Weitere Synthesen in der Reihe des 5,6 (N)-Pyrrochinolins. Über Strychnos-Alkaloide XXXI

174 €I u i a g en

Ausbeute 9 mg feine violettbraune Ngdelchen (90 % d. Th.), die sich wie Pterorhodia mit intensiv violetter Farbe in konz. Schwefel- sgure losen. Zur Analyse wurdc die Substrtnz in 10 ccm konz. Schwefel- saure geliist, niit 5 ccm kaltem Wasser und dann mit 30 ccm warmem Wasser versetzt, und die auskristalliiierten violetten Kiidelchen mit Wtasser und Alkohol gewaschefiund iiber PzO, im Xyloldampf getrocknet.

Gef. C 41,99 H 334 N 22,4 (vermutlich z. T. hydrolysiertes Sulfat) Molekularos Verhiiltnis von C/N in Pterorhdin . . . . . . 1,30

in einer Verbindung aus Erythropterin und o-Phenylondiamin 2,14 Gef.: 2,N.

Weitere Synthesen in der Reihe des 5,6 (N)-Pyrrochinolins uber Strychnos-Alkaloide XXXX

Von Rolf Huisgen Mit 5 Figuron im Text

(AIM dem Chomischcn Laboratorium der Bayeriechen Akad6mie der Wissenschaften zu Miinchen)

[Eingelaufen am 12. Dez. 19471

Dio awgezeichnete spektrale Obereiastimmung des Vomipyrins mit dem 5,6(N)-Pyrrochinolin (I) ermunterte trotz der Millerfolge der ersten synthetischen Versuche') zur Weiterarbeit auf der Grundlage dieses tricycliscken Systems, das j a auch von der damals ale recht sicher bc- trachteten Strychninformel nach R. Robinsonz) gefordert wurdc. Lag der Molekiilrest CzH, nioht in Gestalt einer Athylgruppe in den Positionen 7 oder 8 vor, so blieb zunachst die Mbglichkeit zwcier Methyl- gruppen. Das auf dem iiblichen Wege, ausgehend vom vic.0-Xylidin synthetisierte 7,8-Dimethyl-l1-iithyl-5,6(N)-pyrrochmolin (11) schmilzt urn 120" h6her als Vomipyrin.

If

Der Nachweis von Methylimid im Vomipyrin sowie die Aufklkung der Vorstufen seiner Bildung3) legten eine Einfiigung des fur Vomicin

1) It. Wielandund L. IIorner, A. 536,89 (1938); L. Herner, A. W , 7 3 (1940). *) Soc.1939, 603. 3) 11. Wieland, R. I Iuisgen und It.Bubenik, A. 669,,191 (1918).

Weitere S y n t b e n in der Reihe des 5,6(N)-Pyrrochinolins 175

charakteristischen Strukturelements -CH,-O- in das Ringgeriist des Strychnins unter Ringerweiterung nahe, wie e8 Formel I11 als Arbeits- hypothesc zeigt. Fiir Vomipyrin wiirde sich die Konstitution einea 8,9-Dimethyl-ll-iithyl-5,6(N)-pyrrochinolii1s (IV) ergeben, das ebenfalls

synthetisiert wurde. Die Einflihrung der N-Methylgruppe war auf der Stufe desPynochinolina oder Chinolyl-6-hydrazins4) nicht moglich wegen zu geringer Aciditat dee N-stindigen Wasserstoffs, gelang auf der Stufe des 6-Amino-8-methgl-cholim uber das Sulfamid. Die recht schwierige Reduktion dea Nitrosamins zum sekundaren Hydrazin konnte mit Alu- miniurnamalgam in Ather in mal3iger Ausbeute durchgefiihrt werden. Dw Hydrezon der a-Keto-valeriansaure schliel3t schon mit wilI3riger Salzsilure unter gleichzeitigcr AbstoDung der Carboxylgruppe den In- dolring zum Pyrrochinolin IV. Auf Grund der Erfahrungen uber die Angliederung eines Pyrrolsystems an ,,naphtoide" Bicyclen mittels der Fischer-Synthese5) kann die angulare Anellierung in diesem Tri- cyclus keinem Zweifel unterliegen. IV gibt mit Vomipyrin krlittige Schmelzpunktsdepression6) und zeigt -abweichende Farbreaktionen').

Die Ahnlichkeit der UV-Absorption von Vomipyrin und 5,6(N)- Pyrrochinolin sowie die stark abweichenden Abeorptionskurven des 5(N),6- und 7,8(N)-Pyrrochipolins1) ermutigten auch jetzt noch zur weiteren Prufung der im gleichen trioyclischen System liegenden Mog- lichkeiten. Da Abbauversuehen am Vomipyrin und Oxy-vomipyrin kein Erfolg beschieden war, blieb nur der miihevolle Weg der systema- tischeu Alkylsubstitution des Pyrrochinolingeriists. Ein sorgf%ltiger Vergleich der Indol-Farbreaktionen und des spektralen Verhaltens von

') Alkylsrung des Phenylhydrazins uber die Na-Verbindung nach Michaclis, B. 19, 2448 (1886); A. 252, 266 (1889); Titherloy, SOC. 1897, 461; Crowther, Mannund Purdie. SOC. 1943.63.

6, H. Huisgen, A. 669, 106 u. 329 (1948). 61 Die beim Indol beobachtete Emiedriauna dos SchtnD. bei N-Akvlierune: tritt

auch'in der Pyrrocbinolinreihe auf. IV schmhit-bei 90°, um 86 tiefer ah-die ebe;lfalls synthetisierte Nor-Verbindung, dsa 8-Meth 1 11 iithyl-6,6(,N)-pyrrochiaolin.

7 ) Ale anal tisches Kriterium fiir die N-&&ylgruppe erweist sich der auch beim Vomipyrin beoiachtete langsame Verlauf der Hopkins-Cole-Reaktion, die elst nach mehreren Stunden die volle Farbstiirke aufweist.

176 H u i a g e n

insgesamt 30 synthetischen Pyrrochinolinbasen sollte Riickschliisse auf die Substituentenverteilung im Vomipyrin gestatten.

Mcthodisch bot die priiparative Arbeit wenig Neucs. Alkylgruppen im Benzolkern miissen in geeignet substituierten p-Nitranilinderivaten in den Synthesegang eingefuhrt werdcn. Methylsubstitution in 10 er- mtiglicht die Zinkchloridschmelze der Aceton-chinolylhydrazone. Bei der Darstellung von .ll-Alkylderivat.en liefert die Cyclisierung der Q-

Ketosiure-hydrazone mit konz. Salzsaure und nachfolgende Decarboxy- lierung dcr 10-Carbonsauren nahezu quantitative Ausbeuten. Besonders leicht sind mit der Fischer-Synthese a#?-disubstituierte Indole zuging- lich; kurzes Aufkochen der Chinolylhydrazine mit Methyliithylketon oder Cyclohexanon in Eisessig fiihrt in vorzuglicher Ausbeute zu 10,ll- Dimethyl- bzw. l0,ll-Tetramethylen-derivaten. Zur Einfuhrung von Alkyl in den Pyridinteil weehselt man den Typus der Chinolinsynthese. Die Obertragung der D o b n e r - v . Millerschen Synthese auf das p- Nitranilin ermoglicht die Darstellung der Pyrro-chinaldine, die Synthese nach Bla ise und Maire8) die der CAlkyl-derivate.

Der Vergleich der Farbreaktion nach H o p k i n s und Cole bei den synthetiachen Basen erlaubt den wichtigen SchluS, daB der Pyrrolteil des Vomipyrins unsubstituiert sein muD. Vergleichende C-Methyl- Bestimmungen in der Pyrrochinolin-Reihe sind im Experimentalteil beschrieben.

D i e L i c h t a b s o r p t i o n d e s 5 , 6 ( N ) - P y r r o c h i n o l i n s i n Abhtingig- k e i t von d e r A l k y l s u b s t i t u t i o n .

