnet werden (Normwert des
BMI zwischen 20 und 24 kg/m²) (n=18). Das Körpergewicht der Patienten lag zwi-
schen 50 und 102 kg.
Tab. 9: Statistische Auswertung der Körpermaße des Patientenkollektives Alter Größe Gewicht BMI
n Gültig 20 18 20 18
Fehlend 0 2 0 2
Mittelwert 66.70 1.69 73.30 25.7
Median 66.50 1.69 71.00 25.9
SD 11.53 0.10 14.56 4.2
Minimum 44 1.51 50 18.7
Maximum 81 1.92 102 32.3
40
4.1.2. Prognostische Faktoren
Die meisten Patienten (n=17) waren zum Zeitpunkt der Operation Nichtraucher und
tranken nicht regelmäßig Alkohol (n=18).
In einzelnen Fällen war eine vorhergehende Strahlentherapie durchgeführt worden.
Bei einem Patienten war ein Implantat in den Körper eingebracht worden. Bei einem
war eine Arzneimittelallergie bekannt.
Ein Schwangerschaftstest musste nicht durchgeführt werden.
Tab. 10: Auflistung der prognostisch ungünstigen Faktoren
Nikotinkonsum n Prozent
Raucher 3 15.0
Ehemaliger Raucher 3 15.0
Nichtraucher 14 70.0
Gesamt 20 100.0
Alkoholkonsum n Prozent
Alkoholabusus 2 10.0
Ehemaliger Alkoholabusus 2 10.0
Kein Alkoholabusus 16 80.0
Gesamt 20 100.0
Herzschrittmacher n Prozent
ja 0 0.0
nein 20 100.0
Gesamt 20 100.0
41
Tab. 10: Auflistung der prognostisch ungünstigen Faktoren (Fortsetzung)
Vorhergehende
Strahlentherapie
n Prozent Prozente der Gültigen
ja 2 10.0 13.3
nein 13 65.0 86.7
Gesamt 15 75.0 100.0
Fehlend 5 25.0
Gesamt 20 100.0
Implantate n Prozent
ja 1 5.0
nein 19 95.0
Gesamt 20 100.0
Arzneimittelallergien n Prozent
ja 1 5.0
nein 19 95.0
Gesamt 20 100.0
Sonstige Allergien n Prozent
ja 1 5.0
nein 19 95.0
Gesamt 20 100.0
Arzneimittelabusus n Prozent
ja 0 0.0
nein 20 100.0
Gesamt 20 100.0
42
4.1.3. Anamnese
Bei jedem von den ausgewählten Patienten bestand mindestens eine Vorerkrankung,
ein klinisch relevantes Symptom oder eine Voroperation, ohne dass eine Verbindung
mit der jetzigen Operation bestand.
Tab. 11: Anamnestische Befunderhebung vor Studienbeginn (Tag –1) normal pathologisch -
ausgeheilt
pathologisch –
andauernd
Gesamt
n Prozent n Prozent n Prozent n Prozent
Neurologisch 17 85.0 1 5.0 2 10.0 20 100.0
Augen 17 85.0 1 5.0 2 10.0 20 100.0
Hals, Nase, Ohren 18 90.0 0 0.0 2 10.0 20 100.0
Thorax, Lunge 12 60.0 5 25.0 3 15.0 20 100.0
Herz-Kreislauf 9 45.0 2 10.0 9 45.0 20 100.0
Gastroenterologisch 4 20.0 2 10.0 14 70.0 20 100.0
Nieren 18 90.0 0 0 2 10.0 20 100.0
Urogenitaltrakt 17 85.0 1 5.0 2 10.0 20 100.0
Stoffwechseldefekte 14 70.0 1 5.0 5 25.0 20 100.0
Endokrinologie 18 90.0 0 0.0 2 10.0 20 100.0
Haut 18 90.0 0 0.0 2 10.0 20 100.0
Skelett, Muskel 16 80.0 1 5.0 3 15.0 20 100.0
Allergien 18 90.0 0 0.0 2 10.0 20 100.0
Chirurgische Anamnese 9 45.0 7 35.0 4 20.0 20 100.0
Andere 18 90.0 1 5.0 1 5.0 20 100.0
43
4.1.4. Körperliche Untersuchung vor Studienbeginn (Tag –1)
Alle Patienten, bis auf eine Ausnahme (Patient Nr. 15), wurden am Tag –1 einer stu-
dienspezifischen körperlichen Untersuchung unterzogen.
Tab. 12: Befunderhebung der klinischen Untersuchung vor Studienbeginn (Tag –1) normal pathologisch Gesamt
n Prozent n Prozent n Prozent
Neurologisch 16 84.2 3 15.8 19 100.0
Augen 17 89.5 2 10.5 19 100.0
Hals, Nase, Ohren 17 89.5 2 10.5 19 100.0
Thorax, Lunge 12 63.2 7 36.8 19 100.0
Herz-Kreislauf 9 47.4 10 52.6 19 100.0
Gastroenterologisch 4 21.1 15 78.9 19 100.0
Nieren 17 89.5 2 10.5 19 100.0
Urogenitaltrakt 16 84.2 3 15.8 19 100.0
Stoffwechseldefekte 15 78.9 4 21.1 19 100.0
Endokrinologie 16 84.2 3 15.8 19 100.0
Haut 17 89.5 2 10.5 19 100.0
Skelett, Muskel 15 78.9 4 21.1 19 100.0
Allergie 17 89.5 2 10.5 19 100.0
Andere 16 84.2 3 15.8 19 100.0
Fast alle Patienten waren zum Zeitpunkt der Untersuchung im Wesentlichen “relativ
mobil” (n=19). Lediglich ein Patient war nur in der Lage zu liegen oder zu sitzen.
Die tägliche Stuhlfrequenz der Patienten vor der Operation betrug im Schnitt einmal
pro Tag. Zum größten Teil handelte es sich um geformte Stühle (95,0%).
44
Tab. 13: Tägliche Stuhlfrequenz und Stuhlbeschaffenheit vor Studienbeginn
Tägliche Stuhlfrequenz Gültig 20
Ungültig 0
Mittelwert 1.20
Median 1.00
SD 0.52
Minimum 1
Maximum 3
Stuhlbeschaffenheit n Prozent
flüssig 0 0.0
breiig 1 5.0
geformt 19 95.0
sehr hart 0 0.0
Gesamt 20 100.0
Zwei Patienten (n=2) erhielten vor der enteralen Prüfnahrung eine andere enterale
Ernährung.
Tab. 14: Enterale Ernährung vor Beginn der Studiennahrung
Pat. Nr. Nahrung Art der Nahrung Sonde Applikationsart
16 Fresubin® Sondennahrung Jejunostomie Ernährungspumpe
23 Biosorb® Trinknahrung -- --
45
4.2 Operation
Eingeschlossen in die Studie waren Patienten, die am oberen oder unteren Gastroin-
testinaltrakt operiert wurden. Die Operation wurde am Tag 0 der Studie durchge-
führt. Folgende operationstechnische Verfahren wurden angewandt.
Tab. 15: Auflistung der durchgeführten Operationsverfahren
Pat. Nr. Operationsverfahren ICD-10 Codierung
1 Abdominoperineale Rektumexstirpation 5-485.0
2 Duodenohemipankreatektomie, Cholecystektomie 5-524.1
3 Gastrektomie 5-442.2
4 Whipple-OP, Colonsegmentresektion 5-524.1 und 5-455.0
5 Gastrektomie, Y-Roux 5-442.2
6 Entlastungsstoma , ant. Rektumnachresektion 5-484.6 und 5-460.3
7 Kardiaresektion 5-434.1
9 Restgastrektomie, Y-Roux 5-437.6
10 Pankreas-PE, Cholezystektomie 5-511.0 und 5-521.0
12 Subtotale Magenresektion mit Y-Roux 5-436.1
13 Gastrektomie, Splenektomie 5-442.2 und 5-413.1
14 Gastrektomie 5-442.2
15 Gastrektomie 5-442.2
16 Ösophagusresektion 5-424.2
17 Distale Ösophagusresektion, prox. Magenresektion 5-438.x
18 Magenantrumresektion 5-436.1
19 Öesophagusresektion mit Magenhochzug 5-424.2
20 Gastrektomie 5-442.2
23 Gastroenterostomie 5-445.2
24 Duodenohemipankreatektomie 5-524.1
46
Im Schnitt dauerten die Operationen 5,5 Stunden. Während der Operation trat ein
Blutverlust bei den Patienten zwischen 0 ml und 3300 ml (Mittelwert: 1242,5 ml)
auf. Von den 20 operierten Patienten erhielten 11 eine Bluttransfusion (n=11).
Tab. 16: Statistische Auswertung der Operationsdauer, des Blutverlustes und
der transfundierten Blutmenge Operationsdauer
h:min
Blutverlust
ml
Bluttransfusion
ml
n Gültig 20 20 13
Ungültig 0 0 7
Mittelwert 5:32 1242.50 1146.15
Median 5:05 1050.00 1000.00
SD 2:02 985.72 1039.72
Minimum 3:00 0.00 0.00
Maximum 10:05 3300.00 3800.00
47
4.2.1. Start der frühen enteralen Ernährung
Die Prüfnahrung sollte dem Patienten in den ersten sechs Stunden nach dem operati-
ven Eingriff appliziert werden. In 5 von 20 Fällen (n=5) wurde mit der Ernährung 2
Stunden nach der Operation begonnen. Bei 15 der 20 Fälle (n=15) wurde drei Stun-
den nach Beendigung der Operation mit der Ernährung begonnen.
