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VL 8.6. und 15.06. und 22.6.07
Lernen und Gedächtnis: Invertebraten-Modelle
Erinnerungssysteme des Säugergehirns (“Memory systems”)
Synaptische Plastizität und ErinnerungMechanismen - Kausalität?
Stephan SigristBio-Imaging Center/Rudolf Virchow ZentrumInst. f.klinische NeurobiologieUniversität WürzburgStephan.sigrist@virchow.uni-wuerzburg.de
Patient M.H.
Medialer Temporal-Lappen entfernt
MRI
Patient H.M.+ andere amnestische Patienten:
intakt:
• Kurzzeit-Erinnerung• Intelligenz• Motorisches Lernen• “priming”
defekt:
• Erwerben neuer “deklarativer” (episodischer, semantischer) Langzeit-Erinnerungen (“anterograde Amnesie”)auch gewisse retrograde Einbußen, aber lange zurückliegende Erinnerungen (“Kindheit”) sind intakt
Wiedererkennungs-Gedächtnis (“recognition memory task”): Futter-Belohnung für Adressieren neuer Stimuli
In Affen Hippokampus abhängig (bei längerem Zeitabstand)
nicht-humane Primaten (Affen)Experimentelle Läsionen des Hippokampus
Zeitabstandkritisch
Affe: Amygdala nicht Teil des deklarativen ErinnerungssystemsAlleinige Deletion des Hippokampus: subtilere Defekte, Gleichzeitige Entfernung der assoziierten Cortexareale (parahippokampal): schwere Amnesie
Vergleichbare Organisation des deklarativen Erinnerungsystemsin Affe und Nager
Hippokampale Funktionen in Nagern:“Morris water maze”
Orientierung an Landmarken in Raum,Plattform nicht sichtbar
Ratten mit Läsion des Hippokampus:
Lernen einfache (räumliche) Unterscheidungen
z.B. Finden der Plattform von immer derselbenStartposition („cued test“)
-> Verhaltenskontrolle anhand visueller/sensorischer Stimuli noch möglich
ABER:
Defekte Integration episodischer Erinnerung, kein “flexibler” Einsatzvon Erinnerung während Verhaltens
(keine Erfahrungsübertragung: kein Finden der Plattform bei wechselnder Startposition)
Hippokampus auch für flexiblen Einsatz nicht-räumlicher Erinnerungen essentiell(z.B Lernen indirekter olfaktorischer Assoziationen)
Feuermuster hippokampaler Neurone in in vivo Ableitungen:
Assoziative Relationen (Koinzidenz von Objekten, “place + odor cells“)
„Schaltdiagramm“ des Hippokampus
„Place cells“, Koordination von Erregungssequenzen zwischen Kortex and Hippokamous
Hippokampus „Theorie“
Konsolidierung/Restrukturierung von Erinnerungen
Medial temporaler Cortex (Hippokampus & Co.) <-> Kortex
Experimentelle Schädigung des Hippokampus kurz (≤ wenige Tage) nach Lerneninterferiert mit Erinnerung
Information über Gelerntes: verteilt über KortexHippokampus: “mehrfaches Aufrufen” der Erinnerungen in Postphase
-> langfristig: Verknüpfung der Erinnerungsinhalte mit intra-kortikalen Erinnerungsnetzwerken
Neostriatum = Teil der Basalganglien, Cerebellum = Kleinhirn
Prozedurale Erinnerung (Motorische Erinnerung):
2 Subsysteme:
Gewohnheiten/Fähigkeiten (“Habits /Skills”)• stereotyp, unbewusst, von Verfeinerung motorischer Muster bis zu Skifahren, Klavierspielen etc. • Neostriatum: somatosensorischer und motorischer Input vom Kortex• Output: Thalamus und motorischer Kortex, d.h. primär Modulation von motorischen “Routinen” aber keine direkte Kontrolle des motorischen Outputs
Sensorisch - motorische Anpassung (z.B. Anpassung von Reflexen)
• Kleinhirn: Input von begrenztem Kortex-Areal, Output zum Thalamus• reziproke Verbindung zum spinalen System, d.h. direkte Kontrolle des motorischen Outputs
Prozedurale Erinnerung (Motorische Erinnerung):
2 Subsysteme:
Gewohnheiten/Fähigkeiten (“Habits /Skills”)
• stereotyp, unbewusst, Verfeinerung motorischer Muster bis zu Skifahren, Klavierspielen
