Zur Rückbildung des Methämoglobins durch Methylenblau und Thionin

~58o K L i N i S C H E W O C H E N S C H

m i t t e l b a r in die B l u t b a h n e i n g e b r a c h t e S e r u m m e n g e n , u n d kSl lnen d a h e r n i c h t so o h n e wei te res m i t E iweiBdosen ~er , g l ichen werden , wie sie d u r c h die R e c t u m s c h l e i l n h a u t r e so r , b i e r t w e r d e n . D i e W i r k u n g e iner Se rumin fus ion m a g wohl e iner Vo l lb lu t jn fus ion r e c h t n a h e k o m m e n . V0n d e r a r t kle!nen Eiwei l3mengen wie sie n a c h r e c t a l e n Se rumein l~ufen in die B l u t b a h n ge langen, i s t dies n a t u r g e m ~ B n i c h t zu e rwar te l l .

Wie s ind a b e r die y o n ZOHLKX u n d KALLE erz ie l ten E r - folge m i t r e c t a l e n Se ru lne in l~ufen bei de r B e h a n d l u n g v o n E r s c h S p f u n g s k r a n k h e i t e n , B l u t v e r l u s t e n usw. zu Vers t ehen?

Z u n ~ c h s t da r f n i c h t t i be r sehen werden , dab das y o n i h n e n v e r w e n d e t e V i t a l s e r u m O r g a n e x t r a k t e (Leber, Milz) en th~ l t , die a u c h in ge r ingen Mengen in die B l u t b a h n g e b r a c h t e inen Reiz aus t iben , de r y o n den b l u t b i l d e n d e n Geweben m i t e iner fo rc i e r t en B l u t b i l d u n g b e a n t w o r t e t wird. D e r v o n ZI~tHLKE u n d K&LLt~ b e o b a c h t e t e Ans t i eg des H ~ m o g l o b i n g e h a l t e s wird n i c h t zu l e t z t m i t de r W i r k u n g d i e s e r O r g a n e x t r a k t e z u s a m m e n h ~ n g e n . W e i t e r h i n k 6 n n e n a u c h Meine Eiweig- mengen ; v o r a l lem d u r c h Mobi l i s i e rung yon F e r m e n t f u n k t i o n e n l eine U m s t i m m u n g des Zel ls tof fwechsels he rbe i f i ih ren , die be sonde r s fa r e inen d a r n i ede r l i egenden O r g a n i s m u s b e d e u t e n d se in k a n n . I n j e d e m Fa l l h a n d e l t es sich u m e ine unspez i f i sche Reizwirkung , die t e i l s m i t t e l b a r , t e i l s u n m i t t e l b a r au f die ft ir die B l u t b i i d u n g v e r a n t w o r t l i c h e n O r g a n e wi rk t . I ) a m i t i s t a b e t a u c h d a r g e t a n , d a b d i e N a h e s t e l l u n g r ec t a l e r Se rum- einl~ufe zu B l u r - u n d S e r u m i n f u s i o n e n zum m i n d e s t e n irre- f t ih rend ist . Diese w i r k e n n~tmlich i m m e r a u c h als E r s a t z f eh lende r B h l t b e s t a n d t e i l e , sei es; d a b es s ich a l l e in u m Flfis- s igkei t ode r a u c h u m f unk t i one l l b e d e u t s a m e E iwe iBk6rper ill e iner Fl t i ss igkei t h a n d e l t . S e r u m e i n l a u f u n d B l u t - o d e r Se rumin fus ion s t e l l e n zwei grunds~ttzl ich ve r s eh i edene t h e r a - peu t i s che M a B n a h m e n dar .

R I F T . I8. J A H R G A N G . N r . 50 i6. DEZEMBER 1939

Zusammen]assung. I. Die R e s o r p t i o n yon S e r u m d u r c h die D i c k d a r m s c h l e i m h a u t und die Bedeu tu l lg , die solchen r e s o r b i e r t e n S e r u m m e n g e n als E r s a t z ode r Etg~tnzung yon B l u t t r a n s f u s i o n e n z u k o m m t ; wird e iner nXheren B d t r a c t l t u n g unterzogen ' .