Tab. 17: Zeitpunkt des Starts der enteralen Ernährung nach der Operation 2.0 h 3.0 h Gesamt
n 5 15 20
Prozent 25.0 75.0 100.0
48
4.3 Studienprüfdauer und Applikationsmengen
Für jeden Patienten der Studie war das Nährstoffangebot pro Tag berechnet worden.
Die Prüfnahrung Intestamin® wurde vom ersten postoperativen Tag (Tag 1) bis zum
Ende des dritten Tages (Tag 3) über eine Feinnadel-Katheter-Jejunostomie appliziert.
Am dritten Tag wurde die Prüfnahrung mit einer herkömmlichen enteralen Immuno-
nutrition, Reconvan®, kombiniert. Ab Tag 4 erfolgte die enterale Ernährung aus-
schließlich mit Reconvan® bis zum Ende des fünften postoperativen Tages (Tag 5).
Am Tag 1 wurde den Patienten Mengen zwischen 420 und 660 ml Intestamin® (Mit-
telwert: 493,0 ml) gegeben. Fast die gleichen Mengen Intestamin®, 480 bis 660 ml
(Mittelwert: 494,5 ml) konnten an Tag 2 appliziert werden. Lediglich an Tag 3 be-
kamen zwei Patienten weniger als 440 ml (Pat-Nr. 2: 240 ml; Pat-Nr. 3: 100 ml).
Allen übrigen Patienten konnten Nahrungsmengen zwischen 440 und 620 ml (Mit-
telwert: 457,0 ml) zugeführt werden. Zusätzlich wurde den Patienten Reconvan® in
Mengen zwischen 240 und 860 ml (Mittelwert: 452,0 ml) den Patienten gegeben. Ab
dem 4. Tag wurde die Ernährung ausschließlich mit Reconvan® durchgeführt. Hier-
bei konnten Tagesmengen zwischen 320 und 1500 ml (Mittelwert: 1117,0 ml) erzielt
werden. Am fünften Tag (Tag 5) lagen die applizierten Mengen zwischen 780 und
1960 ml (Mittelwert: 1338,0) mit einer Ausnahme. Patient Nr. 2. konnte aufgrund
von respiratorischen Problemen sowie einer beleitenden Peritonitis nur 140 ml gege-
ben werden. Ein Zusammenhang zwischen der Verschlechterung des Allgemeinzu-
standes und der geprüften Nahrung konnte nicht hergestellt werden.
Nur ein Patient (Pat.-Nr. 6) bekam zusätzlich am 5. Tag 500 ml Flüssigkeit enteral
appliziert. Eine begleitende parenterale Ernährung wurde bei acht von zwanzig (n=8)
Patienten durchgeführt. All diese Patienten bekamen eine Mischung aus Aminosäu-
ren und Glukoselösungen (Periplasmal® oder Aminomix®1). Ein Patient erhielt
zusätzlich eine Fettlösung (Lipovenös 10%®) und vier Patienten wurde eine Gluko-
selösung (Normofundin®) gegeben.
49
Tab. 18: Enteral applizierte Mengen an Intestamin in ml/Tag Intestamin®
Tag 1
Intestamin®
Tag 2
Intestamin®
Tag 3
n 20 20 20
Mittelwert 493.00 494.50 457.00
Median 480.00 480.00 480.00
SD 53.61 41.48 106.08
Minimum 420.00 480.00 100.00
Maximum 660.00 660.00 620.00
Tab. 19: Enteral applizierte Mengen an Reconvan® in ml/Tag
Reconvan®
Tag 3
Reconvan®
Tag 4
Reconvan®
Tag 5
n Gültig 20 20 20
Ungültid 0 0 0
Mittelwert 452.00 1117.00 1338.00
Median 480.00 1240.00
SD 134.30 340.85 382.01
Minimum 240.00 320.00 140.00
Maximum 860.00 1500.00 1960.00
1440.00
50
4.4 Gastrointestinale Verträglichkeit
Sechs der 20 Patienten berichteten über eine geringe gastrointestinale Unverträglich-
keit im Rahmen der Studie. Insgesamt wurde die alleinige Gabe der Prüfnahrung
Intestamin® sehr gut vertragen. Lediglich ein Patient (Pat.-Nr. 2) entwickelte einen
Meteorismus an Tag 2. Nach zusätzlicher Gabe der herkömmlichen enteralen Nah-
rung (Reconvan®) an Tag 3 traten einige geringe gastrointestinale Symptome auf.
An keinem der Studientage kam es zu einer Aspiration oder einem Singultus. Drei
Patienten beklagten Übelkeit (Nr. 4 an Tag 3; Nr. 9 an Tag 4 und 5; Nr.12 an Tag 4).
Zwei Patienten hatten Erbrechen (Nr.4 an Tag 3: Nr. 9 an Tag 4 und 5) und drei Pati-
enten hatten Meteorismus (Nr. 2 an Tag 2; Nr. 12 an Tag 4; Nr. 16 an Tag 4 und 5).
Blähungen beklagte lediglich ein Patient (Nr. 12 an Tag 4 und 5). Verstopfungen
traten nur bei einem Patienten (Nr. 2 an den Tagen 3 und 4) auf. Am fünften Tag
traten bei drei Patienten (Nr. 3, 9 und 16) Durchfälle auf.
Tab. 20: Gastrointestinale Verträglichkeit der Studiennahrung
Übelkeit Ja Nein Gesamt
n Prozent n Prozent n Prozent
Übelkeit Tag 1 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Übelkeit Tag 2 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Übelkeit Tag 3 1 5.0 19 95.0 20 100.0
Übelkeit Tag 4 2 10.0 18 90.0 20 100.0
Übelkeit Tag 5 1 5.0 19 95.0 20 100.0
51
Tab. 20: Gastrointestinale Verträglichkeit der Studiennahrung (Fortsetzung)
Erbrechen Ja Nein Gesamt
n Prozent n Prozent n Prozent
Erbrechen Tag 1 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Erbrechen Tag 2 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Erbrechen Tag 3 1 5.0 19 95.0 20 100.0
Erbrechen Tag 4 1 5.0 19 95.0 20 100.0
Erbrechen Tag 5 1 5.0 19 95.0 20 100.0
Singultus Ja Nein Gesamt
n Prozent n Prozent n Prozent
Singultus Tag 1 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Singultus Tag 2 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Singultus Tag 3 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Singultus Tag 4 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Singultus Tag 5 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Meteorismus Ja Nein Gesamt
n Prozent n Prozent n Prozent
Blähbauch Tag 1 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Blähbauch Tag 2 1 5.0 19 95.0 20 100.0
Blähbauch Tag 3 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Blähbauch Tag 4 2 10.0 18 90.0 20 100.0
Blähbauch Tag 5 1 5.0 19 95.0 20 100.0
Blähungen Ja Nein Gesamt
n Prozent n Prozent n Prozent
Blähungen Tag 1 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Blähungen Tag 2 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Blähungen Tag 3 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Blähungen Tag 4 1 5.0 19 95.0 20 100.0
Blähungen Tag 5 1 5.0 19 95.0 20 100.0
52
Tab. 20: Gastrointestinale Verträglichkeit der Studiennahrung (Fortsetzung)
Verstopfungen Ja Nein Gesamt
n Prozent n Prozent n Prozent
Verstopfungen Tag 1 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Verstopfungen Tag 2 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Verstopfungen Tag 3 1 5.0 19 95.0 20 100.0
Verstopfungen Tag 4 1 5.0 19 95.0 20 100.0
Verstopfungen Tag 5 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Durchfälle Ja Nein Gesamt
n Prozent n Prozent n Prozent
Durchfälle Tag 1 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Durchfälle Tag 2 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Durchfälle Tag 3 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Durchfälle Tag 4 0 0,0 20 100.0 20 100.0
Durchfälle Tag 5 3 15.0 17 85.0 20 100.0
Tab. 21: Statistische Auswertung der täglichen Stuhlfrequenzen Stuhlfrequenz
Tag 1
Stuhlfrequenz
Tag 2
Stuhlfrequenz
Tag 3
Stuhlfrequenz
Tag 4
Stuhlfrequenz
Tag 5
n Gültig 20 20 20 20 20
Ungültig 0 0 0 0 0
Mittelwert 0.00 0.05 0.05 0.20 0.75
Median 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
SD 0.00 0.22 0.22 0.41 1.41
Minimum 0 0 0 0 0
Maximum 0 1 1 1 5
53
4.5 Unerwünschte Ereignisse
Insgesamt traten bei 5 Patienten unerwünschte Ereignisse (25,0%) auf . Keines dieser
Ereignisse stand im Zusammenhang mit der in der Studie verwendeten Prüfnahrung.
Alle Patienten waren in der Lage die Studie vollständig abzuschließen. Die uner-
wünschten Ereignisse hatten keinen Einfluss auf die Applikation der Prüfnahrung.
Bei einem Patienten (Nr. 10) wurde die enterale Ernährung wegen auftretender Diar-
rhöen unterbrochen.
Es traten keine chirurgisch relevanten Komplikationen auf.
Ein Patient (Nr. 2) verstarb an den folgen eines Multiorganversagens auf dem Boden
einer Peritonitis sowie einer akuten respiratorischen Verschlechterung am 5. Studien-
tag. Eine Beziehung zu der Studiennahrung bestand nicht.
54
Tab. 22: Auflistung der unerwünschten Ereignisse
Pat Nr.
Pat Init.