Mit dem Vomipyrin gemeinsam hat das 5,6 (N)-Pyrrochinolin ein zweibamhges Absorptionsspektruml). Die mehr oder minder groDe Verschiebung der Maxima bci Alkylsubstitution ist untypisch und dia- gnostisch nicht verwertbar.

Fig. 1 6,6(N)-Pyrrochinolin

- ~ Freie Base

in Alkohol Chlorh ydrat

*) BI. 8, ii8 (1908); J. K enner und F. S. S t a t ham, SOC. 19Sb,2W; B.69,16(1%6). - . _

Weitere Synthesen in der Reihe des 5,6(N)-Pyrrochinolins 177

Im Gegcnsatz zu den eirifachen Ringbasen, wo die Salzbildung sich lediglich in der Extinktion auswirkt, treten wesentliche spektrale Unter- schiedc auf beim Obergang der Pyrrochinolinbasen in ihre Chlorhydrate: Bathochrome Verschiebung, Auftreten eines neuen Absorptionsmaxi- mums an der Grenze des Sichtbaren und zuweilen eine Aufspaltung des knrzwelligen Maximums, wie das Beispiel des unsubstituierten 6,6(N)- Pyrrochinolins pcigt (Fig. 1).

Spektrale Untcrschiedc zwischen Base und Salz treten nicht erst beim dreikernigen System, sondern schon bci Aminen der .Chipolinrcihe (Fig. 2) auf, sind allgemein da zu erwarten, wo lp i t der Salsbildu eino Anderung der mesomcren Strukturen mch Zahl, Art und Betciligung am Grri3zustand verbunden ist.

Fig. 2 6-Amino-8-meth yl-chinolin

_ _ _ _ hfonochlorhydrat (in Alkohol) . . . . . . . . .

Freie Base (in Alkohol)

LBsung in Mlproz. H,SO,

Das Absorptionsspektrum der Pyrrochinolin-salzo (Fig. 3), insbeson- dere das fur die gelbe Salzfarbe verantwortliche Maximum an der Schwelle des Sichtbaren zeigt eino iiberraschend hohe Abhiingigkeit von der Alkylsubstitution. Beim Vomipyrin findet sich dieses Salz- maximum nur a l e Buckel im langwelligen Abfall angedeutet. Die colo- rimetrische Bestimmung der gelbep Salzfarbe 'mittels geeigneter Farb- filterg) ermoglicht die schnelle Erfassung des im Sichtbaren liegenden Teiles der Salzabsorption. Fig. 4 zeigt deutlich den auxochromen und

9) S 43 S 47 und S 60 des ZeiBPulfrich-Photometers. Man erfaI3t natiirlich nicht die Extinkthn am Filterschwerpunkt, sondern einen Durchsehnittswert iiber Filterbreite. Die Werb der Tab. 1 und Fig. 4 und 6 sind nicht exakt, nur vergleichbar.

_ _ _ -

178 Huisgen

45

60

3.5

@Yt 3,u

2i5~Z0 280 300q 340 380 410 460 500 Fig. 3

Chorlrydrate in Alkohol: 6,6 (N)-Pynochinolin 8-Methyl-lO,1l-tetramethylen8,6(N)-pyrrochinolin . . . . . . . . ,

-.-.-. 8,9-Dimethyl-ll-athyI-6,6 (N)-pyrrochinolin _--_ Vomipyrin

Fig. 4 Chlorhydrato VOD :

(1) Vomipyrin (2) 6,6 (N)-Pyrrochinolin (3) 2-Methyl-

(6 ) %Methyl- (7) 10,Methyl- (8) ll-Methyl-

(4) ,4-Methyl- (6) 7dthyl-

(9) 8-Yethyl-10,ll- tetramethylen-

3.8 36 34 3.2 30 28 26 2.4 2,2 2.0

I 8 430 650 470 490

Fig. 5 (1) Vomipyrin

(3) 6,6 (N)-Pyrrochmolin (4) 4--thyl-7-methyl- (6) 4-Athyl-&methyl- (6) 8,9-Dimethyl-ll-iithyl-

(2) Base C,,H,,ON,

Weitere Syathesen in der Reih des 5,6(N)-Pyrrochinolins 179

bathochromen Effekt jeder Alkylsubstitution im Benzol- oder Pyrrol- teil dcr Molekel. Insbesondere Alkyl im Pyrrolkern verschiebt das Ma- ximum uber 420 m p hinaus, ein Effekt, der auch bei'hlehrfachakylie- rung so unzweideutig ist, dab eine khylsubstitution der Stcllung 11 fur Vomipyrin nicht langer diskutabel ist.

Alkylierung des Pyridinteils fuhrt uberraschenderweise zu einer Verminderung der gelben Salzfarbe gegenuber dem unsubstituierten Stammkorper (Eig. 4 und Tab. 1). Dem 4-&hyl-7-methyl- und 4-Athyl- 8-rnethyl-S,6(N)-pyrrochinolin ist das Vomipyrin in der Salzabsorption iihnlcher (Fig.5) als allen anderen Isovomipyrinen. Der planmiiBige Vergleich einer anderen optbchch Eigenschaft der Pyrrochinaline ge- stattet aber, fur das Vomipyrin cine Formel mit Alkyl im Pyridinkern auszuschliehn. Die gelbgrune UV-Fluoreszenz der Pyrrochinolin-salze

180 Huisgen

wird namlich durch Alkyl in 2 oder 4 um mehrerc Zehnerpotenzen er- hoht gegeniiber den anderen Pyrrochinolinbascn inclusive Vomipyrin und seiner Vorstufe, der Base C,,HI8ON,.

Der zunachs t so bes techendcn Obere ins t immung des Vo- mipyr ins m i t dem 5 ,6(N)-Pyrrochinol in in der UV-Absorp- t i on l i eg t also, wie das sorgfal t ige S t u d i u m der Spek t r a lda t en eines groBen Vergleichsmater ia ls lehr t , ansche inend kein k on s t i t u t i on ell er Z u s am m en hang z ugr un de. Die sich ergeben- den Zweifel an der Richtigkeit der Formelbilder fur Strychnin und Vomicin wurden offenbar von anderer Seite geteilt und haben inzwischen zur Aufstellung neuer Konstitutionsformeln gefiihrtlO).

Frl. Dr. F. Prucknar , TH Miinchen, danke ich bestens fur die iniihcvoIle Arbeit der Aufnahme der Absorptionsspektren.

Experimenteller Teil 7,8- Dime t h yl- 1 1-2 t h pl-5,6( N)- P y r r o chin 01 in

pNitro-vic.o-zyZidin wird durch Nitrieren des Acet-vic-o-xylidids erhalten. Die Trennung der Isomeren erfolgt in Anlehnung an Noelting, Braun und Thesmarll).

24 g vic.0-Xylidin werden mit 60 ccm Eisessig 3 Stunden w t e r RiickfluS gekocht, dann am absteigenden Kuhler 38 ccm wa0riger Essigsiiure abdestilliert. Die noch h e i h Lag. wird unter lebhaftem Riihren in 160 ocm sorgfiiltig gekuhlte konz. Schwefel- siiure eingegossen. Beim Nitrieren mit 13,6 ccm Salpetersaure d 1.4 sol1 Temperatur stets bei -6" bleibon. Nach halbstiindigem Stehen ohne Kiihlung wird in 300 ccm Wasser + 100 g Eis gegossen, woboi sich die Acetylverbindung schmierig abscheidet. Kach einstiindigem Erhitzen cum gelinden Sieden wird die klare braune Lag. in Eis gestellt, worauf das Sulfat der m-Ntroverbindung auskristallisiert. Das Filtrat scheidet beim Verdiinnen mit dem 11/!fachen Volumen Wasser dio schwach basische o-Nitroverbindung in oran eroten Bliit€chen aus. Nach Absaugen wird mit Ammoniak iibersiittigt, wobei die p%erbindung auskristallisiert. Ausbeute: 7,44 g = 22,6% o-Nitro-Verbindung, 3,38 g = lo,',', m-Nitro-Verhindung, 63,O % p-Nitro-Verbin- dung, bezogen auf Xylidin. p-Nitro-vic o-xylidin kristallisiert aus verd. Alkohol in leuchtend gelben prismat. Stabchen vom Schmp. 116".

