Vielgliedrige heterocyclische Verbindungen III. Gewinnung des Hexamethylen-imins und des...

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lutenm-Hormon-Test. Die genannten Verbindungen waren aber noch in Dosierungen von 70, 50, resp. 50 mg vollig unwirksam.

Darstellung eines krystallisierten HormonprupurcLtes. 2,5 g eines vorgereinigten, von Follikelhormon weitgehend he-

freiten Estraktes aus Schweine-Corpora lutea, der ea. 250 Kaninchen- Einheiten enthBlt, wurden in 60 cm3 absolutem Alkohol gelijst und mit einer Losung von 2,23 g Semicarbazid-hydrochlorid und den entsprechenden 2,72 g krystallisiertem Natriumacetat in 40 em3 Wasser 2 Stunden im Sieden gehalten. Nach einigem Stehen in cler Kalte saugte man ab, wusch nach und zog die Fallung zur hei- nigung wiederholt mit wasserigem, dann absolutem Alkohol am. Die so erhaltenen 450 mg des posstenteils aus Disemicarbazon bestehenden Produktes wurden in 6 cm3 Eisessig gelijst und nach Zugabe von SO em3 20-proz. SchwefelsBure unter haufigem Um- schmenken 1 Stunde am siedenden Wasserbade erwarmt. Danach war das Semicarbazon in Btherlosliche nadelformige Krystalle umgewandelt. Man zog also das Verseifungsgemisch erschopfend mit Ather aus und erhielt beim Abdampfen der gewaschenen Ather- Iosung 360 mg eines Reton-Rohkrystallisates. Dieses zeigte nach funfmaliger Umkrystallisation aus Methyl-cyclo-hexm, Essigester (unter Verwendung von ein wenig aktiver Kohle) und wieder Methyl- cyclo-heuan einen Smp. von 175-177O (33011.).

Basel, Wissenschaftliche Laboratorien der Gesellschaft fur Chemische Industrie in Basel, Pharmazeutische Abteilung.

100. Vielgliedrige heterocyclische Verbindungen 111. Gewinnung des Hexamethylen-imins und des Hexadecamethylen-

irnins aus den aliphatischen Bromaminen von L. Ruzicka, G. Salomon und K. E. Meyer.

(1. VI. 3-1.)

Bekanntlich lassen sich die drei- bis sechsgliedrigen Ringimine sus den Halogenalkylaminen durch Umsetzung in alkalischer Losung

\CH, + H.Hal &OH ,(CH,), Hal.CH,.(CH,),.CH,.NH, __t H,C \NH’

mit guter Ausbeute darstellen. Schon vor langer Zeit versuchte J . von Braun diese Methode auch zur Darstellung hohergliedriger Ringimine zu verwenden. Es gelang ihm noch, dss Hexamethylen- imin in sehr schlechter Ausbeute neben polymeren Produkten xu

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erhalten, aber an Stelle der sieben- bis elfgliedrigen Ringimine erhielt aon Brazcn fast nur noch undefinierte Produkte. A. NuZZer und P. Xraussl) haben in neuester Zeit die Versuche eon Braun’s wieder- holt und erhielten gleichfalls das Hexamethylen-imin in nur 5-proz. Ausbeute und keine Spur des Heptamethylen-imins.

Der eine von uns2) hatte nun die neun-, sechzehn- und siebzehn- gliedrigen Ringimine aus den cyclischen Thio-isoximen dargestellt und gezeigt, dass dies sehr bestandig-e, destillierbare Stoffe sind. Inzwischen haben K . ZiegZer und Ph. Orth3) festgestellt, dass die fruher von A . MiiZZer und A. SauerwaZd4) beschriebene Synthese des Hexamethylen-imins iiber das p-Toluolsulfamid unter geeigneten Versuchsbedingungen fast quantitativ verlhuft.

