1. Arbeitskreis Haemotherapie - Haema Blutspendezentrum · 2016. 6. 23. · §21 AMG Zulassungspflicht (1) Fertigarzneimittel, die Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1 oder Abs

Wissenschaftliche Leitung:Dr. med. Dr. med. univ. (Ungarn) Knud-Peter Krause

www.haema.de

1. Arbeitskreis Haemotherapie

Best Western Premier Victor´sResidenz-Hotel Leipzig,Georgiring 13, 04103 Leipzig

Mittwoch, 26. September 200717.00 - 20.00 Uhr

TAGESORDNUNG

1. Arbeitskreis Haemotherapie Mitteldeutschland Mittwoch, 26. September 2007, 17.00 Uhr – 20.00 Uhr Best Western Premier Victor´s Residenz-Hotel Leipzig, Georgiring 13, 04103 Leipzig, Tel. 0341 68660

TOP 1

Begrüßung

17.00 - 17.05 Uhr

Knud-Peter Krause

TOP 2

Das Blutspendewesen in Deutschland

– eine Bestandsaufnahme

17.05 - 17.35 Uhr

Knud-Peter Krause

TOP 3

Produkte und Indikationen:

Erythrozytenkonzentrate und Plasma zum klinischen Einsatz

17.35 – 18.05 Uhr

Angela Rabe

TOP 4

Produkte und Indikationen: Thrombozytenkonzentrate

18.05 – 18.35 Uhr

Elisabeth Ulrich

TOP 5

Substitutionstherapie bei Blutungsneigung

18.35 – 19.05 Uhr

Ute Scholz

TOP 6

Diskussion mit anschließender

Einladung zum Buffet

ab 19.05 Uhr

Teilnehmer

Änderungen vorbehalten

Blutspendewesen in Deutschland – Eine

Bestandsaufnahme

Dr. med. Dr. univ. (Ungarn) Knud-Peter Krause

1

www.haema.deVersion 17.9.2007

Das Blutspendewesen in Deutschland-

eine BestandsaufnahmeK.Krause


1. Rechtliche Situation2. Hersteller3. Herstellung und Verbrauch4. Aufwandsentschädigung5. Wirtschaftlichkeit und Qualität6. Herausforderungen


1. Rechtliche Situationa) Arzneimittelgesetz [AMG]

b) Arzneimittelwirkstoffherstellungsverordnung [AMWHV]

c) Transfusionsgesetz [TFG]

d) Richtlinie zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie), Therapierichtlinien


a) Arzneimittelgesetz§2 AMG Arzneimittelbegriff(1) Arzneimittel sind Stoffe und Zubereitungen aus

Stoffen, die dazu bestimmt sind, durch Anwendung am oder im menschlichen oder tierischen Körpera) Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte

Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen,

b) die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände erkennen zu lassen,

c) vom menschlichen oder tierischen Körper erzeugte Wirkstoffe oder Körperflüssigkeiten zu ersetzen,


a) Arzneimittelgesetz §4 AMG sonstige Begriffsbestimmungen

(2) Blutzubereitungen sind Arzneimittel, die aus Blut gewonnene Blut-, Plasma- oder Serumkonserven, Blutbestandteile oder Zubereitungen aus Blutbestandteilen sind oder als Wirkstoffe enthalten.


a) Arzneimittelgesetz §13 AMG HerstellungserlaubnisWer Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1 oder Abs. 2

Nr. 1, …gewerbs- oder berufsmäßig zum Zwecke der Abgabe an andere herstellen will, bedarf einer Erlaubnis der zuständigen Behörde. … Eine Abgabe an andere im Sinne des Satzes 1 liegt vor, wenn die Person, die das Arzneimittel herstellt, eine andere ist als die, die es anwendet.