Ge- schlecht
Geb.-Datum
Unerwünschte Ereignisse
ICD-10
Schwere-grad
Prüf- nahrungs-beginn
Prüf-nahrungs-ende
Datum des Auf-tretens
klinisches Resultat
Zusammen- hang zur Prüf-nahrung
Prüf- nahrung*
Enterale Nahrung**
1 TK weiblich 04.03.31 Unterbauchschmer-zen i.B. der Harnblase
R 19.8 schwer 06.06.01 08.06.01 06.06.01
nicht mehr nachweisb.
nein keine keine Änderung Änderung
1 TK weiblich 04.03.31 Schmerzen um AP und re. UB
R 19.8 leicht 06.06.01 08.06.01 07.06.01 nicht mehr nachweisb.
unwahrscheinlich keine Änderung
keine Änderung
1 TK weiblich 04.03.31 Druckschmerzen re. UB R 19.8 leicht 06.06.01 08.06.01 08.06.01 nicht mehr nachweisb.
unwahrscheinlich keine Änderung
keine Änderung
3 RWG weiblich 21.04.57 Durchgangssyndrom F 06.9 schwer 16.06.01 18.06.01 17.06.01 unbekannt nein keine Änderung
keine Änderung
3 RWG weiblich 21.04.57 V.a. pulmonalen Infekt J 18.9 mäßig 16.06.01 18.06.01 18.06.01 unbekannt nein keine Änderung
keine Änderung
5 MA weiblich 28.05.24 Wundschmerz R 52.9 leicht 03.07.01 05.07.01 05.07.01 nicht mehr nachweisb.
nein keine keine Änderung Änderung
9 FF männlich 22.04.21 Erbrechen R 11 leicht 09.08.01 11.08.01 13.08.01 unbekannt nein keine Änderung
keine Änderung
9 FF männlich 22.04.21 Respirat. Verschlechte-rung
J 95.2 mäßig 09.08.01 11.08.01 14.08.01 unbekannt nein keine Änderung
keine Änderung
10 ER männlich 12.04.43 Diarrhoe K 52.9 mäßig 16.08.01 18.08.01 21.08.01 nicht mehrnachweisb.
unwahrscheinlich
keine Änderung
gestoppt
* Intestamin®
** Reconvan®
55
Tab. 23: Auflistung der schweren unerwünschten Ereignisse
Pat Nr
Pat Init.
Ge-schlecht
Geb.-Datum
unerwünschtes Ereignis
ICD-10
Schwere- grad
Prüf- nahrungs-beginn
Prüf-nahrungs-ende
Datum des Auf- tretens
klinischesResultat
Zusammen- hang zur Prüf-nahrung
Prüf- nahrung *
Enterale Nahrung**
2 EK weiblich 06.01.43 Respir. Verschlech-terung
J 95.2 schwer 12.06.01 14.06.01 16.06.01
Tod (MOV)
nein keineÄnderung
gestoppt
2 EK weiblich 06.01.43 Peritonitis K 65.9 schwer 12.06.01 14.06.01 16.06.01 Tod (MOV)
nein keineÄnderung
gestoppt
* Intestamin®
** Reconvan®
56
4.6 Körperliche Befunde in Relation zur Wirksamkeit
4.6.1. Gewicht, BMI
Bei drei Patienten (n=3) konnte ein Anstieg des Körpergewichtes nachgewiesen wer-
den. Ebenfalls bei 3 Patienten (n=3) war das Ausgangsgewicht gleich geblieben. Bei
zwei Patienten (n=2) war jedoch ein Rückgang des Körpergewichtes nachweisbar. In
12 Fällen wurde das Körpergewicht nicht bestimmt. Der Mittelwert der Messung des
Körpergewichtes bei den 8 gemessenen Patienten zum Zeitpunkt der Eingangsunter-
suchung betrug 73,3 kg. Im Vergleich zur Eingangsuntersuchung war bei der Ab-
schlussuntersuchung ein leichter Rückgang um 0,4kg auf 72,9 kg zu verzeichnen.
Der Wilcoxon-Test für Paardifferenzen konnte keine Signifikanz zwischen den vor
und nach der Studie gemessenen Veränderungen aufweisen (p = 0,416).
Ähnlich verhielt es sich bei der Bestimmung des BMI. In 2 Fällen (n=2) konnte ein
Anstieg nachgewiesen werden. Bei vier Patienten (n=4) blieb der BMI unverändert
und bei einem Patienten (n=1) kam es zu einer Abnahme des BMI. In 13 Fällen war
der BMI bei der Abschlussuntersuchung nicht bestimmt worden und in 2 Fällen nicht
bei der Eingangsuntersuchung am Tag –1. Der BMI der 7 gemessenen Patienten war
am Ende der Studie von präoperativ 26,4 kg/m² leicht auf 26,5 kg/m² angestiegen.
Der Wilcoxon-Test für Paardifferenzen konnte keine Signifikanz zwischen den vor
und nach der Studie gemessenen Veränderungen aufweisen (p = 0,593).
57
Tab. 24: Vergleich des Körpergewichtes und des BMI vor und nach der Studie Gewicht
Tag -1
Gewicht
Tag 5
BMI
Tag -1
BMI
Tag 5
n Gültig 20 8 18 7
Ungültig 0 12 2 13
Mittelwert 73.30 72.88 25.72 26.49
Median 71.00 71.50 25.90 27.40
SD 14.56 12.76 4.21 4.92
Minimum 50.00 50.00 18.70 19.90
Maximum 102.00 89.00 32.30 33.50
4.6.2. Körperliche Untersuchung
Am Tag 6 wiesen 17 Patienten (n=17) klinische Symptome oder Krankheiten auf, die
nichts mit der zur Operation führenden Grunderkrankung zu tun hatten. Bei der Ein-
gangsuntersuchung am Tag –1 wiesen 19 Patienten (n=19) solche Symptome oder
Krankheiten auf. Sämtliche oben aufgelisteten Symptome traten in der Studiengrup-
pe auf, mit Ausnahme von Symptomen der Haut und des lymphatischen Systems.
Patienten, die an beiden Untersuchungstagen die selben klinische Symptome aufwei-
sen konnten, wurden verglichen (n=17). Die Anzahl der klinischen Symptome oder
Krankheiten war vom Anfang bis zum Ende der Studie leicht angestiegen (Tag-1: 59,
Tag 6: 60). An folgende Organsystemen zeigten sich am Tag 6 vermehrt pathologi-
sche Befunde : Augen (n=1), Psychiatrisch (n=1), Thorax/Lunge (n=2) und Andere
(n=1). Vermindert wurden folgende Organsystemen pathologischen Befunde erho-
ben: Gastrointestinaltrakt (n=2), Haut (n=2), Skelett/Muskulatur (n=1) und Allergien
(n=1).
Nach dem operativen Eingriff war die Mobilität der Patienten deutlich eingeschränkt.
Am Tag 6 waren 4 Patienten (n=4) noch bettlägerig. Neun der zwanzig Patienten
(n=9) waren so mobilisiert, dass sie im Stuhl sitzen konnten. Bei sieben der 20 Pati-
enten (n=7) war eine weitgehende Mobilisation erreicht.
Ödeme traten bei acht der zwanzig Patienten (n=8) auf. In der Hälfte der Fälle
(n=10) waren sie leicht, bei drei Patienten (n=3) mäßig. Nur ein Patient (n=1) wies
ausgeprägte Ödeme auf.
58
Tab. 25: Vergleich der körperlichen Untersuchung vor und nach der Studie Tag -1 Tag 6
normal pathologisch normal pathologischl
n n n n
Neurologisch 16 3 14 3
Psychiatrisch 19 0 16 1
Augen 17 2 14 3
Hals, Nase, Ohren 17 2 15 2
Thorax/Lunge 12 7 9 8
Herz-Kreislaufr 9 10 8 9
Gastroentrologisch 4 15 4 13
Nieren 17 2 15 2
Urogenitaltrakt 16 3 14 3
Stoffwechselstörungen 15 4 13 4
Endokrinologie 16 3 14 3
Haut 17 2 17 0
Skelett, Muskel 15 4 14 3
Lymphatisches System 19 0 17 0
Allergien 17 2 16 1
Andere 16 3 13 4
59
Tab. 26: Mobilität und Ödembildung der Patienten vor und nach der Studie
Mobilität Tag -1 Tag 6
n Prozent n Prozent
Bettlägerig/immobil 0 0.0 4 20.0
Mobilisiert in den Stuhl 1 5.0 9 45.0
Relative Mobilität 19 95.0 7 35.0
Gesamt 20 100.0 20 100.0
Ödeme Tag -1 Tag 6
n Prozent n Prozent
vorhanden 0 0.0 8 40.0
nicht vorhanden 20 100.0 12 60.0
Gesamt 20 100.0 20 100.0
Tab. 27: Ausprägung der Ödeme am Tag 6
Ödemausprägung n Prozent
leicht 4 50.0
mäßig 3 37.5
ausgeprägt 1 12.5
Gesamt 8 100.0
60
4.7 Laborchemische Auswertung
4.7.1. Hämatologische Parameter
Die Messung von Hämoglobin, Hämatokrit, MCH und der Erythrozytenzahl konnte
bei allen Patienten keine signifikante Veränderung im Studienverlauf aufweisen.
MCH war im Normbereich und die anderen drei Parameter waren unterhalb der
Normwerte messbar. Die laborchemischen Auswertungen von MCV, MCHC, der
Thrombozytenzahlen und der Quick-Werte erbrachten statistisch signifikante Anstie-
ge, jedoch blieben die Mittelwerte im Normbereich. Die Leukozytenmessung er-
brachte einen signifikanten Anstieg von Normwerten an Tag -1 zu Werten in den
oberen pathologischen Bereich zwischen dem Tag 1 und dem Tag 3. Anschließend
war eine Veränderung nicht mehr messbar. Die Bestimmung der Mittelwerte aus der
Messung der PTT erbrachte zwischen Tag 1und 3 einen leichten Anstieg, jedoch war
ein signifikanter Abfall unter den Normwert zwischen Tag 3 und 6 nachweisbar.