2 . D u t c h eine R e i h e y o n V e r s u c h e n an Meer schwe inchen u n d K a n i n c h e n k o n n t e , gezeigt, w e r d e n :

a) d a b eine R e s o r p t i o n yon v o l l k o m m e n e n Eiweigmole - kt i len d u r c h die S c h l e i m h a u t des D i c k d a r m s n a c h Serumein- l~ufen s t a t t f i n d e t ,

b) d a d u r c h wi rd es mSglich, bei Mee r schwe inchen eine a n a p h y l a k t i s c h e S h o c k b e r e i t s c h a f t zu e rzeugen ; ein sict lerer Nachwe i s im B l u t e k re i s ende r P r~c ip i t i ne k a n n j edoch n i c h t e r b r a c h t werden . Es m u g d e m n a c h a n g e n o m m e n werden , d a b die 3/ienge de r v o m R e c t u m aus a u f g e n o m m e n e n Eiweil3- k 6 r p e r auBerorder / t l ich klein ist. De r nega t i ve Ausfal l de r Pr~ ic ip i t in reak t ion bei V e r s u c h e n m i t K a n i n c h e n , die m i t Serumeinl~iufen v o r b e h a n d e l t waren , bestS.tigt diese Auf- fassung.,

3. D i e k l in i schen Er fo lge m i t Serumeinl~iufen werden du rch unspez i f i sche ReizwirkUng erkl/~rt.

L i t e r a t u r : 1 I~ALLE, Miinch. med. Wschr. 1938, lO64. -- ZOHLKE, Med. Klin. 43, 1465 (1936) �9 -- a VERZs Handbuch der

normalen und pathologischen Physiologie yon BETHig und. v. BERG- MANN 4, 36, 37 Und 49 (1929). -- ~ PETIT u, MINET, C. r. Soc. BioL Paris 74 (I9O8): - - ~ LEGN]~ U. DREYFUS, C: r. Soc. Biol. Paris 70 (191I). - - 6 BERNARD, DEBRI~ U. PORAK, C. r. Soc. Bi0l. Paris 73 (1912). - - 7 BYWATERS und RENDLE S~ORT, Arch: f. exper. Path. 71 (192o). -- s DELAUDAY; C. r. Soc. Biol. Paris 74 (1913). --

SEYDEI~HELM, Handbuch der normalen und pathologischen Physiologie voI1 BETHE U. V. BERGMANN 4, 98, 9 9 (1929). -- 10 FLOGGE U. HEYMAX~, Grundrig der Hygiene 19~7, 5o6. -- 11 KONRICI~, Arch. klin. Chir. 182, 459 (1935).

K U R Z E W l S S E N S C H A F T L I C H E M I T T E I L U N G E N .

ZUR ROCKBILDUNG DES METHAMOGLOBINS DURCH METHYLENBLAU UND THIONIN:

V o n

F . H A U S C H I L D , Bertin-Tempelhof. P h a r m a c a , welche in de r Lage s ind, die Meth~tmoglobin7

v e r g i f t u n g spezif isch zu bee inf lussen , w a r e n se i the r n i c h t be- k a n n t . .SAKURAI 1 u n t e r s u c h t e den Einflul3 v o n . N a t r i u m - t h i o s u l f a t und O r g a n e x t r a k t e n au f die Me th~moglob inve rg i f - t u n g a n K a t z e n u n d K a n i n c h e n , k o n n t e j edoch eine t iber- zeugende A n t i d o t w i r k u n g d ieser Stoffe n i c h t fes t s te l len . Von a n d e r e n . U n t e r s u c h e r n wurde die Bee in f lus sung de r Riick- b i l d u n g des -Meth~Lmoglobins d u r c h Glucose ~' '~ sowie d u r c h L a c t a t geprtift% wobei s ich e i n e geHnge B e s c h l e u n i g u n g de r Rf ickb i !dung n a c h w e i s e n lieB, ein G r u n d Iti r einige d ieser A u t o r e n , F r u c t o s e - bzw. L a c t a t i n j e k t i o n e n bei de r Meth/~mo- g l o b i n v e r g i f t u n g zu empfeh len . .