6-Nit~~7,8dimethyZ-chindin. 19 g pNitro-xylidin, 17 g Arsensiiure, 27 ccm Gly- cerin nnd 17 ccm konz. Schwefelsiiure wcrden zu einem Brei verriihrt und unter Schiitteln am Steigrohr mit freier, frichelnder Flamme bis zum Eintritt der Reaktion erhitzt, die sich in Dunkelfiirbung und Aufschiiumen kundtut. Nach Beendigung der Hauptreaktion wird noch 3 Stunden aum gelinden Sieden erhitzt. Nach dem Er- kalten wird alkalisch gemrcht, die dunkle Fiillung in Chloroform eingeschiittelt. Nach Waschen und Trocknen wird an Aluminiumoxyd entfkbt, auf kleines Volumen ein- geengt und mit Alkohol versetzt. 13,3 g Nitrochinolin = 68 % d. Th. kristallisieren aus. Aus Chloroform-Alkohol farblose, verfilzte Nadeln vom Schmp. 137". Farb- loses Chlorhydrat.

C,,H,,N,O, (202,09) Rcr. C 65,32 H 439 ,, 4 86. Gef. ?, 65,61

G-Amino-7,8dimeUyZ-chinolin wird durch Reduktion der Nitrobase mit Zim- chloriir in hnlbkonz. Salzsiiure erhalten. Aufarbeitung durch EingieBen der heifkn

l o ) Siehe Anm. 5-7) der folgenden Arbeit. Die Befunde wurden uns erst io der zwei- ten Jahrcshalfte 1947 bekannt. Die vorliegende Arbeit war schon vor Kriegsende ab- geschlossen.

B.34, 2242 (1901).

Weitere Synthesen in der Reihe des 5,6(N)-Pyrrochinolim 181

lbduktionslcisung in warme 40proz. Kalilauge unbeschadet der Erhitzung. Ein- schiitteln des Amins in Chloroform, Reinigung an Aluminiumoxyd. Aus willhigem Methanol kristallisiert das Amin mit 97proz. Ausbeute. Aus Benzol zarfe farblosc Blirttchen vom Schmp. 163". Gelbes Ghlorhydrat.

Cl~Hl,Nl (172,1?) Ber. N 16,28 Gef. N 16,64 Das Aeetylderivat schmilzt bei 222".

Amin werden in 100 ccm konz. Salzsiiure und 60 ccm Wasser gelbst und mit 4,ob g fatriumnitrit in 100 ccm Wasser diazotiert. Die gelbe Diazoniumliisung wird in die eiskalte Msung von 40 g Zinnchloriir in 40 ccm konz. Salzsiure und 600 ccm Wasser eingegossen und einige Stunden bei Raumtemp. belassen. Naeh Verdiinnen mit gleichem Volumen Wasser wird in der Siedehitze mit H,S entzinnt. Beim Eindampfen i. V. zur " rocbe sgheidet sich das Hydrazin-chlor- hydrat in gelben Kristallkrusten aus, die durch Digerieren rnit 6Oproz. Methanol vom Kochsalz befreit werden. Die wPDrige Lsg. des Chlorhydrats reduziert Fehling- sche Lcisung, bleibt gut Zusatz von Natriumacetrt vbllig klar. Mit Ammoniak wird das freie Hydraziu gefallt, das aus Methanol in farblosen Nadeln vom Schmp. 1490 und Rotfirbung erhalten wird. Die freie Base zeigt den typischen Geruch der Chino- lylhydrazine.

Dae HyanUOn der a-Ketovolena ' & w e wird durch Versetzen der wiiSrigeh Lbnng dee Hydrazin-chlorhydrats mit frisch dest. Ketovaleriaminre und Abstumpfen mit Natrinmacetat erhalten. Daa gelbe IIydrazon schmilzt bei 201" u. Zers.

Cyclieierzcng mit Zinkchlorid. 4 g Hydrazon werden in 12 g Zink- chlorid bei 210" eingetragen. Die ziihe rote Schmelze entwickelt bei 230" yohlendioxyd, wird noch 20 Minuten auf 260" erhitzt. Beim Digerieren der erkalteten Schmelze rnit Wasser wird ein flockiges Chlorozinkat getant. Ohne dessen holierung wird mit Ammoniak iiberehttigt, mit Chlorofofrn ausgezogen. Die getrocknete und gewaschene Chloroform- losung wird an einer kunen Al,O,-S&ule entfhbt, eingeengt, mit Aceton versetzt. Unter Aufarbeitung der Mutterlauge 1,14 g farblose seidige Nadeln vom Schmp. 214", 36 % d. Th. Umkristallisierbar &us Aceton.

6-Hydmziroo-7,8-yZ-~i~~n. 10

c,,H,~N~ (224,ib) Ber. c 80,m H 7,ig N 1 2 , ~ ) Gef. ,, 80,49 ,, 7.21 ,, 12,29.

Das 7,8-Dimethyl-ll-tlthyl-pyrrochinolin sublimiert im HV gegen 140", zeigt in Acetonlosung blaue W-Fluorescenz. Hopkins-Cole-Rsaktion siehe Seite 190, Der mit Salzshure befeuchtete Fichtenspan wird grin gefkbt. Mit Ehrlichs Reagens keine Flirbung. Das Chlorhydrat kriatal- lisiert in orangeroten Nadeln.

Td~ydroderivat. 0,6 g Base werden in 30 ccm Amylalkohol mit 2.8 g Natrium in kleinen Anteilen reduziert. Noch warm wird mit Wasser versetzt, der Amylalkohol mit Wasserdampf abgebhsen, mit Ather ausgezogeu. Der &herlQsung werden mit 2n-Salzsaure die basischen Anteile entzogen. Die freie Tetrahydro-pyrrochinolii- base geht im HV bei 130" Badtemp. a1s hellgelbes 01 iiber, daa keine Kristallisations- neigung zeigt. Auf Zusatz von alkohol. Salzsiiure zur AlkohollBsung kristallisiert das farblose Chlorhydrat, das bei 316" unter Rotfiirbung schmilzt. Die Farblosigkeit des Salzes zeigt, daS mit der Hydriemg des Pyridmkerns die chromophoren Eigen- schaften verschwinden. HopYis-Cole-Realrtion krsftig weinrot.

8,9-Dimethyl-ll-iithyl-6,6( N)-pyrrochinol in 6-Nitro-8-methyGchinolin wird aus 3-Nitro-6-amino-toluol mit Hilfe der Skraup-

when Synthcse wie obon erhalten. ZweekmiifJige Aufarbeitung: Die rnit dem doppelten.

182 Huisgen

Volumen Wasser veraetzte Reaktionslosang scheidet iiber Nacht Schmieren ab, von denen abgegosson wird. Das beim Alkalischmachen k6mig ausfallende Nitrochinolin wird in 3n-Salzsiiure geloat und mit Tierkohb gekocht. Die filtrierte Msung wird in der Wiirme durch vorsichtigen Ammoniakzusatz auf PH 4,- gebracht, wobei die schwach gelbbraun gofkbte Nitrobase auskistallisiert. Stark fiirbeade Begleit- substanzen bleiben in der Mutterhuge. Auu Athanol farblose verfilzte Nadeln vom Schmp 127-128O. Ausbeute an umkrist. l'rodukt 66% d. Th.