• NEOSTRIATUM (Teil der Basalganglien):
• Input: somatosensorischer und motorischer Kortex; Output: Thalamus und motorischer Kortex-> primär Modulation von motorischen “Routinen” aber keine direkte Kontrolle des motorischen Outputs-> Erwerb spezifischer Stimuli - Antwort Assoziationen
Sensorisch - motorische Anpassung (z.B. Anpassung von Reflexen)
• Kleinhirn: Input von begrenztem Kortex-Areal, Output zum Thalamus• berühmtes Beispiel: „eyeblink response test“ in Kaninchen• reziproke Verbindung zum spinalen System, d.h. direkte Kontrolle des motorischen Outputs
“T-maze test”: Aufsuchen des belohnten Arms
Lern-Strategien:
1. gleichen Platz im Raum aufsuchen (“place”)
2. gleiche Bewegungsantwort (z.B. links abbiegen) (“response”)
180°C Drehung (gleicher Platz aber unterschiedliche Bewegungsantwort):Differenzierung der Lernstrategien
Eine Woche Training in Originalposition, 180°C Test (1)zweite Woche Training (overtraining) in Originalposition, 180°C Test (2)
Kontrolle: Test (1): „place“, Test (2): „response“
Pharmakologische Blockade des Hippokampus: Test (1): kein Lernen, Test (2) „response“
Pharmakologische Blockade des Neostriatum: Test (1): „place“, Test (2) „place“
Initial: „place“ Strategie via Hippokampus, „overtraining“: “Response Strategie”
Aber: „place“ Strategie kann reaktiviert werden
Amygdala (Mandelkern):
Aufnahme emotionaler Information, Ausprägung von Emotionen+Emotionale “Einfärbung” zuvor neutraler Stimuli
Furcht-Konditionierung (“fear conditioning”)
Ton (CS) gepaart mit Elektroschock (US)
“Freezing” nach CS (Ton)= “cued fear conditioning”
Amygdala
“Freezing” schon bei Kontext= “contextual fear conditioning
Amygdala + Hippocampus
Lernverhalten <-> (sub)zelluläres Substrat
SYNAPTISCHE PLASTIZITÄT
• Was bedeutet synaptische Plastizität (SP)?
• Wo im Gehirn wird SP beobachtet?
• Welche Eigenschaften machen SP zu einem plausiblen Substrat für Lernen/Gedächtnis?
• Welche Hinweise liegen für eine kausale Beziehung zwischen SP und Lernen/Gedächtnis vor?
VL 8.6. und 15.06. und 22.6.07
Lernen und Gedächtnis: Invertebraten-Modelle
Erinnerungssysteme des Säugergehirns (“Memory systems”)
Synaptische Plastizität und ErinnerungMechanismen - Kausalität?
Stephan SigristBio-Imaging Center/Rudolf Virchow ZentrumInst. f.klinische NeurobiologieUniversität WürzburgStephan.sigrist@virchow.uni-wuerzburg.de
n = 110-1 m
n > 1011
10-4 m
n > 1014
10-6 m
brain
neuron
synapse
adapted from Jürgen Klingauf
adapted from Andreas Prokop
Hippokampus
LTP(Gyrus dentate)
LTD(CA1 Hippokampus)
Löschen von LTP(Gyrus dentate)P
hän
om
ene
syn
apti
sch
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last
izit
ät
„Klassische Eigenschaften“ von LTP: relevant für mögliche Rolle in Lernen/Gedächtnis
• Persistenz - Lernen/Gedächtnis dauern länger als Induktionsphase
• Input-Spezifität - genügend Speicherkapazität
• Assoziativität, Kooperativität - Verknüpfung von Informationen
LTP ist persistent
„Klassische Eigenschaften“ von LTP: relevant für mögliche Rolle in Lernen/Gedächtnis
• Persistenz - Lernen/Gedächtnis dauern länger als Induktionsphase
• Input-Spezifität - genügend Speicherkapazität
• Assoziativität, Kooperativität - Verknüpfung von Informationen
Or simpler: “cells that fire together wire together”
LTP: Input-Spezifität und Assoziativität
Plastizitätsmechanismen sind divers (Eigenschaften nicht immer “klassisch”
Molekulare Mechanismen synaptischer Plastizität
LTP: Input-Spezifität und Assoziativität
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