I n e ! g e n e n f r t ihe ren U n t e r s u c h u n g e n 5 k o n n t e n u n gezeigt werden , d a b die P h e n o t h i a z i n f a r b s t o f f e M e t h y l e n b l a u und Thionln in v i v o und a u e h in v i t r o Meth~tmoglobin zurf, elc- zubilden vermSg~n. I n V e r s u c h e n an K a t z e n , K a n i n c h e n usw., welche m i t Me thXmoglob in b i l d e n d e n Stoffen wie Ni t r i t , Ani l in , N i t r o b e n z o l u. a. v o r b e h a n d e l t waren , lieB sich diese W i r k u n g s i c h e r s t e l l e n : W u r d e n toxische , a b e r n o c h n i c h t l e ta le D o s e n M e t h ~ m o g l o b i n b i l d e n d e r Stoffe v e r a b r e i c h t , so d a b de r M e t h g m o g l o b i n g e h a l t au f de r H 6 h e d e r I n t o x i - k a t i o n . e t w a 4 o - - 5 o % des G e s a m t h g m o g l o b i n s be t rug , so w a r , d u r c h i n t r a v e n 6 s e I n j e k t i o n y o n wenigen K u b i k z e n t i - m e t e r n e iner L 6 s u n g yon T h i o n i n ode r M e t h y l e n b l a u of t s chon n a c h IO M i n u t e n p r a k t i s c h alles M e t h g m o g ! o b i n zu- r t i ckgebi lde t . A u c h . b e i s t g r k e r e n V e r g i f t u n g e n - - m i t M e t - h g m o g l o b i n w e r t e n u l n 7 0 % - - lieB s ieh d u t c h diese F a r b - s toffe .e ine s t a r k e R t i ckb i l dung erzielen. A!lerdings ge lang e s n ieh t i fal ls d ie T ie re s t a r k tox i sche bis f iber le ta le Dosen e r h a l t e n h a t t e n , d u r e h M e t h y l e n b l a u o d e r T h i o n i n den inner7 h a l b y o n 50 S t u n d e n a u f t r e t e n d e n S p g t t o d zu v e r h i n d e r n , was j a au f G r u n d u n s e r e r K e n n t n i s s e ga r n i c h t e r w a r t e t w e r d e n k a n n .

Die A b b i l d u n g zeigt eine s c h e m a t i s i e r t e K u r v e des Aus- maBes de r Mett~moglobinbildung d u r c h D a u e r i n f u s i o n yon N a t r i u m n i t r i t m i t und ohne T h i o n i n a p p l i k a t i o n . Es is t er- s icht l ich , d a b d u r c h die I n j e k t i o n y o n Th ion in , trotzdem weiterhin Nitrit in]undiert wird, eine e rheb l i che Rf ickb i ldung d e s Meth~tmoglobins e inse tz t , die auch a n de r d e u t l i c h e n Aufhe l lung de r B l u t f a r b e e r k e n n t l i c h ist. (Die M e t h ~ m o - g l o b i n b e s t i m m u n g er fo lg te d u r c h m a n o m e t r i s c h e O~-Best im- m u n g und E r m i t t e l u n g des G e s a m t h ~ m o g l o b i n g e h a l t e s a m

o,a~a 7o

�9 Io, o3o~ '~- so

o, ozo

o,a,o- z,~ I C

Th/on/n ,( v,

/ / / / /

~Z r I I I lgoo ' lgso 13 ~176 13 zo

Z, ei! Methamoglobiabildung durch Nitritdauerinfusion und Einflul3 von Thionin (Katze).

S t u f e n p h o t o n l e t e r . ) I n we i t e ren Ver suchen , g e m e i n s a m m i t SAGEL, wurde das V e r h a l t e n d ieser F a r b s t o f f e au f meth~hn6 , g lob inha l t iges B l u t in v i t r o gepri i f t . Dabe i k o n n t e gezeigt werden , d a b a u c h h ie r eine R t i ckb i l dung des z. B. d u r c h Zu- sa tz yon A m y l n i t r i t e r zeug ten .b raunen Fa rbs to f f e s auf t r i t t~