C,,II,N,Ol (188,W) Rer. N 14,W Gef. N 14,80. 6-Amino-8-mclliyZ-cninolin. 30 g Nitrobase werden portionsweise in Lsg. von

140 g Zinnohloriir in 270 ccm halblionz. Salzsiiuro eingetragen, woboi unter Selbst- erwkrnung und Rotfiirbung Reduktion stattfindet. Beim Einriihren der noch 1 Stunde nuf d e a Dampfbad erhitzten LBsung in iiberschiissige starke Kalilauge scheidet sich das Amin histallin ab. Zur Entfernung kleiner Mengen ungel6ster Zinnsiiure wird noch einmal in 2n-Salzsiiure geltist und mit Alkali ausgeffllt. Ausbeute 96% d. Th. Aus Benzol farblose Prismen vom Schmp. 126O.

C,oH,,Nl (186,l) Ber. N 17.72 Gef. N 17,66. 6-(pTolltolmJfmino)-8-~~Z-chinolin. 10 g 6-Amino-&methyl-chinolin und

12.6 g Toluolsulfochlorid werden in 30 ccm trockenem Pyrjdin 20 Minuten gekocht. Nach Ltfernen des Uberschiissigen LBsungsmittels i . V. wird der zihfliissige Ruck- stand mit verd. Salzsiiure digeriert, wobei er zum Kriitsllbrei erstarrt, der scharf abgesaugt, ausgewaschen und getrocknet wird. 21.4 g = 97 % d. Tb. am Chlorhydrat des Sulfamids. M i t der betechneten Menge Alkali wird daa Sulfamid in Freiheit ge- setzt. das nach Umkriatallisieren aus Alkohol bei 101' schmilzt.

6 - ( p T d u o c m J / o n y c N - m y ~ m i n o ) - 8 - ~ h y l - ~ i ~ i n . 21.4 g Sulfamid-chlor- hydrat werden in70ccmwarmer 2n-Natronlauge(2,2hi uiv.)geli%t, d a m beiOO, spfter bei Raumtemp. mit 7ccm Dimethylsulfat a d dor &chine geschiittelt. Das ab- gescbiedene alkali-unlBsliche Methylierungsprodukt wird mit Nattonlauge d- mit Wasser gewaschen, nach dem Trocknen aus Alkohol nmgelht. Die farblosen Kristalle uerwittem an der Luft und schmelzan bei 112O. Ausbeute 93% d. Th.

C,,H,,N,OIS (326,241 Ber. C 66,21 H 6,66 Gef. ,, 66,61 ,, 6,70.

6-lfefAy&zmino-8-m&yZ-chidin. 18,6 g des methylkrten Sulfamida werden mit 66 ccm 86proz. Schwefelsiure 2Stunden auf 1%' erhitzt, d a m a d Eis gegosaen. Nach Akalisieren wird in Chloroform anfggenomnim, der Extrakt an A1 Oa e n t f w t und ein- eengt. Qio Base eht bei l lOo/O.l mm alu bla6gelbes viskoses dl iiber, daa keinerlei

knatallitxitionstenienz sei t und .mit den iiblichen Solventien mischbar ist. Das in vie1 Wasser emulgierte 81 kristallisiert beim hreiben in verfilzten Nadeln durch. Es hrndelt sich um ein Hydrat, daa schon beim Liegen an der Luft, schneller im Ex- sikkator das Wasser wieder abgibt nnd wch in die olige Baae zuriickverwandelt.

6 - N i l r o e o - m e l h y G a m i ~ 8 ~ y ~ i ~ l ~ m wird heim Behandeln des sekwdiiren Amine mit Natriomnitrit in verd. salzsaurer LBsung erhalten. Sobald Kaliubjodid- stiirkepapier gebllut wird, macht man alkalisch und nimmt in Chloroform auf. Der Rtickatand der ChloroformlBsnng kristalliamrt am 90proc. Alkohol in lachareten Tafeln. Die fivbende Verunreinigung kann durch Deatillation entfemt werden, wobei dasNitrosamin bei 14O0 und 0,l rnm Druck als blaf3gelbes 61 iibergeht, daa histallin erstarrt. Schmp. 88'. Ausbeute iiber 96%. Liebermann-Reaktion tiefrot, bald in blan umschbgend.

Cl,HI,NaO (!201,11) Ber. C 66.64 H 6.61 Gef. ,, 66,89 ,, 6.46.

Die Spaltung des Nitrosamina mit Cuprochlorid in halter Salzaiiure liefert glatt das sekundiire Amin znriick.

6 - N - a r d n y c ~ ~ ~ i ~ 8 ~ y ~ ~ i ~ i n . Die Reduktion des Nitrosamim mit Zinkstanb in EssigeHure, mit Hgdrosulfit in Eiseasig, mit Schwefeldioryd w d Zink-

Weitere Synulesen in der Reihe des 5,6 (N)-Pyrrochinolins 183

staub in Eisessig oder wiiEriger Essigsbure, mit Magnesinmpulver in Alkohol und-wenig Essigsaure fiihrte stets zu einem antoxydablen Reaktionsprodukt ohno reduzi-de Eigenschaften gegeniiber Fehlingscher Lasag . Ammopiumsulfid greift iiberhaupt nicht an; Zinnchloriir spaltet unter allea Bedingungen die Nitrosambbindung und liefert das sekundire Amin.

4 g reines Nitrosamin werden in 260 ccm Ather gelbst, mit Alummia~amalgam aus 10 g Al-spiinen versetzt. Die unter Stickstoff vorgenommene Rednktiou mu6 cmt durch Einstellen in kaltes Wasser gemaSigt werden. Unter stiindigem SahGtteln%: Viertelstnnde einige Trbpfen Wasser zufiigen. h'ach I-Stunden ist die Reaktion he- endet, wie die negative Reaktion mit Diphenylamin-Schwefelsiiure zeigt. Der Alu- miniumh droxyd-schlamm wird ansgewaaachen, die Filtrate eingeengt m d im HV de- stilliert. Bei 90° beginnt sekundiires A& iiberzugehen, schan mit Uydrazin v e m - reinigt, wie daa Reduktioasvermbgen gegeniiber Fehlingscher Lbs zei . Das Destillat bei 16O0 wird in 2n-Salzsiiure aufgenommen, die rote Lbsung i"$ i % o o l m e gebracht. Nach Aufnohmen in wenig siedendem Methanol kristallisiert daa Chlor- hydrat des sekundiiren Hydrazina am. Aus der Muthrlauge k6nnen erhebliche Men- gen sekundiires Amin zuriickgewonnen werden. Die Aufarbeitung des methanolisahen Auszugs des Aluminiumhydrox dschlamms nach gleichem Verfahren ist lohnend. Ausbeute an HydrazinchlorhyLat ist schwankend, betriigt maximal 8 O d T h .

Die Hydrolysentrennung von stark und schwach basischen Anteilen versa@, da bei der Fiillnng mit Kakriiumacetat stark basische Anteile stets mit in den Nieder- schhg gerissen werden. Fiir die Hydrazin-Ansboute entscheidend ist vor allem die schnelle Durchfiihrung der Reduktion.

Daa Hydmm der a-KetovaEazcr * m i w e , a d die ubliche Weise hergestellt, ist gelb w d schmilzt bei 220° unter Gasentwickluag. Das orangerote Chlorhydrat ist schwer lbslich in Wasser.

IndoZringucJJu~. Die Zinkchloridschmeh fiihrt au einem stark verschmierten Produkt, am dem mit Pikrinsaure eine bwcheidene Menge des Pyrrochinolii g e W t werden kann. Ungleich geeigneter ist die-Cyclisierung mit SakHure.

137 mg Hydrazon werden in 3 ccm konz. Salzsiiure erwiirmt; das sich Rlniichst ansscheidende Chlorhydrat geht bald in LBsung. Nach 6 Minuten Hochen wird die klare Losung im Vakuumexsikkator iiber Atzkali zur Troche gebracht. Das znriick- bleibende orangerote kristalliie Chlorhydrat wird mit Ammaniak zerlegt, die Bane dnrch HV-Deatilbtion gereinigt. Bei 11&12Q0 Badtemp. geht farblonea 01 Uber, das v6llig kristellin erst&. Auebente 99 mg = 92 % d. Th. Nach mehrfachem UmlGsen aue hither-Petrolither liegt der Schmp. bei 90°. Die Mischuag mit Vomipyrin sintert bei 639 schmilzt bei 700.

