Wann denke ich an Tumor ? Zwei Beispiele aus der Praxis v d M: 63J w 24.11.09 Lumbalgie 30.11.09...

Wann denke ich an Tumor ?Zwei Beispiele aus der Praxis

v d M: 63J w 24.11.09 Lumbalgie30.11.09 Schmerz Unterbauch seit 3 Tagenin 8 Wo 10 kg Verlust; Sono Gyn: Flüss. DouglasCt abdm: Tumor im Pancreas Korpus/Schwanz

massive Lebermets. LymphangiosisCEA: 2407 ug/l < 3,0CA 19-9 219 621 U/ml < 37 CT abdmTherapie: palliativ mit Gemzar + Tarceva

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Wann denke ich an Tumor ?Zwei Beispiele aus der Praxis

H-D D: 59J m

seit 3/09 rez. Oberbauchkrämpfe; ERCP / EPT bil. Pankr.; Choledocholithiasis,CT: n.a. 24h 5-OH Indolessigsäure, NSE, CEA, CA 19-9; Buscopan/Tramal 100 i.m. hilftPlan: Hämoccolt 1x/q; CT abdm 1x/J; CEA 1x/JStat. Reha-Massnahme: Fango und Tango

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1. Quellen

2. Der asymptomatische Patient mit Normalrisiko

3. Der symptomatische Patient mit Risikofaktoren

4. Ausgewählte Tumore des GI - Traktes

5. Tumorimmunologie

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Wann denke ich an Tumor ?

Wann denke ich an Tumor ?1. QuellenCharité: Harrison`s Innere Medizin 15. Auflage 2003

Janeway`s immuno biology 7 th ed. Garland 2008

Homepage ESMO und ASCO

Google web Google images PKMD HMS

Wann denke ich an Tumor ?2. der asymptomatische Patient

Screening: Charité (2003), S 556-557Qulatitätskriterien des ScreeningsNachteile, pitfallsSpezifität Sensitivitätanerkannte Screening VerfahrenTumor ImpfungSerum Tumormarker

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Qulatitätskriterien des Screenings> Möglichkeit der Früherkennung bei asymptomatischen Patienten

um Morbidität und Mortalität zu verringern

Früherkennung an sich hat noch keinen Nutzen

Behandlung im frühen Stadium nur, wenn Ergebnisse besser

Ursachenspezifische Mortalität nicht Überlebenszeit nach Diagnose

Grundsätzlich nicht zur Krebsdiagnostik, Möglichkeit durch Biopsie

Sensitivität, Spezifität, pos. Vorhersagewert, neg. Vorhersagewert

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Begriff DefinitionSensitivität Anteil von Personen mit

Merkmal und pos. Test

Spezifität Anteil von Personen ohneMerkmal und neg. Test

pos. VorhersagewertAnteil von Personen mit pos. Test und dem Merkmal

neg. Vorhersagewert Anteil von Personen mitneg. Test ohne das Merkmal

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Guajak Test oder Haemoccult TestSensitivität: 20% bis 40%Steigerung: durch Wiederholung auf 90%falsch positiv: Fleischkonsum, Naso- Oro- Pharyn.bltgfalsch negativ: Ascorbinsäure (Vitamin C)

Die Sterblichkeitsrate am kolorektalen Karzinom kann durch wiederholten Guajak Test um 20% gesenkt werden

Anspruch: ab 450 J alle 2 J ???Alternativen: Haematoporphyrin Test

Immunologische Tests

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anerkannte Screening VerfahrenSigmoidoskopie / ColoskopieTest auf occultes BlutPapanicolaou-AbstrichSelbstuntersuchung der Brust nicht mehr

empfohlen Ärztliche BrustuntersuchungMammographieHautkrebsscreeningPSA, rektale Prostata-Untersuchung, Ultraschall