W o h l e r s che in t es zun~chs t w ide r sp rechend , d a b F a r b - stoffe, welche als Meth~tmoglob inb i ldner b e k a n n t Sind - - u n d d e s h a l b ja a u c h bei de r Blaus~turevergif tm3g e m p f o h l e n w e r d e n - - e inen gf ins t igen Einf luB bei eben dieser M e t h ~ m o - g l o b i n v e r g i f t u n g aufweiSen sollen. Es sei j e d o c h an die U n t e r - s u c h u n g e n y o n JgVEDEL, M. M . BROOKS, GROSKURTtt u n d I-IAVEMANN u n d spa re r STURM Und FRANKE erinner• :welche zeigen, d a b I n j e k t i o n e n yon M e t h y l e n b l a u oder T h i o n i n hie

~6. DEZEMBER 1939 K L I N I S C H E W O C H E N S C H R I F T . 18. J A H R G A N G . Nr . 5 ~ 1581

zu so erhebl icher Meth~moglob inb i ldung ff ihrten, dab e twa die innere A t m u n g b e d r o h t war ; v ie lmehr wurde das Affsmal3 der Meth~moglob inb i ldung in vivo nur sehr ger ing bzw. p rak t i sch gleich Null gefunden. Wir k o n n t e n in unse ren Ver- suchen in v i t ro ffir Methy lenb lau zeigen ebenso wie vorhe r MICHAELIS und ande re Au to ren dab die U m w a n d l u n g des H~tmoglobins zu MethAmoglobin durch Thionin n ich t zu E n d e geht , sondern an e inem b e s t i m m t e n P u n k t im Gleich- gewich t s t ehenb le ib t . So konn t e durch Th ion inzusa tz zu Blur in v i t ro bes tenfal ls eine Meth~moglobinbi ldung bis zu 12 I 5 % des Gesamth~tmoglobins erziel t werden .

Es is t bekann t , dab im Blur sowohl in vivo als auch lang- samer in v i t ro eine allm~thliche Rf ickverwandlung des Met- h~moglobins zu a t m u n g s t a u g l i c h e m H/tmoglobin erfolgt . Es wird a n g e n o m m e n , dab die S-Hydri le die Bildung des M e t h ~ m o - globins in den E r y t h r o c y t e n ve rh inde rn oder dessert Rfickbil- dung ve rursachen . D a m i t s t e h t n ich t im Wider sp ruch , dab z. B. Glu ta th ion , einem me th~moglob inve rg i f t e t en Tier gespr i tz t , keinen b e d e u t s a m e n Einfluf3 auf die Rfickbi ldung ausf ibt . WAh- rend nun ohne Zufuhr der geprf i f ten Fa rbs to f f e der Organis- mus zur Rfickbi ldung des e n t s t a n d e n e n Meth~imoglobins viele S tunden ben6tigv, wird durch Zuffihrung yon Thion in oder Methy lenb lau dieser Vorgang au f -wen ige Minuten verkfirzt .

Das Redoxpo ten f i a l des Sys tems HAmoglobin/Meth~tmo- globin bet r~gt bei /on 7 e twa + 90 Millivolt (I-IAVEMANN und WOLFF~) und liegt d a m i t fiber d e m der u n t e r s u c h t e n Fa rbs to f f e (Methylenblau + i i und Thionin -~-62 Millivolt bei io~ 7,0).

D e m n a c h sind die Leukobasen dieser Fa rbs to f f e in der Lage, Methgmoglob in zu a t m u n g s t a u g l i c h e m H~moglobin umzuwande ln . Da sowohl 1V[ethylenblau als auch Thionin schnel l im Gewebe bzw. v o n d e r organischen Subs tanz (ak- f iver Zucker) r eduz ie r t werden und leicht in die E r y t h r o c y t e n e indr ingen, l iegt es nahe , die Leukofa rbs to f f e als die das Meth~moglobin r eduz ie renden Agenzien zu b e t r a c h t e n . In - wiewei t in diesen ProzeB wei tere R e d o x s y s t e m e des Organis- mus (Zucker, S-Hydr i le usw.) e ingescha l te t werden , bedar f noch der Klgrung .

Unse ren Befunden k o m m t nun insofern eine p rak t i s che B e d e u t u n g zu, als sich die F~lle de ra r t ige r Meth~tmoglobin-

ve rg i f tungen mi t d iesen Fa rbs to f f en rech t gu t behe r r schen lassen df i r f ten, wAhrend bisher nur a l lgemeine Mal3nahmen, wie kfinstl iche A t m u n g , Analept ica , AderlaB, Trans fus ionen usw., zur A n w e n d u n g kamen .