C,,,H,,N, (224,16) Ber. C 80,30 H 7,19 N 12,M) NCH, 12,9 Gef. ,, 80,67 ,, 7,38 ,, 12,66 ,, 10.7.

Bei der Darstellung einer groBen Z d d weiterer Qrrochinolinab- k6mmlinge wurde stets der Pyrrolring wie bisher mit W e der Fischer- schen Synthese sngegliedert. Zur Vermeidung von Oberschneidungen seien zuniichst die Synthesen der noch nioht bekannten Hydrazino- chinoline beechrieben, dann deren. Cyclisierung zu Abkommlingen des 5,6 (N)-P~ochinolhs .

Syn these von Chinolyl-hydrazinen 2-Aieth yL6-hydrazinochinolin

6 - N i h - Z - m & y ~ i d ~ nird surch Chmaldinisiernng des p-Nitranilis dar- eriibrigt sich. 2Og pNitranilin

die klare Msuag siinre versetzt. Das Amin

184 Huiclgen

triibt sich, wobei der Geruch des Crotonaldehyds anftritt. Rcaktion durch Einstellen in kaltes Wasscr mihigcn. Nach Beendigung der Umsetzung durch zweistiindiges Riickfluhkochen wird in Uberschuh eisgekiihlten Ammoniaks eiogegossen. Die dunklc Fallung wird abgesaugt und mit 200 ccm 30-Salmanre aufgekochf, wobei sichschwarze Schmieren abscheidcn, von denen abgegosscn wird. Ilie mit Tierkohle gekochte Lasung wird erneut ammoniakalisch gomacht und mit Chloroform ausgezogen. Die auch nach Passieren eincr Aluminiumoxyd-Siiule noch gefarbte L6sung hinterlalit beim Eindampfen einon kristallinen Riickstand, BUS dem mit wenig kaltem Methanol dio schwarabraunen Schmieron herausgeliist werden kcnnen. Nach meMachem Waschen mit Methanol bleiben 10,8 g recht reine Kristalle zuriick. Aus den Mutter- laugen durch meMaehes UmlBsen noch 0,9 g. Wiedcrholte Kristallisation aus 80proz. Methanol fiihrt zu farblosen Nadeln vom Schmp. I66O. Ausbeute 43%. Ein Zusatz von Arsensiiure als Oxydationsmittel hat keine Ausbeuteverbesserung zur Folge.

6-Amino-2-m&yZ-chidin entsteht bei der Reduktion des Nitrokerpers rnit Zinnchloriir in Salzsiiure in der iiblichen Weise. Das Amin besitzt eine ungewBhn- liche Kristallisationstendenz. Die Chloroformldsung darf nicht zu stark e' werden, da sonst explosionsartig Kristallisation einsetzt. Aus 60proz. Aky?$ derben, zentimeterlangen SpieBen vom Schmp. 187O.

C,oH,oN, (168,l) Ber. C 76,90 H 6,38' Gcf. ,, 76,ll ,, 6,20.

Die Uberfiihrung in das 6-H~~im-2-metnyZ-chimZin erfolgt in der ,iiblichen Weise. Das in Wasser leicht lbsliche Chlorhydrat des Hydrazins ist blahgelb gefiirbt. Die farblosen Nadeln der freien Base schmelzen boi 166O.

4-Meth yl-6-h ydrazino-chinalin 6-Nifro-4-methyMinoZin. Das benBtigte #I-Chloriithyl-methyl-keton wird in

Anlehnung an das. Schering-Kahlbaum-Patent C. 1929, I. 143 durch Addition von Acetylchlorid an Athylen in Gegenwart von AICI, dargestellt. 8.6 g RNitranilin, 6 ccm abs. Alkohol, 3 g l-Chlorbntanen-(3) und 10 g Zinntetrschlorid-trihhydrat werden gomischt und nnter WasserabschluD 3 Stunden auf siedendem Wssserbad er- wiirmt. Die dunkelrote Reaktionsldsung wird in eipen uberschuh 30proz. Natron- huge eingegossen. Die abgesaugte graugriine Fiillung wird in 3n-Salzsaure mit Tior- kohle aufgekocht, von dunklem H a n abfiltriert, alkaliech gemacht und mit Chloro- form durchgeschiittelt. Der rbBte Teil des iiberschiissigon p-Nitranilins bleibt dabci ungelbst. Der Riickstand fer eingedampften Chloroformlcisung wird mit 20 ccm Acetanhydrid 10 Minuten gckocht, der UberschuB i. V. abgezogen. Beim Ausziehen mit 3n-Salzsiiure bleibt Acetyl-p-nitranilin ungoliist. Der salzsaure Auszug wird mit Ammoniak-Chloroform aufgearbeitet, der Chloroformextrakt a s AlpO, gereinigt und eingeengt. Als Alkohol nahezu farblose S ieBe vom Schmp. 130". Unter Aufarbeitung

loses Chlorhydrat. C,,II,N,O, (188,08) Ber. C 63,80 I1 4,26

Gcf. ,, 63,70 ,, 4,24.

der Mutterlauge 1,82 g, entsprechend 31 8 /o d. Th., bezogen auf das Chlorketon. Farb-

6-Amino-4-methyZ-chinolin. Aus 60proz. Methanol farbloso Stiibchen vom Schmp. 171O. Gelbes Chlorhydrat. Das Wie iiblich hergostellte 6-Hydmzino-4-meuCyGCnolin kristallisiert in farblosen Nadeln vom Schmp. 146'. Das Chlorhydrat ist nur schwach gelblich gefiirbt.

6-H ydrazino-44th yl-8-meth yl-chinalin ~CWhyZ-iiULyZ-kefon. 80 g feingepulvertes AICI, werden rnit 60 ccm frisch

dest. Schwefelkohlenstoff versetzt. Nach Zusatz von 46 g F'ropionylchlorid .wird in die lebhaft turbinierte breiigo Mischung unter Kiihlung mit Eis-Kochsalz Athylcn cingeleitet, wobei das Reaktionsgemisch leichtfliissig wird. Nach Einleiten des Dop- pelten der theoretischcn bithylenmengo wird mit Eis zersetzt und mit &her durch-

Weitere Synthesen in der Reihe da 5,6 (N)-Pyrrochinolins 185

geschtittelt. Der Extrakt wird mit Bicarbonat entsauert, getrocknet, auf dem Wasser- bad eingeeng4, der Riickstand i. V. destilliort, wobei 11,4 g des Chlorketons bei 66O/22 mm iibergehen.

6 - N i l r o - b ~ y l - 8 - m y l - ~ i ~ ~ n . 9 g Nitro-tohidis (CH,: NH,: NO, = 1: 2: 6) . 7,6 g Zinntetrachlorid-trihydrat werden mit 3 ccm abs. Alkohol nnd 3 g 1-Chlor- pentanon-(3) zuniichst 2 Stunden auf-1W0, d d ~ woitero 2 Stunden a d 130" erhitzt. Noch hei6 wird mit 20 ccm siedender halbkwz. Salzsiiure digeriert, in Kalilauge eingegossen, die Fillu in 100 ccm 4n-Salzsiiure aufgekocht, von schwanen Schmieren abgegossen, mit Tierk3 le behandelt und mi t Ammoniak ausgefillt. Das tlbersahtbsige Nitrotoluldin wird' durch Acetylierung entfernt. Dam wird 1 Stundo mit 36 ccm Acetanhydrid gekocht, der UberschuB i. V. abdestilliert, der zihe braune Rilchstand in Chloroform aufgenommon. Nach oinigem Stehen wird die vom anekrishllisierten Acetylderivat abgesaugte Chloroformlbsung mit 3n-Salzuiure auageschilttelt. der saure Extrakt wieder mit Ammoniak-Chloroform adgearbeitet. A h Methanol kristallisiert dae Nitrochinolinderivat in dcrben Blhkchen: 2.14 g = 39 '$& d. Th. bez. a d Chlorketon. Schmp. 129O.