4.7.2. Leberfunktionsparameter
Am ersten postoperativen Tag (Tag 1) waren die Werte der beiden Enzyme GOT und
GPT erhöht, was auf eine arterielle Minderdurchblutung in den mesenterialen Gefä-
ßen, mit daraus resultierender Zellschädigung, zurück zu führen war. Keiner dieser
Werte wurde als klinisch relevant eingeordnet und sämtliche Werte gingen an den
Tagen 3 und 6 in Richtung auf die Normwerte zurück. Eine statistische Signifikanz
konnte bei dem Rückgang der GPT-Werte festgestellt werden.
Die GOT-Werte waren an allen postoperativen Tagen im Vergleich zum präoperati-
ven Tag erhöht. Zwischen Tag 1 und 3 war ein leichter Abfall zu verzeichnen. Eine
statistische Signifikanz bei den Veränderungen der Werte konnte nicht gefunden
werden.
61
Die Gamma-GT-Werte waren an den postoperativen Tagen im Vergleich zum präo-
perativen Tag erhöht und fielen im Verlauf von Tag 1 zu Tag 3 ab. Ein signifikanter
Anstieg der Werte zu Tag 6 war bei 16 von 20 Werten zu verzeichnen. Ein klinisch
relevanter Wert wurde jedoch nicht erreicht.
Einen ähnlichen durch die Operation induzierten Anstieg wie der der Leberenzyme,
wiesen die Bilirubin-Werte am ersten postoperativen Tag auf. Im weiteren postopera-
tiven Verlauf wurde ein signifikanter Abfall bis hin zu Normwerten beobachtet.
Die Blutzucker- und Triglyzerid-Werte lagen am Tag –1 oberhalb der Normwerte
und die Cholesterin-Werte im oberen Normbereich. Die Werte der Fette fielen im
postoperativen Verlauf zunächst ab. Zum Tag 6 hin war ein leichter Anstieg zu ver-
zeichnen. An Tag 1 war ein Anstieg der Blutzuckerwerte nachweisbar. In der gesam-
ten postoperativen Periode lagen diese über der Norm.
4.7.3. Nierenfunktionsparameter
Sowohl am präoperativen Tag 1 als auch an den postoperativen Tagen 1 und 2 lagen
die Harnstoff-Stickstoff-Werte im Normbereich. Zwischen den Tagen 3 und 6 konnte
ein Anstieg der Werte, zum Zeichen des vermehrten Proteinumsatzes, mit über die
Norm erhöhten Werten gemessen werden.
Das Serumkreatinin lag zum Zeichen der normalen Nierenfunktion sowohl präopera-
tiv als auch postoperativ im Normbereich.
62
4.7.4. Weitere Parameter der klinischen Chemie
Die Albumin-Werte lagen präoperativ im unteren Normbereich und wurden in der
postoperativen Phase vermindert nachgewiesen. Ein Grund hierfür war eine vermehr-
te Volumensubstitution in der postoperativen Phase. Die Werte der alkalischen
Phosphatase waren präoperativ unterhalb der Norm nachweisbar. Postoperativ fielen
sie weiter ab um schließlich bis zum 6. Tag wieder auf die präoperativen Werten
anzusteigen.
Einen signifikanten Abfall bis unter die Normwerte wiesen die Cholinesterase-Werte
auf. Diese niedrigen Werte waren in der postoperativen Phase unverändert. Der ein-
zige Wert, der als pathologisch und klinisch relevant eingestuft wurde, wurde am
Tag 1 gemessen. Eine Erklärung wurde nicht gefunden. Im weiteren Verlauf, war er
weiterhin deutlich niedriger, wies aber keine klinische Relevanz auf.
Das C-reaktive Protein, ein wichtiger Indikator für entzündliche Veränderungen, war
am Tag –1 im Mittel leicht erhöht. Ursächlich hierfür war eine gewisse entzündliche
Komponente bei den entsprechenden Grundkrankheiten oder den zur Operation füh-
renden Erkrankung. Im postoperativen Verlauf war bis zum Tag 3 ein deutlicher An-
stieg, zum Zeichen der operationsbedingten inflammatorischen Komponente, nach-
weisbar. Es lag ein signifikanter Anstieg zwischen dem Tag –1 und dem Tag 1 vor.
Zwischen dem Tag 3 und dem Tag 6 war ein signifikanter Abfall der C-reaktiven
Protein-Werte messbar.
Die Werte der Harnsäure, einem Metaboliten des Purinabbaus, fielen als Zeichen der
vermehrten anabolen Aktivität kontinuierlich auf Werte unterhalb des Normberei-
ches.
Über den gesamten Zeitraum lagen die Werte von Natrium, Kalium und Kalzium im
Normbereich.
Die in den Protokollen aufgeführten Messungen von Chlorid und Prä-Albumin wur-
den nicht durchgeführt.
63
4.8 Substratmonitoring
Die Bestimmung des Vitamine E erbrachte postoperativ einen direkten Abfall unter
den Normbereich. Am Tag 3 war ein signifikanter Anstieg in den Normbereich
nachweisbar. Am Tag 6 war dieser Wert unverändert.
Bei Vitamin C fiel postoperativ ebenfalls ein Abfall unter den Normbereich auf, je-
doch stiegen die Werte bis zum Tag 3 signifikant auf hochnormale Werte an . Im
weiteren Verlauf war an Tag 6 ein Abfall in den mittleren Normbereich zu verzeich-
nen.
Bei den Werten von β-Carotin war im gesamten Studienverlauf keine signifikante
Änderung abweichend von den zu Beginn gemessenen Normwerten zu sehen.
Ein stabiler unveränderter Verlauf konnte während der gesamten Studie bei den Thi-
obarbiturat reaktiven Substanzen (TBARS) nachgewiesen werden. Die Werte der
Glutathion-Bestimmung zeigten einen kontinuierlichen Abfall von Tag 1 zu Tag 6,
jedoch blieben die Werte im Normbereich.
Am Tag 1 wurde ein Abfall der Spurenelemente Selen und Zink unter den Normbe-
reich festgestellt. Es konnte im weiteren Verlauf zu Tag 6 ein kontinuierlicher signi-
fikanter Anstieg bis hin zu Normwerten beobachtet werden.
Die Messungen von Glutamin, Arginin und Taurin zeigten signifikante Veränderun-
gen in der postoperativen Phase. Bei Glutamin war zunächst ein Abfall, dann ein
kontinuierlicher Anstieg bis hin zu den präoperativ erhobenen Werten nachweisbar.
Arginin fiel zunächst ebenfalls ab, erreichte an Tag 3 den Normbereich und war am
Tag 6 im Bereich der präoperativ erhobenen Werte messbar. Zwischen Tag 1 und 3
war ein Abfall von Taurin zu dem unteren Normwert zu verzeichnen.
Die Auswertung der anderen Aminosäuren konnte keine signifikante Veränderung
der Werte während der Studie erbringen. Glutamat war postoperativ in höheren Kon-
zentrationen als präoperativ nachweisbar. Diese erhöhten Werte waren während der
gesamten postoperativen Phase vorhanden.
64
Der signifikante Anstieg am Tag 3 in der postoperativen Phase sowohl der Vitamine
E und C als auch der Spurenelemente Selen und Zink ist ein Nachweis für die schnel-
le Absorption der bei der Studie getesteten Nahrung, Intestamin®. Vor allem der An-
stieg von Vitamin C, das vom menschlichen Körper nicht synthetisiert werden kann,
ist ein sehr guter Indikator für die schnelle Absorption von Intestamin®.
*
Normalwerte Arginin: 56 – 116 µmol/L
Normalwerte Glutamin: 483 – 827 µmol/L
Plasmaglutamin- und Plasmaargininspiegel (Mittelwert ± SD) stiegen signifikant von subnormal Werten an Tag - 1 zu normalen Werten an Tag 6 ( p ≤ 0,05).
Plasma arginin and glutamine
0
100
200
300
400
500
600
700
800
day -1 day 1 day 3 day 6
[µm
ol/L
]
ArgininGlutamine
Plamaspiegel von Arginin und Glutamin
Abb. 8: Graphische Darstellung der Plasmaspiegel von Arginin und Glutamin
65
Norm w ert:
20 – 40 µ m ol/L
Norm w ert:
20 – 50 µ m ol/L
Norm w ert:
10 – 18 µ m ol/L
0
5
10
15
20
25
30
35
40
d ay -1 d ay 1 d ay 3 d ay 6
Plas
ma
Vita
min
E [µ
mol
/L]
* *
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
7 0
8 0
9 0
1 0 0
d a y - 1 d a y 1 d a y 3 d a y 6
Plas
ma
Vita
min
C [µ
mol
/L] *
* †
0
2
4
6
8
1 0
1 2
1 4
1 6
1 8
d a y - 1 d a y 1 d a y 3 d a y 6
Plas
ma
Zinc
[µm
ol/L
]
**
D ie p ost-operativen P lasm asp iegel von V itam in E , C und Z ink (M itte lw ert ± S D ) stiegen sig nifikant zw ischen Tag 1 u nd 3 (* P≤ 0,05). A n T ag 6 w urden d ie prä-operativen norm alen S iegel von V itam in E u nd Z ink erre icht. D ie P lam asp ieg el von V itam in C fie len sig nifikant zw ischen Tag 3 zu 6 ab.(† P ≤ 0,05).