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Euro EBM Vorsorgeziffern

Ziffer Wert € Beschreibung

01730 17,87 Krebsfrüherkennung Frau01731 14,19 Krebsfrüherkennung Mann01732 29,97 Gesundheitsuntersuchung01733 7,76 Zytologische Untersuchung01734 2,45 Haemoccult Test01735 10,16 Beratung nach § 4 chron. krank

nach dem 01.04.87 geboren

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Euro EBM VorsorgeziffernZiffer Wert € Beschreibung

01740 10,16 Beratung Früherkennung kolorect.kolorectales Karzinom

01741 192,76 totale Koloskopie01742 28,56 Zuschlag Polypenabtragung01743 12,97 Histologie bei Koloskopie01745 25,99 Früherkennung Hautkrebs01746 19,84 Zuschlag zu 01732 Hautscreening

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Welche Bedeutung haben Herr Hess und seine Arthusritter aus dem Kyphhäuserberg eigentlich für mich als Hausarzt in Minden?

Interessiert mich der EBM überhaupt?

Mein Verhältnis zu Ihnen als Gastroenterologeninteressiert mich sehr wohl: ich will nicht Ihre wertvolle Zeit stehlen.

Medizin nach Wissenschaft und nicht nach GeldPKMD HMS

Wann denke ich an Tumor ?3. der symptomatische Patient

AppetitlosigkeitGewichtsverlustSchwächeSchmerzen FieberSchwitzenJuckreizrektale BlutungKonstipation, Stuhlkalieber klein

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Serum Tumormarker

nicht für Früherkennung undnicht für Primärdiagnostik geeignetnur bei symptomatischen Patientendetection diagnosis managemant in combination with biopsy and us ct mri

zur Prognosestellungzur Therapieüberwachungzur Früherkennung von Rezidiven

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ASCO`s Guideline on Tumormarkers in Gastroinrestinal Cancers

Serum TumormarkerSymbol Name FunktionCEA carcinoembryonic antigen colorectal cancerCA 19-9 cancer antigen 19-9 pancreatic cancerAFP alpha feto protein LebermetastasenPSA prostate specific antigen nicht empfohlenP53 nicht empfohlenRas intrazelluläres Signalprotein siehe TumorimmunologieDCC deleted in colon cancer nicht empfohlenTS Thymidine synthase siehe TumorimmunologieTP Thymidine phosphtase siehe TumorimmunologieDPD Dihydropyrimidine dehydrogenaseMSI microsatellite instability siehe Tumorimmunologie18 q loss of heterogenicity siehe Tumorimmunologie

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Struktur des CEA Gen`s und des CEA Proteins

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Schema des CEA Gen`s und des CEA Proteinswww.journals.cambridge.org/fulltext

• Figure 1. Schematic representation of the human carcinoembryonic antigen (CEA) gene and protein (a) The CEA gene is encoded by a segment of DNA that is 3100 base pairs in length and is derived from eight exons (N domain, A1–A3, B1–B3 and M domain; Ref. 17). (b) The CEA protein product contains a leader sequence and three highly conserved repeat domains (1–3), each comprising 178 amino acids. Each of these three repeat domains can be further divided into two sub-domains (A and B), which share significant sequence homology. Each domain contains four cysteine residues at similar positions, which pair up to form A and B ‘loops’ stabilised by disulphide bridges between the cysteines. (a) The domains and sub-domains in the CEA gene correspond to the labelled domains of the mature protein shown in (b). The CEA protein consists of 668 amino acids, and has a configuration that is similar to that of other members of the immunoglobulin gene superfamily. The protein extends out from the cell membrane into the extracellular space, and is anchored through a hydrophobic C-terminal region (the M domain; Ref. 13). Most of the final molecular weight of CEA is provided by N-linked glycosylation, which occurs at the sites indicated in (b) (fig001hka).