2


a) Arzneimittelgesetz §21 AMG Zulassungspflicht

(1) Fertigarzneimittel, die Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1 oder Abs. 2 Nr. 1 sind, dürfen im Geltungsbereich dieses Gesetzes nur in den Verkehr gebracht werden, wenn sie durch die zuständige Bundesoberbehörde zugelassen sind….


a) Arzneimittelgesetz §54 Betriebsverordnungen§63 Stufenplan, Meldepflichten§64 Überwachung§84 Gefährdungshaftung§95 Strafvorschriften


b) Arzneimittelwirkstoffherstellungsverordnung [AMWHV]Abschnitt 2

Allgemeine Anforderungen§ 3 Qualitätsmanagementsystem, Gute Herstellungspraxisund Gute fachliche Praxis§ 4 Personal§ 5 Betriebsräume und Ausrüstungen§ 6 Hygienemaßnahmen§ 7 Lagerung und Transport§ 8 Tierhaltung§ 9 Tätigkeiten im Auftrag§ 10 Allgemeine Dokumentation§ 11 Selbstinspektionen und Lieferantenqualifizierung



Arzneimittel, Blutprodukte und andere Blutbestandteilesowie Produkte menschlicher Herkunft§ 12 Personal in leitender und in verantwortlicher Stellung§ 13 Herstellung§ 14 Prüfung§ 15 Kennzeichnung§ 16 Freigabe zum Inverkehrbringen§ 17 Inverkehrbringen und Einfuhr§ 18 Rückstellmuster§ 19 Beanstandungen und Rückruf§ 20 Aufbewahrung der Dokumentation



Sondervorschriften…§ 31 Ergänzende Regelungen für Blutspendeeinrichtungen


c) Transfusionsgesetz [TFG]Erster Abschnitt

Zweck des Gesetzes, Begriffsbestimmungen § 1 Zweck des Gesetzes

§ 2 Begriffsbestimmungen

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c) Transfusionsgesetz [TFG]Zweiter AbschnittGewinnung von Blut und Blutbestandteilen

§ 3 Versorgungsauftrag§ 4 Anforderungen an die Spendeeinrichtungen§ 5 Auswahl der spendenden Personen§ 6 Aufklärung, Einwilligung§ 7 Anforderungen zur Entnahme der Spende§ 8 Spenderimmunisierung§ 9 Blutstammzellen und andere Blutbestandteile§ 10 Aufwandsentschädigung§ 11 Spenderdokumentation, Datenschutz§ 11a Blutdepots§ 12 Verordnungsermächtigung§ 12a Richtlinien zum Stand der Erkenntnisse der medizinischen Wissenschaft und Technik zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen


c) Transfusionsgesetz [TFG]Dritter AbschnittAnwendung von Blutprodukten

§ 13 Anforderungen an die Durchführung§ 14 Dokumentation, Datenschutz§ 15 Qualitätssicherung§ 16 Unterrichtungspflichten§ 17 Nicht angewendete Blutprodukte§ 18 Stand der medizinischen Wissenschaft und Technik zur Anwendung von Blutprodukten


c) Transfusionsgesetz [TFG]Fünfter Abschnitt Meldewesen

§ 21 Koordiniertes Meldewesen § 22 Epidemiologische Daten § 23 Verordnungsermächtigung Dritter Abschnitt




2. Hersteller• DRK-Blutspendedienste

• BRK • DRK BSD West • DRK BSD NSTOB (DRK BSD MV), • DRK BSD BaWü (DRK BSD Ost, DRK BSD Nord)

• Staatlich-kommunale BSD (ca. 70)• Private BSD (5)• Plasmapheresestationen der Industrie• BSD der Bundeswehr


2. Hersteller• Aufgaben

• Überregional insbesondere Erythrozytenversorgung:• DRK-Blutspendedienste (4)• Private BSD (5)

• Regional insbesondere Versorgung mit Apherese- und Spezialprodukten• Staatlich-kommunale BSD (ca. 70)

• Spezielle Aufgaben für die Industrie• Plasmapheresestationen der Industrie• Private BSD (5)

• Sonstige• BSD der Bundeswehr

4




3. Herstellung und VerbrauchTFG § 21 Koordiniertes Meldewesen(1) Die Träger der Spendeeinrichtungen, die pharmazeutischen

Unternehmer und die Einrichtungen der Krankenversorgung haben jährlich die Zahlen zu dem Umfang der Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen, der Herstellung, des Imports und Exports und des Verbrauchs von Blutprodukten und Plasmaproteinen im Sinne von § 14 Abs. 1 sowie die Anzahl der behandlungsbedürftigen Personen mit angeborenen Hämostasestörungen der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden. Die Meldungen haben nach Abschluss des Kalenderjahres, spätestens zum 1. März des folgenden Jahres, zu erfolgen. Erfolgen die Meldungen wiederholt nicht oder unvollständig, ist die für die Überwachung zuständige Landesbehörde zu unterrichten.