Plasm aw erte V itam in C (µm ol/l)
P lasm aw erte Zink (µm ol/l)
Plasm awerte V itam in E (µm ol/l)
Abb. 9: Graphische Darstellung der Plasmaspiegel von Vitamin C und E sowie von
Zink im Verlauf der klinischen Studie
66
Tab. 28: Signifikanzbestimmung der laborchemischen Ergebnisse des
Substratmonitoring mit Hilfe des Wilcoxon-Tests für Paardifferenzen Laborparameter Tag 1 vs. 3 Tag 1 vs. 6 Tag 3 vs. 6
Vitamin E 0.001 0.021 0.446
Vitamin C 0.000 0.004 0.000
β-Carotin 0.162 0.758 0.681
Zink 0.000 0.000 0.709
Selen 0.011 0.004 0.217
Glutamat 0.887 0.407 0.215
Serin 0.136 0.068 0.938
Glutamin 0.523 0.039 0.056
Glycin 0.076 0.227 0.109
Arginin 0.237 0.001 0.005
Alanin 0.463 0.586 0.088
Taurin 0.000 0.001 0.088
Laborparameter Tag -1 vs. 6
TBARS 0.794
Glutathion 0.033
Signifikanz gegeben bei p ≤ 0,05
67
5. DISKUSSION
In den letzten Jahren ist es durch eine verbesserte enterale Ernährung von posttrau-
matisierten oder frisch operierten Patienten zu einer Reduktion der septischen oder
infektiösen Komplikationen gekommen. Hierdurch wurde eine deutliche Verbesse-
rung des posttraumatischen und postoperativen Outcome erreicht.
Spezielle Präparate zur enteralen Immunonutrition sind seit etwa zehn Jahren auf
dem Markt. Klinische Studien lassen auf verschiedene Vorteile der immununterstüt-
zenden Nahrung schließen, einschließlich einer Verminderung der infektiös beding-
ter Komplikationen, der Beatmungsdauer und der Dauer des Aufenthaltes auf der
Intensivstation und im Krankenhaus. Diese Befunde werden in drei Metaanalysen
bestätigt (7,32,33).
Eine Verbesserung des klinischen Ausganges wurde im Wesentlichen nur bei chirur-
gischen Patienten beobachtet, so dass daraus nicht ohne weiteres auf andere Patien-
tengruppen geschlossen werden kann (48,67)
Klinische Studien deuten darauf hin, dass die am schwersten erkrankten Patienten
insbesondere bei Vorliegen von schwerer Sepsis, septischem Schock und Organver-
sagen keinen Nutzen aus den am Markt verfügbaren immununterstützenden Nahrun-
gen ziehen können. Einige Autoren mahnen zum kritischen Einsatz von Immuno-
nutrition bei Intensivpatienten, da potentielle Gefahren vermutet werden (12,54). In
der Studie von Galban (26) wiesen nur diejenigen Patienten mit den geringsten
APACHE II Scores eine signifikant geringere Mortalität nach Verabreichen der Im-
munonutrition auf. Bei den schwer kranken Patienten war kein signifikanter Nutzen
hinsichtlich der Mortalität festzustellen.
Eine Metaanalyse von Heyland et al.(31) zeigt nachteilige Wirkungen der Immuno-
nutrition auf die Mortalität bei kritisch kranken Patienten. Bei ausschließlicher Be-
rücksichtigung von Studien mit hohem Qualitätsscore ergab sich eine signifikant
höhere Mortalität bei kritisch kranken Patienten, die ein Immunonutrition erhielten
(relatives Risiko 1,46; 95%-Konfidenzintervall 1.01 – 2,11).
Aus diesen Daten geht hervor, dass die verfügbaren Präparate zur Immunonutrition
die Mortalität bei schwerstkranken Patienten mit SIRS, septischem Schock und Mul-
tiorgandysfunktion nicht mindern können.
68
Es existieren verschiedene Ansätze zur Erklärung von möglichen Mängeln der der-
zeit verfügbaren Immunonutritionspräparate. Eine plausible Erklärung ist die unzu-
reichende Applikation von Schlüsselsubstraten wie Glutamin und anderen Antioxi-
danzien, da die Konzentration dieser Substrate in den herkömmlichen enteralen Prä-
paraten relativ gering ist und schwerstkranke Patienten keine höheren Volumina en-
teraler Nahrung vertragen (reduzierte gastrointestinale Volumentoleranz). Diese The-
se wird durch die Beobachtung unterstützt, dass nur in den Studien, in denen Patien-
ten eine enterale Immunonutrition von 1500-2000 ml/d erhielten, auch positive Er-
gebnisse erreicht werden konnten.
Die derzeit erhältlichen Immunonutritionspräparate liefern wirksame Mengen der
Schlüsselnährstoffe in täglichen Volumina von 1500 – 2000 ml. Das übliche Dosie-
rungsschema empfiehlt eine Einleitung mit 20-25 ml (kcal)/h, so dass am ersten post-
traumatischen oder postoperativen Tag insgesamt 500 ml verabreicht werden. Das
Nahrungsvolumen soll schrittweise auf 750 ml am 2. Tag, 1000 ml am 3. Tag bis auf
1500 ml am 4. oder 5. Tag angehoben werden. Sofern die Patienten diese Mengen an
enteraler Kost innerhalb der ersten postoperativen oder posttraumatischen Tage ver-
trugen, wurden positive klinische Ausgänge beobachtet (59), (13).
Viele kritisch kranke Patienten vertragen jedoch eine tägliche enterale Ernährungs-
menge von 1500 ml am 4. oder 5. postoperativen Tag nicht. Insbesondere bei
schwerstkranken Patienten kommt es häufig zu Intoleranz gegenüber enteraler Nah-
rungszufuhr. Manche Patienten vertragen nur sehr geringe Mengen an enteraler Kost,
andere tolerieren diese überhaupt nicht.
Die Gründe sind in multiplen gastrointestinalen Störungen wie Schleimhautschäden
infolge von Ischämie und Reperfusion, bakterieller Überwucherung, Motilitätsstö-
rungen und reduzierter Pankreasfunktion zu suchen. Die Verträglichkeit enteraler
Ernährung ist wahrscheinlich der im klinischen Umfeld am häufigsten herangezoge-
ne Indikator im Rahmen der Überwachung der Darmfunktion bei kritisch kranken
Patienten (52).
Die klinischen Zeichen enteraler Unverträglichkeit sind gastraler Reflux, Aspiration,
verzögerte Darmentleerung, abdominale Auftreibung, Diarrhöe und Erbrechen. Bei
den meisten Patienten wird die verordnete Zielmenge an enteraler Ernährung nicht
erreicht. Lediglich 50 bis 75 Prozent der empfohlenen täglichen Dosierung werden
vertragen. Häufig auftretende gastrointestinale Nebenwirkungen mindern den Erfolg
69
der enteralen Nahrungszufuhr weiter. Die Grenzen der enteralen Volumentoleranz
können durch jejunale Nahrungszufuhr, vorverdaute Nährstoffe (Elementardiäten),
geringe initiale Applikationsraten und Arzneimittel nur teilweise überwunden wer-
den (66).
Tatsächlich hängen Praktikabilität und Wirksamkeit der frühen enteralen Ernährung
vom Ausmaß der vorbestehenden Schleimhautschädigung und dem Grad der aktuel-
len Hypoperfusion des Darmes ab (66). Insbesondere bei Patienten mit schwerem
SIRS, septischem Schock und Multiorgandysfunktion liegt wahrscheinlich eine stark
eingeschränkte enterale Verträglichkeit vor.
Zusätzlich gibt es verschiedene Gründe im Krankenhaus und besonders auf einer
Intensivstation die zu einer Verzögerung oder zu einem Absetzen der frühen entera-
len Ernährung des kritisch Kranken führen. Hierzu zählen hämodynamische Stabili-
sierung, Beatmungsmanagement und Volumenersatz (16). Weiterhin führt eine feh-
lerhaft platzierte Ernährungssonde zu eine Behinderung der frühen enteralen Ernäh-
rung (43).
In mehreren klinischen Studien konnte nachgewiesen werden, dass viele schwer
kranke Patienten während der ersten posttraumatischen oder postoperativen Tage
nicht in der Lage sind, mehr als 300 bis 800 ml einer enteralen Kost zu vertragen,
und zwar unabhängig davon, ob die Sonde im Magen oder im Dünndarm positioniert
war (4,12,65,75).
Daher muss man sich mit den möglichen Folgen der eingeschränkten Volumentole-
ranz bzw. der reduzierten Zufuhr von Immunnährstoffen für den klinischen Ausgang
bei diesen Patienten befassen. Es besteht eine Wechselbeziehung zwischen der ente-
ralen Volumentoleranz und dem klinischen Ausgang bei kritisch kranken Patienten
(52).
Eine eingeschränkte enterale Volumentoleranz kann ein prognostischer Indikator für
den Schweregrad einer Erkrankung und den zu erwartenden klinischen Ausgang sein.
Des Weiteren bedeutet eine begrenzte enterale Volumentoleranz die eingeschränkte
Aufnahme von Schlüsselnährstoffen für den Darm und das Immunsystem, was die
Wirksamkeit der immununterstützenden Nahrung mindert. Dadurch kann eine einge-
schränkte enterale Volumentoleranz einen direkten Einfluss auf den klinischen Aus-
gang bei kritisch kranken Patienten nehmen.