• References cited in Figure 1

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P53 pathwayhttp://p53.free.fr/Crossraod of pathwaysCell growth regulationApoptosisMDM2, COP1, PIRH2, JMKPromote degradation of p53Genotoxic and non-genotoxicStress activates p53 in 2 stepsInhibition of mdm2Overtranslation of p53 RNA

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Figure 1. A simplified model of some of the components of p53 signalling. Under normal conditions, the p53 pathway operates on 'standby' mode. Activation occurs in response to a variety of cellular stresses such as DNA damage and expression of activated oncogenes. See [1] for a more detailed description of the pathways activated by specific stresses. Post-translational modifications (such as phosphorylation at the indicated serine residues) activate the protein for DNA binding and transactivation of downstream 'effector' genes that mediate the tumour suppressor actions of p53. The outcome of activation depends on the nature and magnitude of the stress, its transduction via specific upstream kinases, and the resultant programme of p53-dependent gene expression. Transcriptional coactivators such as apoptosis stimulating protein of p53 and BRCA1 (not shown) may further 'fine tune' the response and, in some cases, preferentially promote specific cellular responses such as apoptosis. Many of the components of this signalling pathway are targets for genetic and/or epigenetic changes in breast cancer as described in the text. Not shown is the induction of MDM2, which acts as a negative feedback regulator of the pathway by promoting the degradation of p53. Because of space limitations, other important constituents of the pathway have had to be omitted.

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Habe ich etwas dazugelernt ?Ein Blick zurück Fall Nr. 3K-D H 50J m 1/04 ED Colon- asc.- CA.; Hemikolektomie re;

pT4 pN2 (4/32) M0 (pV1), R0, G?, Portimpl.12.10.04 Resektion von Lebersegment VI,Komplikation: Lungenembolie

8/06 Rezidiv- Metastase : erneute Resektion Lebermetastase in MHH 4/07 kein Hinweis auf ein Rezidiv

02.10.09 Ileocoloskopie Prof. Gartung: seit 4 Wo peranaler Blutabgang:Bef: GI-Blutung rectosigmoid. Exulcerierender Tumor 10-20 cm ab ano15.10.07 Prof. Gröninger: Abdm-perineal Resek mit TME und Samenbl.pT4, pN0 (0/24), MX, R0 – G2 Stadium IIB

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Wann denke ich an Tumor ?4. Ausgewählte Tumor des GI - Trakte

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Wann denke ich an Tumor ?4. Ausgewählte Tumore des GI - Trakte

1. Esophageal cancer 2. Gastrointestinal stromal tumors 3. Gastric marginal zone lymphoma MALT 4. Primary colon cancer 5. Familial colorectal cancer risk 6. Advanced colorectal cancer 7. Anal cancer 8. Pancreatic cancer 9. Hepatocellular carcinoma10. Prostate cancer11. Biliary cancer

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1. Esophageal cancercrude incidence in Europe 4,5 cases/100 000/year

DX: endoskopic histology according to WHO criteriasmall cell versus squamous cell carcinoma

staging: BC, liver- renal-function test, endoskopy, CTchest and abdomen

TX: surgery only when locally resectablepreoperative radiation?limited versus extensive disease; preop chemo/radiation

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2. Gastrointestinal stromal cancer GISTrare tumors incidence 1.5/100 000/year

DX: small esophago-gastric or duodenal nodule < 2cm > 2cm

< 2cm low risk GIST; endoskopic ultrasound assessment

TX: limited disease: complete surgical excision extensive disease: locally advanced inoperable, mets

Follow up: no published data supporting a specific policy

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3. Gastric marginal zone lymphoma MALT

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4. Primary colon cancer2006 in Europe 412 900 CRC cases; 12,9 % of all cancer

DX: histopathology confirmation

staging:

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5. Familial colorectal cancer riskCRC multifactorial complex etiology: diet, environment, in15 to 30% inherited genetic factors;5% of CRC as well described inherited Syndrome:Lynch-Synd. HNPCC, (A) FAP, MUTYH-associated polyposis.Lynch-syndome (Hereditary Non-Polyposis Colorectal cancer)

HNPCC: adc, 3% of CRC, MMR genes: MLH1, MSH2, MSH6 or PMS2; instability at microsatellites of tumour DNA: MSI >90% in LYNCH;