Inzwischen bes t~ t ig te WENDI~L 7 unsere f r f iheren Befunde - - ansche inend ohne K e n n t n i s derse lben und empf ieh l t zur B e h e r r s c h u n g der Meth~moglobin~tmie Me thy l enb l au ; wi t m6ct l ten d e m Thionin den Vorzug geben, da dieser F a r b s t o f f weniger tox isch ist. Die von uns im Tie rve rsuch e r k a n n t e A n t i d o t w i r k u n g dera r t iger R e d o x f a r b s t o f f e k o n n t e inzwischen in der inenschl ichen Therap ie ihre Bes t~ t igung l inden. WAL- TERSKIRCItEN 8 be r i ch t e t fiber einen verb l f i f fenden Erfolg, den er, ange reg t durch unsere frf iheren ]3efunde, bei einer schweren Mirban61vergif tung durch In jek t ion yon Methy lenb lau er- zielte. Auch der se inerzei t yon WILLIAMS und CHALLIS 9 publ iz ier te Fal l einer d u t c h Methy lenb lau erfolgreich be- hande l t en Pa rab romana l inve rg i f t ung dfirf te in unse r em Sinne zu d e u t e n sein, obgleich le tz tere A u t o ren das Me thy - lenblau aus d e m j e t z t f ibe rwundenen G es i ch t spunk t her - aus inj izierten, du t ch das Methy lenb lau eine zusgtzl iche A t m u n g zwecks E r s a t z des a t m u n g s u n t a u g l i c h e n Methfimo- globins zu erzielen.

Zusammen]assung: Die von uns e r s tmal ig t i e r e x p e r i m e n - tell e rmi t t e l t e und inzwischen klinisch bes tXt igte An t ido t - wi rksamkei t von Methy lenb lau oder Thion in bei de r Meth~mo- g lob inverg i f tung b e r u h t wahrschein l ich auf e iner Rf ickbi ldung des Meth~moglob ins zu a t m u n g s t a u g l i c h e m H~tmoglobin du rch die im K 6 rp e r gebi ldeten Leukobasen dieser Redoxfa rbs to f f e , die sich e n t w e d e r d i rek t oder aber auf d e m Umwege fiber ande re R e d o x s y s t e m e beschleunigend in den Rfickbi ldungs- prozel3 e inschal ten.

L i t e r a t u r : 1 SAKURAI, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Io9, 224 (1925). - - ~ O. WARBURG U. Mitarbeiter, Biochem. Z. 227, 245 (i93o)" _ 3 SANJI NAGAZUMI, J. Of orient. Med. 28, Nr 4 (1938). 4 W. S. SCHAPOTT, Biochimija 3, 43 ~ (1938)' 5 F. HAUSCHILD, Naunyn-Schmiedebergs Arch. I82, 118 (1936); 184, 459 (1937). -- s HAVEMANVr U. WOLFF, Biochem. Z. 293, 399 (1937). - - 7 B. WIL- LIAM WE~DEI~, J. clin. Invest. x8, 179 (1939). - - 8 WALTERSKIRCHEN, Wien. kliu. Wschr. I939. 9 WILLIAMS U. J . CHALLIS, J. amer. reed. Assoc. lO2, Nr 6, 49o (1934).

REFERATENTEIL. BUCHBESPRECHUNGEN.

GrundriB der Histologie des Menschen. Von S. SCHUMACFIER- MARIENFRID. 2., neubearb: AufL 203 teils farb. Textabb. Wien: Julius Springer I939. Geh: IRM. lO.5O, geb. RM. 12.--.