C,,H,,N,OI (216,12) Ber. C 66,63 H 6,60 Gef. ,, 66,62 ,, 6,12.

G-Amino-4-iithyZ-84yZ-chidin wird bei der Zinnchloriir-Reduktion in 96proz. Ausbeuta erbalten. Farblose NadeIn vom Schmp. 146O. Das Diazoniumsalz wird mit Zinnchlor(ir zum 6-Hydmzin0-4-6thyG8-dyZ-chinoli~t reduciert, dan ah bla6 orange gefarbtes Chlorhydrat anfillt.

6- H ydratim-44th yl-7-meth y l-chimlin 6-Nilro-4d(nyZ-7-meUyGchindin wird aus 2-Nitro-6-amino-toluol wie oben du-

gestellt, wobei die Ausbeute 18 % betriigt. Aus Methanol farblose Nadeln vom.Schmp. * * - lo - 1 1 1 .

Cl1H,,N,O1 (216,12) Rh. C 66,63 H 6.60 Gef. ,, 66,92 ., 646.

6 - A m i n o ~ y G 7 - ~ h y l ~ i n o l i n aus Methanol. Schmp. 16B. 6-Hyamtino~yl-7-~yG~i~1inoIin. Die bei den 4-Alkyl-pynochinolinen be-

obschtete geringe gelbe Saldarbe wird auch scbon beim Hydrazinsalc konstatiert. daa nur noch bEgelblich und in iiberschiissiger Salzsiiure schwerl6slich ist. Das Chlor- hydrat zersetzt sich gegcn 260O. Schmp. der freien Hydrazinbase 176'.

6-H ydrazino-8-methyGchimliu 6-Hydmsino-8-mcth~l-chi~in wird aus dem S. 182 beschriebenen Amin wie

ublich gewonnen. Orangegelbes Chlorhydrat. Das freie Hydrazin kann au6 vie1 Benzol umgel6st werden zu Nadeln vom Schmp. 141°.

IndolringschluL? m i t H i l f e der F i s c h e r s c h e n S y n t h e s e A) Ringschlup zum 10, l l -u~bst i tuierten 5,6(N)-Pyrrochinok'n be.

wirkt man durch Cyclieierung des Brenztraubensiiureester-hydrazons in der Zinkchloridschmelze.

7 , 8 - D i m c t h y Z J , 6 ( N ) - ~ ~ i n . Brenztraubensirure-h drazon: Die warme wiiBrige L6sun des Chlorhydrats des G-Hydrazin0-7.8-dimet~yl-ch~0,~ wird mit uberschiissiger %hnztraubemPure versetzt. nach kurzem Stehen mit Natriumacetat das Hydrazon ausgefallt. Orangerote Nadeln, die gegen 200' unter Gasentwicklung schmelzen.

Eukhydmum. 1,6 g trocknes Hydrazon werdcn in 16 ccm abs. Alkohol IUS- pendieit, nach Zusatz von 1 ccm Schwefelsaure unter RiickfluD gekocht, wobei das

Annalen dcr Chcmie. 559. Bond 13

186 Huisgen

Hydrazon im Laufe von 2 Stunden in Gsung geht. Das zitronengelbe Sulfat des Esterhydrazons wird abgesaugt und mit Ammoniak zerlegt. Schmp. 104". Ausbeute 80% d. Th.

Ringdub. Das trockene Esterhydrazon wird portionsveise eingetragen in das 4fache Gewicht frisch entwiisscrten, feingepulverten, auf 180" erhitzten Zinkchlorids; wobei cine orangerote Schmelqe resultiert. Bei 230" setzt die Reaktion ein, die sich in Abspaltung.von COs und Athyfeii kundtut. Die Badtem eratur wird innerhalb einer Stunde auf 270" gesteigert. Die erkaltete Schmelze wirf mit Wasser verrieben, mit Ammoniak-Chloroform aufgearbeitet. Aus sehr wenig Aceton kristallisiert die Pynochinolinbasa in farblosen Polyedern vom Schmp. 187".

C,H1,NI (196,i) Ber. C 75 68 H 6,12 N 14,28 Gef. ,, 79,42 ., 5,83 ,, 14,78.

Vollig analog werden hergestellt : 8-MefhyG5,6(N)-pyrro&inolin kristallisiert aus kleinem Volumen Aceton in farb-

losen wetzsteinformigen Kristallen vom Schmp. 186". C,,H,,N, (182,l) Bir. N 16,41 Gef. N 15,67.

2-MeUbyZ-5,6(N)-pyrrodLinolin. Aus wenig Aceton an den Enden verdickte Stiib- chen, die bei 220" schmelzen. Ausbeute boi der Cyclisiornng 68% d. Th.

C,,H,,N, (1821) .Rer. C 79,08 11 5,54 Gef. ,, 79,35 ,, 6,62.

4-MethyZ-5,G(N)-pyrroeh~Zin. Umhistallisierbar aus wenig Aceton zu farblosen Polyedern vom Schmp. 228".

C,,H,,N, (182,l) Rer. C 79,08 H 5,64 Gef. ,, 79,41 ,, 6,81.

4-~thyZ-7-m&hyL5,G(N)~yrrochimlk wird bei der Cyclisierung mit 78 % Ausbeute erhalten. Aus Aceton-Chloroform farblose, verfilzte Nadeln vom Schmp. 217". Das Chlorhydrat kristallisiert aus Methanol-Aceton 'in hellgelben Nadeln.

C,,H,N, (210,13) Ber. C 79.95 H 6,71 Clef. ,, 80,48 ,, 7,OO.

4-A'Myl-8-mt?&yl-5,6 (N)-pywwhimIin. Aus Aceton farblose Stiibchen vom Schmp. 166".

C,,H,,N2 (210,13) Bcr. C 79,95 I1 6,71 Gef. ,, 80,06 ;, 6,79.

B) Ringschlup zum 10-subutituierten P yrrochimlin-Derivd wird durch

lO-MethyZ-5,6(N)-pyrrodLinolin. Das Chlorhydrat des 6-IIydrazinochinolins wird in wiiSriger LBsung mit. Aceton umgesetzt. Anf Natriumacetatzusatz bin scheidet sich das sohwach gelbe Hydrazop Bus. Schmp. 161". 1 g trockenes Hydramn .wcrden mit 4,6 g frisch entwiissertem und gepulvertem Zinkchlorid bei 180" verrioben. Die Schmelze wird im Laufe einer Stunde auf 270" erhitzt, diese Temp. 30 Minuten ge- halten. Aufarbeitung mit Ammoniak-Chloroform. Die an einer kurzen Al,O,-Siiule gereinigte Losung hinterlafit einen histallinon Eindampfriickstand, der aus kleinem Volumen Aceton zu farblosen Polyedern vom Schmp. 198O umkristallisiert wird.

CIIH,,N, (182,i) Ber. C 79,08 H 5,64 Gef. ,, 79,13 ,, 6,M).

Zinkchloridschmelze des Acetqn-hydrazons erzielt.

2,10-DimeUayZ3,6(N)-pyrrodaindin wird aus Aceton-Benzol kristallisiert. Schmp. 166". Das in Wasser schwer losliche Chlo'rhydrat kristallisiert in goldgelben seidigen Nadeln.

Weilere Syntheaen in der Reihe des S,6 (N)-Pyrrochinolim 187

I,lO-Di~y1-5,6(N)-pyrrochi~lin. Ans Aceton- Wasser in farblosen Polyedern

7,8,l~-Tri~yI-S,6(N)-pyrrochindin wird aus wenig Methanol in farblosen vom Schmp. 207".