Amsterdam II/Revised Bethesda criteria: mutation analysis(attenuated) familial adenomatous polyposis ((A) FAP: 1%adc , APC mutations, APC gene;MUTYH-associated adenomatous polyposis: 1% arc, bi-allelic mutations in MUTYYH gene

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MMR: mismatch repair gene

DNA mismatch repairs erroneous insertion, deletionand misincorporation of bases; G/T and A/C pairing;during DNA replication and recombination;Repairing DNA damage;

mutational events disrut the superhelical structure

Mismatch repair proteins: MutL, MutS, MutH

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APC: adenomatosis polyposis coli

tumor suppressor gene

Long arm (q) chromosome 5between position 21 and 22Base pair 112.118.468 and 112.209.5322843 aminoacids 311 646 Da

controls number of cell divisionattachment to other cells

controls beta-cateninPKMD HMS

APC: adenomatosis polyposis colitumor supressor gene

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MUTYH: DNA glycosylasemutY Homolog (E. coli)

on short arm (p) of chromosome 1between position 34.3 and 32.1Between base pair 45.464.007 and 45.475.152

mutation in MUTYH gene causes autosomal recessiv familial adenomatou polyposis

MUTYH-associated polyposis

correction of mistakes in DNA replicationnonfunctioning glycosylase enzymewhen base excision repair is compromisedmutation in other genes, cell overgrowth,and tumor formation

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6. Advanced colorectal cancer412 900 cases in 2006 in Europesuspicion confirmation by US abdm/liver, CT, chest x-raycytology and histology mandatory

staging: chem.- liver- renal-function test, CEA, CT abdm/ches

treatment: surgery wide resection of primary tumor with alllymphnodes

In T1-4 , N1-2, M0 (stage III, modf. Dukes C1-3) 5-FU5-FU/LV oxaliplatin (FOLFOX) for DFS disease free survival

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7. Anal cancer

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8. Pancreatic cancer10th most frequent, 2,6% of all ca in both sexes,leading cause of death: 65 000 each year

DX: infiltrating ductal adeno, 90%; acinar cell carcinoma;Pancreatoblastoma; no screening recommended;90% of patientes carry a mutation in K-ras oncogenesigns: jaundice, new onset diabetes mellitus, prancreatitis;Spiral CT; ERCP; MRCP; Ca 19-9 of limited diagnostic value

staging:TX:

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9. Hepatocellular cancerHCC 8,29/100 000/year; 5mc in men 8mc in womenrisk factors: ETOH cirrhosis, HBV, HCV

DX: 75% multifocal, history, PE, US, MRI or CT; AFP, LFT

staging: Child-Pugh classification, TNM criteria for HCCBCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer

staging and risk assessment

Treatment plan: localized resectable, loc. unresectable

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10. Prostate cancer78,9/100 000/year in Europe; most commen in menMortality: 30.6/100 000 men/year

DX: PSA, DER, rectal US; biopsy?

staging/risk assessment:

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11. Biliary cancer

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Wann denke ich an Tumor ?5. Therapie

Stahl

Strahl

Chemo

Tumorimmunologie: mAbs, VEGF inh. uvm

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Eigenschaften von Tumorzellen

1. Tumorzellen entstehen durch Mutation2. Tumorzellen teilen sich unbegrenzt3. Tumorzellen sind genetisch instabil

4. Tumorzellen sind antigen5. Tumorzellen entkommen der Immunabwehr6. Tumore > 2mm entwickeln Blutgefäße

PKMD 2009

Was ist ein Tumor ?Eine Geschwulst durch Spontanmutation einer einzigen, beliebigen Zelle

unseres Körpers entstanden mit unbegrenztem Wachstum und Fernabsiedlungsmöglichkeit

Spontanmutationen können durch Strahlen, Chemikalien oder Virusinfektionen ausgelöst werden.

Der Tumor hat es geschafft, die Immunabwehr unseres Körper zu durchbrechen

PKMD 2009

WEITER MITTUMORIMMUNOLOGIE ?

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

The End

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