Versuche, die Synthese hohergliedriger Ringimine aus den Halo- genalkylaminen durch die Wahl geeigneter Versuchsbedingungen zu verwirklichen, schienen uns BUS zwei Griinden wunschenswert. Ein- ma1 wurde man von den schwer zugiinglichen Ringketonen unab- hangig, d a m liegt hier ein seltenes Beispiel vor, an dem sich die Bil- dungsbedingungen durch kinetische Messungen erfsssen liessen und so vielleicht auch ein quantitativer Ausdruck fur die Beziehungen zwischen Bildungsleichtigkeit und Molekelbau vielglieariger Ringe ermittelt werden konnte.

Unter den Versuchsbedingungen von. Brccun’s lagen die Halo- genalkylamine als Oltropfen in wassrigem Alkali vor, also in hoch- konzentrierten Systemen, in denen die Xebenreaktionen natur- gemsss besonders begunstigt werden. Man konnte BUS dem un- gunstigen Verlauf der von Braurt’schen Versuche schliessen, dass molekulare Verteilung der Halogenalkylamine die Voraussetzung fiir das Gelingen dieser Versuche ist. Die Wasserloslichkeit der hoher- gliedrigen Halogenalkylamine ist nun so gering, dass man zweck- massig zu wassrig-alkoholischen oder rein organischen Losungs- mitteln ubergeht. Nun wusste man aus kinetischen Messungen von H . Freundlich und Mitarbeitern5), dass diese Ringschlussreaktionen in organischen Losungsmitteln zwar einen sehr vie1 kleineren Tem- peraturkoeffizienten besitzen, aber mit in der Grossenordnung klei- nerer Geschwindigkeit verlaufen; dies kann zur Folge haben, dass in reaktionsfahigen Losungsmitteln an Stelle der Ringschlussreaktion eine schneller verlaufende Reaktion mit dem Losungsmittel s tatt- finde t.

Der eine6) von uns versuchte nun durch reaktionskinetische Messungen die fur den Ringschluss gunstigen Bedingungen zu er- mitteln. Obwohl das Verhiiltnis zwischen Ringbildung und Neben-

l ) M.61, 219, 226 (1932). ’) L. Ruzieka, iV. W. Goldberg und 111. Hzirbi%, Helv. 16, 1323 (1933). 3, B. 66, 1867 (1933). 5 , Literatur siehe Helv. 17, 851 (1934).

4) M. 48, 522, 727 (1927). 8) Helv. 17, 851 (1934).

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reaktionen vie1 komplizierter war als ursprunglich vermutet wurde, konnen wir im folgenden bereits uber die Entstehung des Cyclo- hexadecamethylen-imis in alkoholischen Losungen und uber die des Hexamethylen-imins in wiisseriger Losung in recht guten Aus- beuten berichten. Uber die Darstellung der ubrigen Ringimine nach dem gleichen Verfahren wird spiiter berichtet.

Herstellung des Hexamethylen-irnins. Das als Ausgangsmaterial verwendete w-Bromhexylamin-brom-

hydrat wurde nach von Braunl) aus dem w-Phenouy-hexylamin dar- gestelft .

Wir konnen die Beobachtung von Braun's, dass bei der Ver- seifung des Phenoxy-amins im Rohr mit Bromwasserstoffsiiure ober- halb 70° leicht Verharzungen eintreten, bestatigen. Das Bromhesyl- amin-bromhydrat wurde aus Essigester mehrfach umkrystallisiert und so in Form priichtiger Nadeln vom Smp. 138O erhalten.

Die kinetischen Messungen liessen erwarten, dass die Bildung des Hexamethylen-imins in 0,Ol-molarer Losung zu 80-90 % ein- tritt. Um dies zu prufen, fuhrten wir folgenden Versuch durch:

2,6 g (0,Ol Mol) Bromhydrat wurden in 900 cm3 Wasser gelost und mit 100 cm3 l-n. Natronlauge versetzt. Die Losung erwarmte man eine Stunde auf 50° und d a m noch eine halbe Stunde auf SOo. Es wurde danach im Extraktionsapparat 24 Stunden mit Ather extrahiert. Die Stherische Losung wurde getrocknet und vor- sichtig eingedampft. Die Base wurde unmittelbar im Stickstoffstrom destilliert. Sie ging bei 130° und 723 mm uber. (Miiller und Sauer- wald fanden 13S0 und 749 mm). Ausbeute 0,5 g = ungefiihr 50%.