Blittchen erhalten, die bei 177-178" schmelzen. C,,H,,N, (210,13) Ber. C 7936 H 6.71

Gef. ,, 80.06 ,, 6,68. 4-Aihyl-7,lOd;mclny1-5,6(N)-pyrrochi~Zin. Aus Aceton-Ather farblose Nadoln

4-Aihyl-8,10-dimeUry1-5,6(N)-pyrrochinolin kristallisicrt ails Aceton-bither in rom Schmp. 182".

farblosen zarten Blittchen vom Schmp. 196". CLsH1,,N, (224,153 Ber. C 80.30 H 7,19

Gef. ,, 80,68 ,, 6.96. C ) Ringachlup z y m 11-aubdituierten Pyrrochinolin-Derivat. Die Cy-

clisierung der Hydrazone der a-Ketosauren verltiuft rnit wilBriger Salz- silure wesentlich saubercr und mit besseren Ausbeuten als die Chlor- zinkschmelze.

ll-dicUlyl-5,6(N)-pyrrochinoZin. Aus Chinolyl-Ghydrazin und a-Ketobutter- s h e wird ein orangegelbes Hydzazon vom Schnip. 190" u. Zers. erhalten. 1 g Ilydra- zon wird rnit 6 ccm konz. Salzsiiure ubergossrn. Das zunichst ausfallendo gelbo Hydrazon-chlorhftdrat geht beim gelinden Erwirmen in Liisung. Nach 10 Minuten Waaserbad ist die LBsung zu einem Brei gelber, seidiger Nadeln eratarrt. Der g r B B t e Teil der Salzaiiure wird.aus siedcndcm Wasserbad abgedampft. Dann wird in 70 ccm kochendem Wasser aufgenommen und rnit Natriumacetat versetzt. 0.87 g = 94 % d. Th. der in allen Losungsmitteln schwer loslichen Pyrrochinolin-carbonsaure fallen mikrokristallin aus. Scbmp. 266O. Die Decarboxyliernng wird durch Erhitzen im Wasserstrahlvakuum auf 260" vorgenommen. Temp. nicht iiber 260" steigern, da die Fteaktion nach dem Schmelzen der Carbonsiiure zu heftig wird. Die Substanz befindet sich in eincr lileincn Retorte; im Zugo der Decarboxylierung geht die Baae ale farbloees, histallin erstarrendes t)l ubor. Die Ausbeute i u t quantitativ. Daa De- stillat wild aus Aceton umgelost zu farblosen, derben Spiefkn vom Schmp. 196".

C,,HloN, (182,l) Ber. C 79.08 I i 6,51. Gef. ,, 79,38 ,, 6,26.

8-~~h~lcll-~hyl-5,6(N)-pytrodri~lin. Das 8-Metbyl-chinolyl-6-bydrazon der a-Ketovaleriansiure ist orangerot und schmilzt gegen 200" u. Zers. Die Cyclisierung rnit Salzsiiure wie oben fiihrt zur 8-blethyl-ll-iithyl-pyrrochinolin-lO-carbo~iure, dio aus vie1 Methanol zu farblosen Nadeln vom Schmp. 243" umgelBet wird.

ClsH14N,0z (25413) Ber. C 70,83 H 6,66 Gef. ,, 71,lO ,, 6.63.

Decarboxylierung durch Destillation bei 240°/12 mm. Ans wenig Methanol farblose, bei 176" schmelzende Polyeder.

C,,H,iN, (210,13) Ber. C 79,96 H 6,71 S 1 3 , 3 Gef. ,. 80,00 ,, G,73 :, 13,37.

D) Ringschlup zum l0,ll-disubstituierten Pyrrochinolin-Derivat. Die Cyclisicrung der Hydrazone von Kctoncn des Typs Cyclohexanon oder Methyl-athyl-keton erfolgt achr leicht rnit den verschiedensten Konden- sationsmitteln : mit Mineralsaure, mit Eisessig, mit katalytischen Menges Nickelchlorid usf. Eine Obersicht ubcr die Methoden zur Dar- stellung des

13.

188 Huiegen

8-arcU~10,Zl-lclm~y~-5.6(hT)- ywochinolinu iet an anderer Stelleu) gegeben. Am vorteilhaftesten ist die Eisessig-Gethodo.

ZO.Zl-Tctmme(Aylcnd,~(N)-~~irdin. 1 g GH ydrazino-chmoliu-chlorhydrat werden mit 3 ccm Eiseesig und 1 ccm Cyclohexanon zum Siedon erhitzt. Naoh mchs- stiindigem Kochen habon sich rote Kristallkrusten ausgeschieden, die nach dem Er- kalten abgesaugt undin vie1 warmem Wasser geltist werden. Die mit Ammoniak aue- gefillte Base wlrd in Chloroform aufgenommen, die gewaecheno und getrocknete Chloroformltisung Aluminiumoxyd entfkbt und oingeeqt. Aus Accton glas- klare Polyeder vom Schmp. 202'. Ausbeute 70 % d. Th. Rotes Chlorhydrat.

C15H,,N, (222,13) Ber. C 81.03 H 6,36 Cef. , l 81,34 ,, G,GB

lO,lI-DimctnyG5,6(N~pyrrocJiindin, analog dargestellt untor Ersatz des Cyclo- hexnnans durch Methyl-athyl-keton, kristallisiert aua wonig Aceton in farbloscn Nadeln vom Schmp. 224'.

7,8-DimcUyGIO,Il-ictm~ylmb,G(N)-pyrroch~ndin wird aus dern bei 13&i5 schmelmnden 7,8Dimethyl-chinolyl-6-hydrazon dee Cyclohexmons in der Zink- chloridechmelze mit 73prOZ. Ausbeute gebildet. Etwn ebenso er iebig ist dae Eisessig- verfnhren. Nach UmlBsen aus Nknhol Schmp. 239". Rotes Cklorhydrat.

C,,HrsN, (260,2) Ber. C 81.63 H. 7.26 N 11.20 Gef. ,, 81,63 l , 7,lO ,. 11,04.

Zu Vegleichezwecken wnrde die Substsnz mit Palladium bei 260' zum Pyrido- carbazol-derivat dehydriert. Die Farbintenuitiit des Chlorhydrats ist geringer ale die des Tetrahydroderivrts. Daa Diniethyl-pyrido-carbazol wird auB Methanol umgolbt zn farblosen Nadcln vom Schmp. 271O.

C,,H,,N, (246,16) Ber. C 822% H 6,73 Gof. ,, 82.69 ,, 6,69.

7,8,20,IZ-Telm~hyZ-5.6(N)-pyrrocAindin. Nach dem Eieessigverfahron mit

~ - ~ ~ y ~ l O , I I - l c l m ~ y l m d , 6 (N)-pynwchidin. Schmp. 21 1'. 91 % Ausbeute erhalten. Farblose Nadeln aus Alkohol. Schmp. 201".

C,,H,,N, (236,16) Ber. C 81.30 H 6.83 Ccf. ,, 81.46 ., &78.

2 , l O . Z l - T ~ ~ y Z - 5 , 6 ( N ) - p y w ~ & i n o l i n . Aus Aceton-Wnsser farblose Kristalle

C~~yZ-ZO,Il-ktmmy~5,6(N)-pyrr~indin. UmlBsen aus 80proz. Methanol vom Schmp. 186".

zu farblosen Nadeln vom Schmp. 220'. CI6H,,N, (236,lii) Ber. C 8130 H 6,83

Get ,, 81,68 ,, 6.64. 8,~0,Zl~n'~yG5,6(N)-pyrrocninolin wird aus Alkohol umgeliist und schmilct

bei 188'. CI,H,,N1 (210,12) Ber. N 13.33 Gef. N 13.33.

C- Me t h y l- Be8 t i m m u n ge n i n d e r P y r r o c h i n 01 i n r e i h e13) wurden ausgefiihrt mit dem Ziel, Aueaagep zu ermoglichen iiber die Verteilung der Subatitueaten auf die verschiedenen Kerne im Vomi- pyrin. Auf Grund dor Oxydation8empfindlichkeit dee Pyrrolringes war

1,) A. 669. 144 (1M8). l*)%ethode nach R. K u h n u. F. L'Orsa, Ang. 44, 847 (1931); R. K u h n u.