3. Herstellung und VerbrauchBericht zur Meldung nach § 21 TFG für die Jahre 2003 und 2004- www.pei.de- Probleme: Meldung der Verbraucher stimmen nicht, Rücklauf ca. 69%- Achtung: Nach § 21 (1) sind Landesbehörden zu informieren


3. Herstellung und Verbrauch2004 hergestellt (EBS)EK 4.500.000 (108.000)TK 409.000 (398)GFP 1.200.000 (103.000)

PSZ 3.528 (6.996)NSB 1.430 (6.082)




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4. AufwandsentschädigungTFG § 10 Aufwandsentschädigung

Die Spendeentnahme soll unentgeltlich erfolgen. Der spendenden Person kann eine Aufwandsentschädigung gewährt werden, die sich an dem unmittelbaren Aufwand je nach Spendeart orientieren soll.

Fakten~ 4-8 Blutspendedienste zahlen keine Aufwandsentschädigung (DRK)ca. 75 Blutspendedienste zahlen eine Aufwandsentschädigungkein Anhalt, dass mit Zahlung der Aufwandsentschädigung ein Risiko eingegangen wirdBehauptung, dass mit Zahlung einer Aufwandsentschädigung Spender von Einrichtungen, die keine Aufwandsentschädigung zahlen zu Einrichtungen, die eine zahlen, wechseln, sind nicht belegtProblem, bei Abschaffung der Aufwandsentschädigung wäre Versorgung nicht gesichert




5. Wirtschaftlichkeit und Qualität- Qualitätsanforderungen an Blutprodukte

steigen- PCR, aHBc, Spenderausschluss, Dokumentation

- Allgemeiner Kostenanstieg - Personalkosten, Energie, Material,

Mehrwertsteuererhöhung

- Spendergewinnung wird zunehmend schwerer

-> Zentralisierung und Konzentration


Zentralisierte BSD• Effektiverer Einsatz von

Geräten, Personal, QM-Abteilung, Rechtsabteilung

• Stabilere Qualität der Produkte

• Große Depots• Große Spenderstämme

Dezentrale BSD• Flexiblere Produktion

abhängig vom Bedarf• Kurze Wege zum

Anwender• Fachliches Know-how in

der Nähe des Anwenders

• Persönliches Verhältnis zum Spender

Kooperation beider Formen notwendig!




6. Herausforderungen1. Weitere Erhöhung der Qualität (Hersteller)

• Sterilitätstestung oder Pathogen-Inaktivierung bei Thrombozytenkonzentraten

• Prionentestung• Weiterer Ausschluss von bestimmten

Spendergruppen (TRALI)• Herstellung noch reinerer Produkte (PAS)

6


6. Herausforderungen2. Weitere Erhöhung der Qualität (Anwender)

• Noch zu hoher Einsatz von Blutprodukten• Nebenwirkungen durch falsche Lagerung,

Transport, Anwendung

-> Qualitätsbeauftragter Haemotherapie


6. Herausforderungen3. Versorgungssicherheit

• Sinkender Spenderstamm vs. steigender Verbrauch

• Neue Epidemien (Chikungunya, Influenza…)


Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

Produkte & Indikationen:

Erythrozytenkonzentrate und Plasma zum klinischen Einsatz

Dipl. Med. Angela Rabe

1

www.haema.de21.09.20071

Arbeitskreis Haemotherapie Mitteldeutschland26.09.07 in Leipzig

Produkte und Indikationen:

o Erythrozytenkonzentrate

o Plasma zum klinischen Einsatz

Dipl.-Med. Angela Rabe


Gliederung

1. Übersicht über Erythrozytenkonzentrate nach Herstellung und Bearbeitung

2. Indikationen der verschiedenen EK-Präparate

3. Übersicht über Plasmen zum klinischen Einsatz

4. Indikationen für Plasma im klinischen Einsatz


1. Erythrozytenkonzentrate EK

• Seit Beginn der 90er Jahre: Blutkomponententherapieoptimierter Einsatz des gespendeten Blutes

• Erythrozytenkonzentrate zur Therapie von Anämien und Verhinderung von Organhypoxien

• Herstellungsmöglichkeiten: - Präparation aus Vollblut - maschinelle Herstellung

• Additivlösungen: AdsolSAG-MPAGGS-M


1.1 EK aus Vollblut

• Standardpräparat: leukozytendepletiertes EKHaltbarkeit abhängig von Additivlösung!