Atkinson et al. (4) wiesen nach, dass immununterstützende Nahrungen den Ausgang
für kritisch kranke Patienten nur dann verbessern, wenn eine bestimmte Menge der
70
enteralen Präparate – beziehungsweise eine bestimmte Menge an immununterstüt-
zenden Nährstoffen – verabreicht werden kann. Dies entsprach in der Studie mehr als
2500 ml Immunonutrition in 72 Stunden nach Aufnahme auf der Intensivstation. Bei
den erfolgreich ernährten Patienten war eine signifikante Verkürzung der Beat-
mungsdauer und der Dauer des Krankenhausaufenthaltes zu verzeichnen.
Weimann et al. (75) konnten keinen klinischen Nutzen von Immunonutrition bei Pa-
tienten mit SIRS und MODS nach schwerem Trauma nachweisen. Die Autoren sind
der Meinung, dass das verabreichte mittlere enterale Volumen von 561 ml/Tag zu
gering sein könnte, um erkennbare klinische Wirkungen herbeizuführen.
Es scheint vernünftig, dass ein speziell immununterstützendes Präparat, das mit
Schlüsselnährstoffen für den Darm und das Immunsystem angereichert ist, seine
Wirkung nicht entfalten kann, wenn die Patienten lediglich 30 bis 60 Prozent der
anvisierten täglichen Dosis dieser Schlüsselnährstoffe erhalten. Somit verhindert die
eingeschränkte enterale Volumentoleranz eine effiziente Zufuhr von bei kritischer
Krankheit dringend benötigten Schlüsselsubstraten.
Unzureichende Zufuhr oder Mangel an Schlüsselsubstraten
Der bei kritischen Kranken häufig erhöhte Bedarf an Glutamin kann mit den verfüg-
baren enteralen Immunonutritionspräparaten nicht gedeckt werden, selbst wenn die
Patienten die volle empfohlene Dosierung von 1,5 bi 2 Liter/Tag vertragen. Neuere
Empfehlungen zur Glutaminversorgung kritisch kranker Patienten fordern 30 g pro
Tag (76). Die verfügbaren gebrauchsfertigen enteralen Immunonutritionspräparate
enthalten dagegen nicht mehr als 15 – 22 g Glutamin pro Tagesdosis /1500 – 2000
ml).
Kritisch Kranke leiden häufig an einem schweren oxidativen Stress und somit an
einer raschen Verarmung endogener Antioxidanzien. Daher besteht bei diesen Pati-
enten ein hoher Bedarf an Antioxidanzien aus der Ernährung, der den normalen Be-
darf eines Gesunden deutlich übertreffen kann. Eine Tagesdosis der Verfügbaren
Immunonutritionspräparate in Höhe von 1500 – 2000 ml enthält jedoch Mengen an
antioxidativen Vitaminen und Spurenelementen, die nur unwesentlich höher sind als
die allgemein für Gesunde empfohlene tägliche Zufuhrmenge. In der Folge von
71
Ischämie und Reperfusion entstehen gerade in der Darmschleimhaut große Mengen
an freien Radikalen. Daher ist die luminale Zufuhr von Antioxidanzien sehr wichtig
für die Aufrechterhaltung und Unterstützung der gastrointestinalen Barriere bei kri-
tisch kranken Patienten.
Die kurzkettige Fettsäure Butyrat ist ein Schlüsselsubstrat für die intestinale Ernäh-
rung, die Aufrechterhaltung und die Wiederherstellung der Schleimhautintegrität.
Die Zufuhr von Ballaststoffen, Hauptsubstrat für die Butyratbildung im Darm, kann
bei kritisch kranken Patienten mit einigen Nebenwirkungen wie abdominaler Disten-
sion, bakterieller Überwucherung und dem Risiko einer intestinalen Obstruktion ver-
bunden sein. Ballaststoffe sind daher bei kritisch Kranken kontraindiziert.
Eine Alternative zur enteralen Ballaststoffzufuhr könnte in einer Ausstattung der
Nahrung mit kurzkettigen Fettsäuren (SCFA) bestehen. Mehrere experimentelle und
klinische Untersuchungen haben nützliche Wirkungen von oral oder enteral sowie
parenteral verabreichten SCFA gezeigt (21,38,51,64). Es wird vermutet, dass die
SCFA für eine Unterstützung der Darmbarriere bei kritischer Krankheit wegen ihrer
Bedeutung als wichtigste Energiequelle für die Darmschleimhaut von grundlegender
Bedeutung sind.
Die verfügbaren Immunonutritionspräparate enthalten keine SCFA. Einige Produkte
liefern Ballaststoffe. Sie können jedoch aus den oben genannten Gründen nicht bei
schwerer Erkrankung eingesetzt werden.
Supplementierung von Arginin
Arginin spielt bei vielen physiologischen Vorgängen zum Beispiel bei der Protein-
synthese, der endokrinen Regulierung, der Immunaktivität und der Wundheilung eine
wichtige Rolle (20,67). Suchner et al. (67) haben jedoch die Hypothese aufgestellt,
dass spezifische immununterstützende Nährstoffe, insbesondere Arginin die systemi-
sche Entzündung intensivieren und in der Folge den klinischen Ausgang bei kritisch
Kranken negativ beeinflussen können.
Die Zufuhr von Arginin basiert auf der Beobachtung, dass aufgrund eines erhöhten
Verbrauchs bei kritischer Erkrankung ein Mangel an diesem Nährstoff entsteht. Es
könnte aber möglich sein, dass die Verfügbarkeit von Arginin bei kritischen Zustän-
72
den geringer sein muss als normal, um unter bestimmten Umständen eine schädliche
Wirkung zu vermeiden. Daher ist es nicht sinnvoll, jedes in verminderter Menge vor-
liegende Substrat zuzuführen, ohne zuvor unter Berücksichtigung der zugrunde lie-
genden Pathophysiologie adäquate Konzentrationen definiert zu haben (67).
Pharmakonutrition mit Intestamin®
Bei Intestamin® handelt es sich um die erste gebrauchsfähige enterale Nahrungser-
gänzung, die bei einem geringen Volumen von 500 ml, womit bei schwer kranken
Patienten eine gute intestinale Verträglichkeit gewährleistet ist, 100 Prozent der
Schlüsselnährstoffe enthält.
Klinische Studien haben gezeigt, dass schwer kranke Patienten während der ersten
postoperativen oder posttraumatischen Tage im Durchschnitt 300 bis 800 ml einer
enteralen Ernährung gut toleriert haben (65,75). Zur Lösung des Volumenverträg-
lichkeitsproblems wurde ein neues Konzept zur minimalen enteralen Ernährung in
Kombination mit einer parenteralen Zufuhr von Energie und Proteinen vorgeschla-
gen (5, 66). Die zugrunde liegende Idee bestand darin, lediglich geringe Mengen
enteral zu verabreichen, um von den positiven Effekten der frühen luminalen Sub-
stratzufuhr profitieren zu können, ohne das verminderte Resorptionsvermögen des
kritisch Kranken zu überlasten. Die eigentliche Energiezufuhr erfolgte durch eine
parenterale Ernährung. Bei im Verlauf verbesserter gastrointestinaler Toleranz wurde
zunehmend auf die enterale Ernährung umgestellt.
Nicht nur die luminale Substratzufuhr an sich, sondern auch die Zufuhr bestimmter
essenzieller Nährstoffe spielt eine wichtige Rolle in der Erhaltung der intestinalen
Strukturen und Funktionen. Deshalb kommt der qualitativen Zusammensetzung von
frühzeitig verabreichten enteralen Nährlösungen vor dem Hintergrund einer einge-
schränkten Verträglichkeit eine Schlüsselbedeutung zu (66). Glutamin und Butyrat
sind die Hauptbrennstoffe des Darmes. Die antioxidativen Vitamine und Spurenele-
mente sind für den Schutz der Mukosa und anderer Gewebe vor schwerem oxidati-
ven Stress im Rahmen einer kritischen Erkrankung sehr wichtig.
73
Die essenziellen und bedingt essenziellen Nährstoffe, die in Intestamin® enthalten
sind, sind Glutamin, Glycin, Butyrat aus Tributyrin sowie die Antioxidanzien Vita-
min E und C, β-Carotin, Selen und Zink. Diese Substrate können nur dann ihre volle
Wirkung entfalten, wenn sie von Anfang an in angemessener Menge zugeführt wer-
den.
Die derzeit erhältlichen Präparate zur Immunonutrition enthalten unzureichende
Mengen an Glutamin und Antioxidanzien und sind zudem nicht mit kurzkettigen
Fettsäuren angereichert. Weiterhin besteht eine tägliche Zielrate von 1500-2000 ml.
Intestamin gestattet die enterale Zufuhr von 100 Prozent der Schlüsselsubstrate für
den Darm bei schwerst kranken Patienten unmittelbar posttraumatisch oder postope-
rativ. Die geringe Menge von 500 ml pro Tag wird auch bei eingeschränkter Darm-
funktion sehr gut vertragen. Bei den 20 beobachteten Studienpatienten trat lediglich
bei einem Patienten ein Meteorismus unter der alleinigen Gabe von Intestamin® auf.
Obwohl die in Intestamin® enthaltenen Stoffe Nährstoffe sind, dienen sie nicht der
Ernährung des Patienten. Sie sind vielmehr für den Schutz der Darmbarriere und der
Aktivierung des GALT von Bedeutung. Da Intestamin® eine pharmakologische Wir-
kung auf diese Organe ausübt, wird es als Pharmakonutrition angesehen. Eine Ernäh-
rung des Patienten in Form einer Energiezufuhr muss durch eine zusätzliche enterale
oder parenterale Ernährung erfolgen. In unserer Studie erfolgte die zusätzliche Gabe
einer enteralen Ernährung ab dem 3. Tag.