Die mittlere Fraktion wurde ohne weitere Reinigung zur Ana- lyse und Bestimmung der Molekularrefraktion verwendet. Aus den basischen Riicksthnden (0 , l g) wurde noch verunreinigtes Pikrat isoliert, das nieht niiher untersucht wurde.

C,H,,N Ber. C 72,7 H 13,lY' Gef. ,, 72,l ,, 13,576

df' = 0,5822, nZr = 1,4641, M, Ber. f i i r G,H,,N = 31,30, Gef. = 31,OO.

( i l l idler und Snzcerwald fanden d y = 0,8799, n: = 1,4654)- I)

Herstellung des Hexadecamethylen-irnins (unter experimenteller Mitarbeit von 31. Hiirbin).

1. Dars t e l lung von l -Brom-16-amino-hexadecan . 1, 16-Dibrom-hexadecan2) wurde nach Gabriel mit Phtalimid-

kalium (im Verhaltnis von 3 Mol Dibromid zu 1 Mol Phtalimid- l) B. 38, 3083 (1905), vgl. such Muller und lirauss, 1. c. 2, Pi&. Chuit, Helv. 9, 276 (1926).

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kalium) 5 Stunden im schwachen Stickstoffstrom auf 170-1800 erhitzt. Die Schmelze wurde in Benzol-Ather aufgenommen, mit verdunnter Kalilauge ausgeschuttelt, rnit Wasser gut nachgewaschen nnd getrocknet.

Darauf wurde das uberschiissige Dibromid abdestilliert ( Sdp. 160-170° bei 0,l mm) und der Riickstand, der im wesentlichen aus l-Brom-16-phtalimido-hexadecan besteht, aus Ligroin durch zweimaliges Umkrystallisieren von hoherschmelzenden Nebenpro- dukten getrennt. Darauf wurde nach Reinigen mit Carboraffin mehrere Male aus Methanol umkrystallisiert. Die schwer zu reini-' gende Substanz schmilzt bei 74O. Die Ausbeuten betrugen im Mittel 50-60%, berechnet auf das angewandte Phtalimidkalium.

C,,H,,O,NBr Ber. C 64,O H 8,O Br 18,8y0 Gef. ,, 64,4 ,, 8,O ,, 18,0yo

Die Phtalimidoverbindung ist nur in kleinen Mengen destillierbar. Die Verseifung wurde nach zwei Methoden durchgefuhrt : a) mit

Eisessig-Bromwasserstoffsaure 5 Tage am Riickfluss gekocht, bis das Ausgangsprodukt gelost war, oder b) rnit der vierfachen Menge Wproz. Bromwasserstoffsaure 1 0 Stunden im Rohr auf 170-180° erhitzt. Die Ausbeuten betragen bei a ) im Mittel SO%, bei b) im Nittel SOY0, jedoch ist hier die Aufarbeitung infolge der grossen Wasserunloslichkeit des Endproduktes wesentlich bequemer.

Das reine l-Brom-l6-amino-hexadecan-bromhydrat krystallisiert gut aus Essigester und schmilzt rein bei 165O.

C,,H,,NBr, Ber. Br 39,9 Gef. 39,9%

2. Dars te l lung des Hexadecamethylen- imins . Das Bromhydrst ist in Wssser bei 20° nur zu etwa 0,4 Millimol pro Liter loslich.

Versetzt man eine derartige Losung des Salzes mit Alkali, so beginnt die Losung zu opdeszieren, ein Zeichen dafur, dass die freie Brombase auch noch in dieser Konzen- tration wasserunloslich ist. Es entstehen sowohl in der Kalte wie in der Warme nach einiger Zeit paraffinartige Produkte und es tritt schliesslich keine Verdoppelung der Konzentration der Bromionen ein. Die Reaktionsprodukte waren in Ather unloslich im Gegensstz zu dem gesuchten Imin.