Herstellung über Vollblutfiltration (leukozytenfrei: EK + Plasma)

Erythrozytenfiltration(buffy coat TK-Herstellung)

• Autologes Erythrozytenkonzentrat


1.2 EK aus SDR-Spende (maschinell)

SDR: Single Donor Red • Erythrozytenspende (Erythrozytapherese)- Maschinelle Entnahme nur der Erythrozyten- Filtration- Aufteilung in 2 Beutel

ENDPRODUKT: leukozytendepletiertes EKHaltbarkeit abhängig von Additivlösung!


1.3 EK – Weiterbearbeitung Spezialpräparate I

• Bestrahlte EK: Bestrahlung mit 30 (>25!)GyEffekt: Zerstörung von DNA in Leukozyten (Lymphozyten)Cave: Lagerungsschaden nimmt zu! EK max. 14 Tage alt! Patienten-Anforderung! Haltbarkeit noch max. 14 Tage nach Bestrahlung, zur baldigen Transfusion bestimmt!

• Anti-CMV-negative EKErythrozytenkonzentrate von Spendern, deren Serum mit Anti-CMV negativ reagiert, d. h. die noch keine CMV-Infektion hatten

Durch Leukozytendepletion allgemein starke Verringerung des CMV-Übertragungsrisikos!

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1.3 EK – Weiterbearbeitung Spezialpräparate II

• Gewaschene EK Spezialanforderung!Standard-EK werden mit physiologischer Lösung mehrfach aufgefüllt, zentrifugiert und der Überstand wieder entfernt.Ziel: Entfernung aller Plasmaproteine aus der KonserveCave: Anwendung innerhalb von 24 Std.

• Kryokonservierte EK Spezialanforderung!Erythrozyten werden innerhalb von 7 Tagen nach Spende in Spezialbehältern und mit Kryoprotektiv (z. B. Glycerin) tiefgefroren, Lagerung bei < -80°C 4 Monate Quarantäne, Lagerungsdauer 10 (-30) JahreVor Anwendung Auftauen und Auswaschen des KryoprotektivsCave: Zur sofortigen Anwendung bestimmt


2. Indikationen für EK

• Allgemeine Grundsätze- Anwendung bei substitutionsbedürftigen Anämien (akut / chronisch),

d. h. stark verminderter Sauerstofftransportkapazität- Es lassen sich keine absoluten und allgemein gültigen Grenzwerte für Hb

oder HK festlegen. Beachtet werden müssen außer den Laborwerten immer die Dauer, die Schwere und die Ursache einer Anämie sowie die Vorgeschichte, das Alter und der klinische Zustand des Patienten

- Prognose und Aktivitätsniveau des Patienten müssen beachtet werden- Kausale Therapie hat Vorrang



• Akuter Blutverlust in Abhängigkeit vom klin. Gesamtzustand

- Sollblutvolumen aufrecht erhalten!

- Transfusionstrigger HK 20%: Organgesunde, belastbare Patienten

- Transfusionstrigger HK 30%: Schwerkranke (Sepsis, Organversagen) und Patienten mit klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankungen

- Absolute Indikation lt. Leitlinien zur Therapie: HK < 15%



• Chronische Anämie mit klinischer Symptomatik

- Adaptation an geringe Hb- / HK-Werte möglich

- Transfusionsindikation nach klinischem Bild, nicht nach Labor!

- Transfusionen bei absehbar andauerndem Bedarf möglichst immer Rhesus- und Kell-kompatibel


2.1 Indikationen für bestrahlte EK

- Ziel: Übertragung von immunkompetenten, vermehrungsfähigen Lymphozyten vermeiden! GvHR verhindern!

- Transfusion aus Blutspenden von Blutsverwandten (Ausnahme!)- Transfusion vor autologer Blutstammzellentnahme- Transfusion bei schwerem Immundefektsyndrom- Intrauterine Transfusion- Transfusion bei Frühgeborenen (< 37 SSW)- Transfusion bei Neugeborenen mit Verdacht auf Immundefizienz- Transfusion bei Stammzell- / Knochenmarktransplantation

- Austauschtransfusionen- Transfusion bei M. Hodgkin- Transfusion bei Hochdosis-Chemotherapie