Dieser Grundril3 enthlilt im wesentlichen das, was fiblicher- weise in den mikrosk0pisch-anatomischen ~rbungen dem Studenten als Grundlage ffir sein Studium der Histologie geboten wird. Er ist sozusagen ein histologischer Kurs, in welchem an die Stelle der Originalpr~parate und des mfindlichen Vortrages naturgetreue Abbildungen und erl~uternder Text getreten sind. Zum Gebrauch im Kurs selber neben den PrAparaten und zur Wiederholung des im Kurs Gesehenen und Geh6rten ist er sehr geeignet , Und man kann nur wfinschen, dab sich die Absicht erffillen m6ge, durch die- sen Grundril3 ,,die im allgemeinen ganz unzulAnglichen IKompendien und Repetitorien zu verdrAngen". Ein wissenschaftliches Lehrbuch will er nicht sein, nur ein wirklieh gutes Elementarbuch der deskrip- r iven Histologie. ELZE, Giel3en.

Die atmosphiirischen Kondensationskerne in ihrer physikalischen, meteorologischen und bioklimafischen Bedeutung. Von H. BURCK- HARDT und H. FLOFIN. Mit Berichten fiber Mel3ergebnisse -con E. F L A C H u. L. SCHULZ. (Abh. a. d. Geb. d. Biider- u. Klimaheilk. Hrsg. v. H. VOGT u. K. KNOCH. H. 3.) 23 Textabb. IV, 126 S. Berlin: Julius Springer 1939. RM. 12.6o.

I n der atmosph~rischen Luft schweben bekanntlich kleinste Materieteilchen, die zun~chst ffir alle Kondensationsvorg~nge (Dunst- und Nebelbildung) yon groBer Bedeutung sind. Von SCHMAtlSS und WIGA•D sfammt die heute oft genannte Auffassung der Atmosphlire als ,,Aerosol", in dem eben diese Kerne die kolloiden Anteile darsfellem Den Arzt interessierten diese Kerne in den letzten J ah ren wegen ihrer Bedeutung als Triiger elektrischer La- dungen, wodurch sie zu den ,,atmosphArischen I0nen" werden. In ihrer chemischen Natur noch unbekannt, zeigen sich diese

, ,Kerne" als Gebilde, deren Entstehung und Zahl unter anderem stark durch menschliche Einflfisse (Industrie- und Hausbrand) beeinfluBt werden. Ihre bioklimatische, vor allem meteoropathische Bedeutung erfuhr noch vor wenigen Jahren zwei~ellos eine l~ber- schAtzung, sie scheint indes gering zu sein. Die fiber die Gebilde auf Grund naturwissenschaftlicher Untersuchungen bisher vor- liegenden Ergebnisse bringt diese Sehrift in flbersichtlicher Form, die es jedem Interessenten erm6glicht, sich darfiber eingehender zu orientieren. DE ~RUDDER, Frankfurt a. M.

Coffein als GenuBstoff. Eine volksgesundheitliehe Studie. Von H. TJADEN. i i2 S. Mfinchen u. Berlin: J. F. Lehmann 1939. RM. ~.5 o.

Auf dem Berliner Pharmakologen-KongreB 1938 i s t die Frage nach der viel umstri t tenen Coffeinsch~digung bei KaffeegenuB yon verschiedenen Richtungen her zur Diskussion gestellt worden. Der Verf. vorliegender Schrift will dazu yore , ,Standpunkt des Volks- gesundheitlers" eine Erg~nzung bringen. Seine mehrfach wieder- holte Beschwerde, dab der Hygieniker und die Ansieht des Reichs- gesundheitsamtes auf dieser Tagung nicht zu Worte gekommen wAren, muB entschieden abgelehnt werden. DaB bei dieser Er6rte- rung vorwiegend theoretisehe pharmakologische Forschungsergeb- nisse vorgetragen wurden, ist wohl verst~ndlich, da die Pharma- kologie als Wissenschaft in erster Linie ,,Grundlagenforschung" treibt. Im fibrigen war ein namhafter Kliniker mit dem Referat fiber die praktischen Fragen beauftrag t, und den anderen Fach- gebieten war die M6glichkeit zur 6ffentlichen Ste]lungnahme frei- gestellt . Es kann auch nicht gut verlangt werden, dab der KongreB die letzte offizielle Stellungnahme des Reichsgesundheitsamtes vom Jahre 19o3 Ms Ausgangspunkt seiner Verhandlungen hlitte w~hlen mfissen. Der Verf, bringt in seinen Ausffihrungen manche neuen und alten Erkenntnisse zum Coffein-Kaffeeproblem, bei deren

Klinische Wochenschrift, 18. Jahrg. IO9