Dagegen gelang die Synthese in alkoholischen Losungen. Die genauere Beschreibung unserer verschiedenen Versuche wollen Wir in einer spateren Abhandlung bringen. Polgendes, fur das von uns bisher gewahlte Verfahren typische Beispiel, sei wiedergegeben :

5 g Bromamin-bromhydrat wurden in 1,22 Liter Butylalkohol gelost und mit 45 em3 l-n. Natronlauge versetzt. Kleine Mengen Unlosliches wurden abfiltriert. Die Losung erhitzte man 12. Stunden fast zum Sieden (Olbad 120O). Nachdem Verdoppelung der Brom- ionen-Konzentration eingetreten war (Titration), wurde mit Brom- masserstoffsaure angesauert und im Vakuum zur Trockene einge- dampft. Der Ruckstand wurde rnit Alkali versetzt; die Basen nahm man in Ather auf und destillierte sie im Hochvakuum:

1) 120-1250 (1 g), 2 ) 125-150° (1,s g), 3) bis l6Oo (0,2 g)

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Der Versneh zeigt zuniiehst, dass hochsiedende Dimere oiler Polymere nur in untergeordneter Menge entstanden sein konnen. Fraktion 1 erstarrte nur teilweise und wurde nochmals destilliert. Dieser Anteil (0,s g) schmolz d a m ebenso wie Fraktion 2 bei 54--50° (die reine Base schmilzt scharf bei 59O)I). Aus allen drei Fraktionen konnte das Pikrolonat vom Smp. 208--f?1Oo gewonnen werden.

3,799 mg Subst. gaben S,60 mg CO, und 2,S1 mg H,O 3,751 mg Subst. gaben 0,450 cm3 PT, (210, 716mm)

C,,H,,O,N, Ber. C 62,OO H S,21 N 13,927, Gef. ,, 61,74 ,, 5,25 ,, 13.85",

Die Mischprobe mit rlem iiber das Thio-isosim hergestellten Priiparatl) gab keine Depression.

S o m o h l d ieses wie e in ige a n d e r e d e r v o n u n s he rge - s t e l l t e n v ie lg l iedr igen cyc l i schen I m i n e zeigen d e n cha - r a k t e r i s t i s c h e n Moschusgeruch , d e r a l s o n i c h t a n die Anwesenhe i t e ine r K e t o g r u p p e g e b u n d e n i s t .

Die dnalysen sind in unserer mikrochem. Abt. (Leitung Dr. ill. Fz~rter) ausgefuhrt worden.

Organiseh-chemisches Laboratorium der Eidg. Techn. Hochschule.

101. Beitrag zur Kenntnis der pflqnzlichen Atmung von &'. D. Treadwell und Th. Zllrrer.

(1. VI. 34.)

Die pflanzliche Atmung in einem kohlendioxydfreien Luftstrom besnsprucht reaktionskinetisch ein besonderes Interesse. Beim Entweichen des Kohlendioxyds aus der Oberfliiche des sehr ober- fl5chenreichen Schwammparenchyms erscheinen die Desorptions- vorgiinge an den Zellmembranen und die Diffusionsvorghge in ilen gashaltigen Zwischenriiumen iiberlagert.

Die Annahme einer HeterogeniW der Zellwande, (lurch welche das Kohlendioxycl austritt, fuhrt dann zu iler Vorstellung, dass die Austrittsarbeit des Kohlendioxyds aus der Zellwand innerhalb eng benachbarter Gebiete der Parenchymschicht schon sehr ver- schieden sein kann. Die chemischen Atmungsprozesse im Inneren des Gewebes werden daher haufig zu einer lokalen Ubersattigung f ~ h r e n miissen, deren Ausgleich nach dem Gasrauin zu, nicht immer kontinuierlich erfolgen wird.

Es ist inclessen nicht zu erwarten, dass die Diskontinuitiit in der Abgabe des Kohlendioxyds bei der Beobuchtunp der Atmung

l) Helv. 16, 1323 (1033).