Die pharmakonutritive Wirkung von Intestamin® soll anhand des enteral zugeführten
Substrates Glutamin beschrieben werden.
Nach dem derzeitigen Stand benötigen kritisch kranke Patienten eine erhöhte Menge
an Glutamin, nämlich 30g/Tag. Im Rahmen einer kritischen Erkrankung kommt es
rasch zu einer Verminderung der endogenen Glutaminspeicher (76). Es erscheint
logisch, dass eine frühzeitige Zufuhr von Glutamin bei einer kritischen Erkrankung
in Betracht gezogen werden sollte um eine Funktionsstörung des Immunsystems oder
eine weitere Schwächung des selben zu verhindern (3). In der postoperativen Phase
unserer Studienpatienten war ein kontinuierlicher Anstieg von Glutamin im Blut bis
auf die präoperativ erhobenen Werte nachweisbar. Dies lässt vermuten, dass eine
ausreichende Resorption erfolgt, wenn das Substrat jejunal appliziert wird.
74
Oxidativer Stress spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von SIRS und Sep-
sis. Ischämie und Reperfusionsschäden führen zu einer vermehrten Bildung von frei-
en Radikalen. Um diese freien Radikalen abfangen zu können benötigt der kritisch
Kranke vermehrt Antioxidanzien. Es kommt so zu einer Verminderung der antioxi-
dativen Vitamine E, C und β-Carotin sowie der Spurenelemente Selen und Zink, was
sich negativ auf das klinische Ergebnis (clinical outcome) auswirkt.
Der bestmögliche Zeitpunkt und die optimale Zufuhrdauer von antioxidativ wirksa-
men Substanzen wurden bisher noch nicht definiert. Jedoch scheint bei stark ge-
stressten Patienten eine frühzeitige Antioxidanzienzufuhr angezeigt (8). Auch die
optimale therapeutische Dosierung einer Antioxidanzien-Therapie ist noch nicht be-
kannt (11). Bei Intestamin® handelt es sich um die erste Supplementierung mit einer
enteralen Antioxidanzien-Therapie. Dass die antioxidativen Substrate aus dem Darm-
lumen resorbiert wurden, konnte in den laborchemischen Untersuchungen nachge-
wiesen werden.
Klinische Verträglichkeit
Unerwünschte Ereignisse traten bei 5 Patienten (n=5) auf. Keines dieser unerwünsch-
ten Ereignisse stand im Zusammenhang mit der Prüfnahrung Intestamin®.
Ebenso waren alle Patienten bei denen unerwünschte Ereignisse auftraten in der Lage
die Studie zu beenden. Die unerwünschten Ereignisse hatten weiterhin keinen Ein-
fluss auf die Applikationsform der Prüfnahrung.
Ein Patient (Pat. Nr. 2) verstarb an den Folgen eines Multiorganversagens auf dem
Boden einer Peritonitis und respiratorischer Probleme welche am Tag 5 der Studie
auftraten. Eine Beziehung zwischen der aufgetretenen klinischen Verschlechterung
und der Studiennahrung konnte nicht gefunden werden. Die unerwünschten Ereignis-
se, die bei diesem Patienten auftraten, ereigneten sich nicht in der Zeit, in der In-
testamin® appliziert wurde.
75
Das Substratmonitoring konnte eine effektive Absorption von Intestamin®, welches
bei Patienten nach großen chirurgischen Eingriffen am oberen und unteren Gastroin-
testinaltrakt über ein jejunale Applikationsform verabreicht wurde, nachweisen. Mit
Hilfe der laborchemischen Bestimmung von verschiedenen Parametern konnte die
Wirksamkeit von Intestamin® in der frühen postoperativen Phase nachgewiesen wer-
den.
Folgende Laborparameter wiesen in der postoperativen Phase einen Anstieg auf. Al-
kalische Phosphatase, C-reaktives Protein, Gesamteiweiß, Harnstoff-Stickstoff,
Gamma-GT, Cholesterin, Triglyzeride, Kalzium, MCV, Leukozyten, Thrombozyten,
Quick-Wert, Zink, Selen, Arginin, Alanin, Serin, Glutamin, Glyzin, Vitamin E, Vi-
tamin C und β-Karotin. Die folgenden Laborparameter erbrachten in der postoperati-
ven Phase einen Abfall während der laborchemischen Bestimmungen. Albumin,
Cholinesterase, Gesamtbilirubin, Kreatinin, Glukose, Harnsäure, GPT, GOT, MCH,
PTT, Taurin und TBARS. Der Wilcoxon-Test für Paardifferenzen erbrachte bei
nachfolgenden Laborparametern signifikante Veränderungen an Tag 3 und 6 gegen-
über Tag 1: Albumin, alkalische Phosphatase, Cholinesterase, C-reaktives Protein,
Gesamtbilirubin, Harnstoff-Stickstoff, Glukose, Harnsäure, GOT, Gamma-GT,
MCV, MCHC, Leukozyten, Thrombozyten, Quick-Wert, PTT, Vitamin E, Vitamin
C, Selen, Zink, Glutamin, Arginin und Taurin.
Bei 2 Patienten (n=2) kam es zu einem Anstieg des Body-mass-Index (BMI). Bei 4
Patienten (n=4) war der BMI unverändert und bei 1 (n=1) kam es zu einem Abfall
des BMI. 13 Messwerte von Tag 5 fehlten sowie zwei an Tag –1. Der Durchschnitt-
liche BMI der 7 gemessenen Patienten erbrachte präoperativ einen Wert von 26,4
kg/m² und postoperativ von 26,5 kg/m². Ein leichter Anstieg war zu verzeichnen,
jedoch konnte der Wilcoxon-Test für Paardifferenzen keine Signifikanz in der Ver-
änderung nachweisen (p = 0,593).
76
Es bleibt festzuhalten, dass sämtliche enteral zugeführten Schlüsselsubstrate im Blut
nachgewiesen werden konnten. Von den 20 untersuchten Patienten verstarb ein Pati-
ent an einem Multiorganversagen im Rahmen einer Peritonitis. Bei den übrigen Pati-
enten traten keine schwerwiegenden Komplikationen auf, was wahrscheinlich auf die
Wirksamkeit von Intestamin® zurückzuführen ist. Lediglich beherrschbare gastroin-
testinale Unverträglichkeiten traten bei einem Patienten unter alleiniger Gabe von
Intestamin® auf. Erst nach Umstellung auf eine normale enterale Ernährungslösung
traten bei sechs Patienten gastrointestinale Probleme auf. Insgesamt ist von einer
guten Resorption, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Intestamin® auszugehen. Ob
diese guten Ergebnisse auch auf andere Patientenkollektive außer auf chirurgische
Patienten zu übertragen sind, sollte in weiteren Studien überprüft werden
77
6. ZUSAMMENFASSUNG
Im Rahmen von katabolen Stoffwechselvorgängen bei kritisch kranken Patienten
kommt es zu einem Abbau von Substanzen, die für die Aufrechterhaltung der kör-
pereigenen Immunabwehr verantwortlich sind. Verschiedene Untersuchungen haben
in den letzten Jahren gezeigt, dass durch enterale oder parenterale Gabe von immun-
modulierenden Substanzen die Rate von septischen Komplikationen gesenkt werden
konnte. Bei der enteralen Gabe mussten jedoch ernorme Mengen appliziert werden,
um einen positiven Effekt erzielen zu können. Diese großen Mengen wurden nur
selten vertragen.
Durch eine neue enteral applizierte Pharmakonutrition, Intestamin®, die der geringen
enteralen Volumentoleranz des kritisch Kranken bei einem hohen Anteil an immun-
modulierenden Substanzen Rechnung trägt, sollte die Wirksamkeit und die Verträg-
lichkeit an chirurgischen Patienten nach großen abdominalchirurgischen Eingriffen
überprüft werden.
Im Rahmen einer klinischen Studie, zwischen Juni 2001 und Februar 2002 an der
chirurgischen Universitätsklinik des St. Josef Hospital Bochum, wurde bei 20 Patien-
ten das neue Pharmakonutritionspräparat, Intestamin®, nach großen abdominalchi-
rurgischen Eingriffen früh enteral appliziert. Alle Patienten waren bedingt durch das
Operationsverfahren auf eine jejunale Ernährungssonde angewiesen. Die Studie um-
fasste die ersten fünf postoperativen Tage. Mit der enteralen Ernährung wurde zwei
bis sechs Stunden nach dem operativen Eingriff begonnen.
Durch laborchemische Bestimmungen und klinische Untersuchungen wurde die
Wirksamkeit und Verträglichkeit überprüft.
Ziele der Studie waren es die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Intestamin®,
sowie den Wechsel auf eine herkömmliche enterale Ernährung zu überprüfen.
Anhand der Ergebnisse der Studie konnte gezeigt werden, dass es durch eine enterale
Zufuhr von Schlüsselsubstraten ein wesentlicher Abfall im Serum nicht nachgewie-
sen werden konnte. Die allgemeine Verträglichkeit von Intestamin® war sehr zufrie-
den stellend, erst nach Umstellung auf eine herkömmliche enterale Sondennahrung
traten bei sechs Patienten gastrointestinale Probleme auf. Des Weiteren traten keine
unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Studiennahrung auf.
78
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8. DANKSAGUNG
Besonders bedanken möchte ich mich für die sowohl wissenschaftliche als auch
freundschaftliche Unterstützung meines Doktorvaters PD Dr. med. Metin Senkal, der
mich auch in schwierigen Phasen der klinisch-wissenschaftlichen Tätigkeiten moti-
vieren konnte und mir mit Rat und Tat zur Seite stand.