11. R o t h , B. 68,1274 (1933). Dem KWI. fiir medizinische Forschung in Heidelberg bin ich fiir die Ausfiihrung der Bestimmnngen LU Dank verpflichtet.

Weitere Synllressn in der Reihe dey 5,6 (N)-Pyrrochinolincl 189

zu erwarten, daB bei der Chromsilure-Schwefelsaure-Oxydation zuerst der KerD aufgespalten wiirde, Methyl im Pyrrolkern folglich recht hohe Essigsaurewerte lieferte. Methyl am Benzol- oder Pyridinkern sollte der Oxydation anheimfrrlleb. Toluol wird vornehmlich zu Benzoesiiure, Picolin zu Picolinaiiure oxydiert. Fur Athylsubstitution sind 8hnliche Ergebnisae zu erwarten wie f i r Methyl: hithylbenzol wird iiber Aceto- phenon zu Benzoeslure oxydiert. Noch gr6Dere Alkylsubstitueaten durften in jedem Fall groSe Mengen Essigsiiure liefern.

~ ~~~

!?-Methyl-B,6(N)-pyrrochinolin . . .

8-Methyl-6,6(N)-pyrrochinolin . . . .

lO-Methyl-6,6(~)-pyrrochinolin . . . 11-Methyl-6,6 (N)-pyrrocLinolin . . .

7,1l-Di0thyl-6,6(N)-pyr~ochinolin . .

mg Substanz

13,524 14,394 13,630 16,324 14,941 13,464 10,768 16,776 11,527 12,967 7,933

ccm nj100 NaOH

3.27 3963 3,63 0,433 0,417 6.19 4.12 663 4 9 3 0 9.92 6,96

% von 1 Idol Essiwure

44.0 44.7 48.9 6,2 6.1

69.9 70.9 68.0

171.6 168.0

703

Unvorhergeaehen tmd aberrrschend ist die Tabache, daS Methyl am Pyridinkern (!?-Methyl-) mehr Essigaiure liefert als am Benzobrn (&Methyl-). Der hohe Wert fiir das 7,ll:Diithyl-Derivat lehrt, da6 h h y l und Methyl nicht in Puslkle gewtct werden dlirten; Anscheinend liefert der Typw dea Arylmethyl-ketons in Nebaareak- tion such Essigsirure bei dcr Weiteroxydntion. Auf Grund des oben Qes%sa iat die Anfteilung der 170% nicht gleichmi6ig anf beide bithylgruppen vorzunehmep; ver- mutlich liefert 11-Athyl mehr ala 7-Athyl.

D i e Ho p k i n 8 - Col e - R e a k t i o n in d e r 5,6( N )- P y rr o ch i n olin- R e i h e

Die Verwertung der Farbreaktion nach Hopkins-Cole als diagnostischea Hilfs- mittel tur,Festlegung der Alkylaubstitotion im Pyrrochinolinkern irt an die Einhaltnng exokt gleicher Bedmgungen gebunden. Die Farbreaktion ist sehr sbhbsgig vom Rein- heitsgrad der verwendeten Resgentien. Wihrend der tcchn. Eiseasig gentigend Glyoxylsiare enthilt, bedarf Eisessig p. s. (Kahl baum) dw Zusatzes wi8riger GIy- oxylsiiure. Jedoch treten auch hier noch Unterschiede auf. Vomipyrin in Eiseaaig plus rii6riger Glyoxyleiurelimung liefert beim UnterschiEhtw mit konz. Schwefel- siure einen nnscheinbrre roten Ring. Bei der Probe mit techn. Eisessig ohoe wi6rige Glyox lsiure tritt nnter%em schmalen roten Ring ein intensiverer griinblaoer Ring ad. Jci der ,,Schichtprobe" stellt der Endzustand sich meist e n t nach Stunden- friat ein. Bei der Miachprobo erfolgt intotgo dor Erwiirmung die Farbstoffbildung schneller.

Schicbtprobe. 0,1--0,2 mgBase.werden in 1 ccm techn. Eisessig gelfist und mit 1 ccm Schwefelsiiure unterschichtet. Wenn mebrfarbige Ringe auftreten, sind die Farben in der Tabelle untereinander angegeben.

Mischprobe. 0,l mg Base in 0,6 ccm Eiseasig losen und mit 1 ccm Schwefelsiare mischen.

190 Huisgen

Vomipyrin . . . . . . . . . . Base Ci8H,,0N, . . . . . . . Oxy-vomipyrin . . . . . . .

Schichtprobe Mischprobe Substanz n w h 5 Min. I nnch 6 Std. nach6Min.l Intensitit

I I

MaE lilarot lilabhu lila griinblau rotlich lila lila blaE blaugriin r6tlich blau blaugriin kriiftic eriin

6,6(N)-Pyrrochinolin . . . . . rotlich 2-Methyl-5,6( N)-pyrrochinolin . rot 4-Methyl-6,6( N)-pyrrochinolin . rotviolett 7-Xthyl-6,6( N)-pyrrochinolin . rotlich 8-Methyl-6.6(N)-pyrrochinolin . schwecli lila 10-Methyl-5,6( N)-pyrrochinolin keine Farbg. 1l-Methyl-6,6(N)-pyrrochinolin stark rot

7,ll-DiiithyI-b.G( N)-pyrrochino-

8-Methyl-1 l-athyl-5,6( K)-pyro-

lin . . . . . . . . . . . . kraftig blau ,, lilarot

chinolin. . . . . . . . . . liraftig blau .. ' rot-

C,,H180,N, . . . . . . . . . I blauviolett lgriin

lilarot lilarot lilarot lilarosa blauviolett violett lilarot lilarot schw. violett lila s.schw. orange blaSgelb blaugriin rotviolett rotviolett

kriiftig blau blau

kriftig blau blaugriin

., violett

.. violett

pyrrochinolin . . . . . . . 7,8-Dimethyl-l l-athyl-5,6( N)-

+ + + + + + t

+ + + + + + + + + + + + fast 0 + + + +

+ + + +

+++-I.

+ + + +

pyrrochinolin . . . . . . . I ndEig blau- stark blau 8,9-Dimothyl-1 l-Pthyl-6,6( K)-

I I ' I chinolin. . . . . . . . . . Iilaviolett. stark blau rotstichig I + + +

4-Xthyl-8-methyl-6,6( N)-pyrro-

4-Xthyl-7-mothyl-6,6( N)-pyrro- chinolin. . . . . . . . . .

2,10-Dimethyl-b,ti( N))-pyrrochi- nolin . . . . . . . . . . .

7,8,10-TriincthyI-S,G( N)-pyrro- chinolin. . . . . . . . . .

blauviolett stark violett

bla6 gclbrot I oliv

blab rotlich I r6tlich I

blau I

I violett I + + +

rosa I + gclborange' fast 0

10,ll-Diniethyl- und 10.1 1-Totr~metliylcn-6,G( N)-pyrrochinolin und Dcrivate gcbcn wie nlle a.p-disubstitnierten Indole kcine Farbreaktion. Bci der Mischprok tri t t lediglich die gelhe Farbe der 8alze auf.

Basen mit besetzter 10 Stellung gehou eine luEorst schwache oder gar keine Hopkins-Cole-Reaktion, Alkyl in 11 fiihrt zu kraftig blauen Tonen. Vomipyrin zeigt die maBig intonsive Farbreaktion der Llz-substituierten Pyrrochinoline. Die Stellungen 10 und 11 sind sicherlich h i .

Die Eraartung, daO lediglicli Siibstituenten im Pyrrolteil die Farbreaktion wesent- lich beeinflussen, trifft nicht imluor LU. Auch die 4-Alkylderivate, die ja auch in Lichttrbsorption uiid Fluoreszenz eine Ausnahmostellung einnehmcn, liofern blau- violctte Farbtone.