Des Weiteren möchte ich mich bei meinem chirurgischen Lehrer Herrn Prof. Dr.
med. Zumtobel bedanken, der mir während meiner klinischen Tätigkeit in seiner Ab-
teilung die Freiräume für wissenschaftliche Arbeiten ermöglichte.
Ein ganz besonderer Dank gilt meiner Ehefrau Ulrike, die sehr verständnisvoll war
und mir trotz meiner knappen Freizeit auch ein Arbeiten in den privaten freien Stun-
den ermöglichte und mir den erforderlichen außerklinischen Rückhalt gab.
85
9. LEBENSLAUF
Name: Thomas Deska
Anschrift: Zum Ludwigstal 5
45527 Hattingen Tel.:02324/202640
geboren am: 18.04.1968 in Hattingen-Niederwenigern
Familienstand: verheiratet, zwei Kinder
Schulausbildung
von 1974 bis 1978 Erik-Nölting Grundschule in Hattingen
von 1978 bis 1987 Gymnasium Hattingen-Holthausen mit
Abschluss Abitur
von 1987 bis 1989 Wehrdienst
Hochschulstudium
ab Oktober 1989 Studium der Humanmedizin an der
Heinrich Heine Universität in Düsseldorf
April 1994 Ärztliche Vorprüfung
April 1995 1. Staatsexamen
August 1997 2. Staatsexamen
November 1998 3. Staatsexamen
Praktisches Jahr
1997 bis 1998 St. Josef-Hospital Bochum
Wahlfach Orthopädie
Berufspraxis
Januar 1999 bis Juni 2000 Arzt im Praktikum in der
Chirurgischen Universitätsklinik des
St. Josef-Hospital Bochum
seit Juli 2000 Assistenzarzt in der
Chirurgischen Universitätsklinik des
St. Josef-Hospital Bochum
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10. ANHANG
Tab. 29: Laborchemische Messungen im Studienverlauf Leberintegrität
Tag -1 Tag 1 Tag 3 Tag 6
GPT
Normwert: 0 – 17 U/l 29.1 ± 33.6 104.9 ± 219.7 35.8 ± 57.9 44.2 ± 50.2
GOT
Normwert: 0 – 15 U/l 14.8 ± 6.8 68.8 ± 144.3 17.4 ± 20.6 39.4 ± 85.0
Alkalische Phosphatase
Normwert: 60- 170 U/l 212.3 ± 163.7 114.0 ± 65.6 153.6 ± 117.4 237.7 ± 131.8
Gamma-GT
Normwert: 4 – 18 U/L 80.7 ± 110.6 38.1 ± 37.1 35.1 ± 30.7 96.9 ± 71.0
Gesamtbilirubin
Normwert: 0,0 – 1,0 mg/dl 0.95 ± 1.22 1.37 ± 1.44 0.95 ± 0.96 0.79 ± 0.73
Leberfunktion
Tag -1 Tag 1 Tag 3 Tag6
Albumin
Normwert: 55 – 65 % 54.2 ± 5.8 54.4 ± 4.3 47.4 ± 4.7 48.5 ± 5.9
Cholinesterase
Normwert: 3500 – 8500 U/l 4768 ± 1391 2837 ± 900 2601 ± 783 2621 ± 932
Quick-Wert
Normwert: 70 – 100 % 95.7 ± 7.4 83.3 ± 14.2 91.2 ± 11.4 91.4 ± 13.4
PTT
Normwert: 22 – 35 sek. 31.5 ± 5.8 36.9 ± 8.8 39.4 ± 15.1 32.7 ± 9.9
Entzündungsparameter
Tag -1 Tag 1 Tag 3 Tag 6
C-reaktives Protein
Normwert: 0,0 – 8,0 mg/l 14.6 ± 15.9 35.1 ± 29.1 119.4 ± 66.4 83.4 ± 74.0
Leukozyten
Normwert: 4600 – 9500 /µl 6235 ± 2277 7204 ± 2389 9686 ± 3791 9882 ± 6216
Thrombozyten
Normwert: 150000
– 400000 /µl
265600 ±
99063
167250 ±
70694 182950 ± 66348 241947 ± 96229
87
Tab. 29: Laborchemische Messungen im Studienverlauf (Fortsetzung) Stoffwechsel
Tag -1 Tag 1 Tag 3 Tag 6
Gesamt Eiweiß
Normwert: 60 – 80 g/l 71,7 ± 10,8 38,4 ± 10,5 47,1 ± 8,8 54,4 ± 10,4
Harnstoff-Stickstoff
Normwert: 10 – 50 mg/dl 36,1 ± 14,76 35,4 ± 7,8 54,6 ± 21,50 55,6 ± 42,7
Harnsäure
Normwert: 2,4 – 5,7 mg/dl 5,2 ± 1,4 4,7 ± 1,4 4,1 ± 1,6 2,3 ± 1,4
Glukose
Normwert: 87 – 127 mg/dl 150,3 ± 101,0 163,5 ± 40,5 137,3 ± 41,8 172,0 ± 94,75
Triglyzeride
Normwert: 0 – 200 mg/dl 208,3 ± 97,8 86,25 ± 40,7 126,4 ± 37,7 135,8 ± 51,8
Cholesterin
Normwert: 0 – 200 mg/dl 229,9 ± 44,7 94,6 ± 30,6 118,6 ± 40,3 139,9 ± 59,1
Nierenfunktion und
Elektrolythaushalt
Tag -1 Tag 1 Tag 3 Tag 6
Kreatinin
Normwert:0,5 – 0,9 mg/dl 0,81 ± 0,17 0,70 ± 0,16 0,73 ± 0,30 0,85 ± 0,78
Natrium
Normwert: 135 – 145 mval/l 140,9 ± 4,1 141,6 ± 3,8 141,4 ± 4,2 139,8 ± 6,1
Kalium
Normwert: 3,6 – 5,0 mval/l 4,5 ± 0,5 4,3 ± 0,5 4,17 ± 0,3 4,6 ± 0,4
Kalzium
Normwert: 4,0 –5,2 mval/l 4,8 ± 0,4 3,9 ± 0,3 4,16 ± 0,5 4,4 ± 0,4
Hämatologie
Tag -1 Tag 1 Tag 3 Tag 6
Hämoglobin
Normwert: 12 – 16 g/dl 12,7 ± 1,4 10,4 ± 1,5 10,1 ± 1,0
10,6 ± 0,9
Hämatokrit
Normwert: 36- 46% 39,1 ± 3,9 31,6 ± 4,1 31,4 ± 3,0 32,8 ± 3,0
MCV
Normwert:85 – 95 fl 91,4 ± 8,3 89,3 ± 6,6 91,2 ± 6,9 90,8 ± 6,5
MCH
Normwert: 27 – 33 pg 29.7 ± 3,0 29,6 ± 2,8 29,5 ± 2,7 29,5 ± 2,7
Erythrozyten
Normwert: 4,2 – 5,4 Mio/µl 4,3 ± 0,6 3,6 ± 0,6 3,5 ± 0,5 3,6 ± 0,5
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Tab. 30 Laborchemische Auswertung des Substratmonitoring Vitamine
Tag -1 Tag 1 Tag 3 Tag 6
Vitamin E
Normwert: 20 – 40 µmol/l 26,3 ± 9,9 13,5 ± 7,3 20,8 ± 9,2 19,2 ± 10,3
Vitamin C
Normwert: 20 – 50 µmol/l 29,9 ± 25,79 13,0 ± 17,2 62,8 ± 29,7 28,1 ± 20,1
β-Carotin
Normwert: 0,2 – 0,5 µmol/l 0,4 ± 0,4 0,2 ± 0,3 0,3 ± 0,4 0,3 ± 0,3
TBARS
Normwert: nicht vorhanden 0,9 ± 0,6 Keine Messung Keine Messung 1,1 ± 0,7
Glutathion
Normwert: 2,88 – 3,24 4,72 ± 2,76 Keine Messung Keine Messung 2,98 ± 2,03
Spurenelemente
Tag -1 Tag 1 Tag 3 Tag 6
Zink
Normwert: 10 – 18 µmol/l 10,2 ± 2,1 5,6 ± 1,9 8,6 ± 2,3 9,0 ± 2,9
Selen
Normwert: 50 – 150 µg/l 54,2 ± 34,4 34,9 ± 19,6 42,9 ± 20,9 45,4 ± 23,1
Aminosäuren
Tag -1 Tag 1 Tag 3 Tag 6
Glutamat
Normwert: 7 – 39 µmol/l 66,9 ± 24,4 68,5 ± 22,0 69,0 ± 23,9 75,5 ± 26,8
Serin
Normwert: 74 – 154 µmol/l 102,8 ± 24,0 82,1 ± 26,6 98,9 ± 45,7 93,5 ± 41,0
Glutamin
Normwert: 483 – 827 µmol/l 524,4 ± 100,9 429,6 ± 90,6 512,0 ± 285,45 529,7 ± 200,7
Glycin
Normwert: 132 – 380 µmol/l 212,0 ± 95,9 187,9 ± 78,6 266,4 ± 170,6 209,8 ± 96,7
Arginin
Normwert: 56 – 116 µmol/l 68,5 ± 24,3 47,2 ± 14,4 64,1 ± 38,3 98,2 ± 51,0
Alanin
Normwert: 144 – 488 µmol/l 325,0 ± 97,9 269,9 ± 190,1 276,6 ± 296,1 299,2 ± 185,8
Taurin
Normwert: 19 – 79 µmol/l 46,2 ± 14,2 50,6 ± 13,6 25,4 ± 7,7 29,8 ± 12,7
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