2.2 Indikationen für Anti-CMV-neg. EK

Folgende besonders gefährdete Patienten

• Feten (intrauterine Transfusion)• Frühgeborene (< 32. SSW)• Empfänger mit schweren angeborenen Immundefekten• Empfänger eines allogenen Stammzellpräparates• CMV-negative, HIV infizierte Patienten• CMV-negative Schwangere

3


2.3 Indikationen für gewaschene EK

• Patienten, bei denen trotz Gabe leukozytendepletierter EK in additiver Lösung immer wieder Unverträglichkeiten auftreten oder bei denen klinisch relevante Antikörper gegen IgA oder andere Plasmaproteine nachgewiesen wurden

2.4 Indikationen für kryokonservierte EK• Patienten mit komplexen Antikörpergemischen oder• Patienten mit Antikörpern gegen ubiquitäre Antigene, die

anders nicht versorgt werden können• Patienten mit extrem seltenen Blutgruppen (autologes Blut!)


3.Plasmen zum klinischen Einsatz

• Gerinnungsaktives Plasma

• Gefrorenes Plasma ist geeignet zur Therapie erworbener Gerinnungsstörungen

• 2 Herstellungsmöglichkeiten:- Präparation aus Vollblut- maschinelle Herstellung - Plasmapherese

- GFP: Einzelspenderplasma – quarantänegelagert- SD-Plasma: Poolplasma – virusinaktiviert - autologes GFP


3.1 GFP - Gefrorenes Frischplasma

• Herstellung aus dem Plasma eines Einzelspenders, Packung 200 – 300 ml

• Vollblutspende, Zentrifugation und Abpressen• Plasmapherese, 3er Pack• Multikomponentenspende, GFP Teilkomponente

• Mindestens 4 Monate quarantänegelagert• Befunde des Spenders bei Kontrolle nach ≥ 4 Monaten unauffällig


• Herstellung aus einem Pool von Plasmen mehrerer hundert Blutspender (AB0-gleich!)

• Sperrlagerung (Post-donation-Meldungen!)• Virusinaktivierung (nur lipidumhüllte Viren)• Virusabreicherung• 5-fach PCR (HIV; HBV; HCV; +HAV; +PV B19)

• Abfüllung in Therapieeinheiten a 200 ml• Frei von Blutzellen und -fragmenten

3.2 SD-Plasma Solvent-Detergent-Verfahren


3.3 Autologes GFP Eigenplasma

• Aus Vollblut oder Plasmapherese• Anwendung nur bei gegebener

Gerinnungsaktivität (Medikamente!)• Indikationen entsprechen der von homologen

Plasmakonserven3.4 Bestrahltes gefrorenes Plasma• Bestrahlung mit 30 (>25!) Gy• Indikation: Gerinnungsstörung bei Patienten-

klientel, das auch bestrahlte EK benötigt


4. Indikationen für Plasma zum klinischen Einsatz

Allgemeine Grundsätze• Mit GFP / SD-Plasma werden gleichzeitig Faktoren

des Gerinnungs- und Fibrinolysesystems und deren Inaktivatoren übertragen

• In 1 ml Plasma ist ca. 1 E der Inhaltsstoffe enthalten• Plasma muss AB0-gleich transfundiert werden• Klinische Indikationen, Studien fehlen oder konnten

Wirksamkeit nicht überzeugend belegen

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4. Indikationen für Plasma zum klinischen Einsatz I

• Erforderliche Notfallbehandlung im Rahmen einer klinisch manifesten Blutungsneigung

• Akute Blutungen bei komplexen Störungen des Hämostasesystems (Synthesestörung bei Leberparenchymschaden)

• Verlust- und / oder Verdünnungskoagulopathie(Massivtransfusion, Polytrauma)

• Austauschtransfusionen ( >Blutvolumen)


4. Indikationen für Plasma zum klinischen Einsatz II

• Zufuhr von Faktor V / XI bei deren Mangel, da keine Konzentrate zur Verfügung stehen

• Therapie der Verbrauchskoagulopathie (nach AT III)• Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura

(hämolytische Anämie)• Guillain-Barré-Syndrom (Autoimmunerkrankung)

Therapeutische Plasmapherese !


Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

Produkte & Indikationen:

Thrombozytenkonzentrate

Dr. med. Elisabeth Ulrich

1


Produkte und Indikationen:Thrombozytenkonzentrate

Dr. med. Elisabeth UlrichHaema Blutspendezentrum

Dresden WTC


Gliederung

1. Herstellungsverfahren für Thrombozytenkonzentrate

2. Indikationen

3. Transfusionsregeln und Komplikationen

4. Vorgehen nach Komplikationen


1. Herstellungsverfahren

• Thrombozytenherstellung aus der Vollblutspende

• Thrombozytenherstellung mittels Zellseparator


1. Herstellungsverfahren• 1.1. Thrombozytenherstellung aus Vollblut

VB

Plasma

EK

BC

Filter FEK

Zentrifugation


1. Herstellungsverfahren• Soft spin Zentrifugation• Einzelspenderthrombozytenkonzentrate (ca. 50 ml Volumen,

Zellgehalt 0,3 – 0,5 x 1011PLT), werden in der Regel erst bei Abgabe an die Klinik gepoolt 4-6 Stück.

• ThrombozytenlagerbeutelPRP

WBC

RBC

BCTK


1. Herstellungsverfahren• Gepoolte Thrombozytenkonzentrate• 4 Buffy coats (4 Spender gleicher Blutgruppe) + 1 GFP

werden vereinigt (Kaskaden- oder anderes System)• gelagert (4 Stunden bei RT)• Soft spin Zentrifugation• Thrombozytenreiches Plasma (PRP) wird in einen

Thrombozytenlagerbeutel überführt, meist über einen Leukozytendepletionsfilter ( z.B. Autostopsystem)

• Rest aus Leukozyten und Erythrozyten wird verworfen

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Fenwal ⌧

Connect the buffy coats to the poolingset by means of a sterile connection

device



1. Herstellungsverfahren• Herstellung von Single donor Platelets und gepoolten

Thrombozytenkonzentraten setzt eine Ausrichtung der Herstellung auf EK-Filtration voraus.

• Buffycoat jedes Spenders verfügbar und als Ressource für die TK-Herstellung nutzbar.

• Hohe Initialinvestition für entsprechendes Equipment (Spezielle Zentrifugeneinsätze) und spezielle Einstellung der Vollblutseparatoren (Presse) mit höherem Plasmarestvolumen.

• Hoher personeller Aufwand für die Herstellung.



• Thrombozytapheresekonzentrate

• Gewinnung von Thrombozyten eines einzelnen Spenders mittels Hämapherese.

• Zellgehalt zwischen 2-4 x 1011 PLT / TE.• Volumen 200 bis 300 ml.

Mengenmäßig angereicherte funktionell intakte Thrombozyten.

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2. Indikationen• Thrombozytentransfusionen

werden zur Prophylaxe und Therapie von thrombozytärbedingten Blutungen eingesetzt.

• Indikationsstellung ist abhängig von der Thrombozytenzahl und –funktion, der Blutungssymptomatik.

Organ oder lebensbedrohl. Blutungen

Grad 4

Transfusionsbedürftige Blutungen

Grad 3

Kleinere Blutungen, die keine Transfusion von EK erfordern

Grad 2

Kleinere Hämatome, Petechien, Zahnfleischbluten

Grad 1

DefinitionGrad nach WHO


2. Indikationen

• Zusätzliche Kriterien:• Grunderkrankung• Besonderheit: • Hämatologisch-onkologische Patienten:• Slichter et al. 2004 kontrollierte klin. Studie


2. Indikationen

B) Patienten mit erhöhtem Thrombozytenumsatz(immunologische oder nicht immunologische Umsatzsteigerung)

Nur Thrombozytensubstitution bei bedrohlichen Blutungen nach Grad 4 WHO

A ) Dauerhafte Thrombozytopenie (Aplast. Syndrom, MDS, hereditäre Thrombozytopenie)

PLT < 5 Gpt/l = wöchentliche KontrollePLT > 10 Gpt/l = nach kürzlich zurückliegender Blutung o. FieberPLT > 10 Gpt/= bei Blutungsereignissen Grad 3 oder 4 nach WHO oder kleineren chirurgischen Eingriffen

PatientengruppeTherapieempfehlung


2. Indikationen

D) Akute Thrombozytenbildungsstörungund zusätzlichen Blutungsrisiken (Infektion, Komplikationen nach PBSZT, Hämorrhagie, Fieber, Leukozytose, plasmatische Gerinnungsstörung, steiler PLT-Abfall, vorbestehendeNekrosebereiche)

PLT < 20 Gpt/l prophylaktische Substitution

C) Akute Bildungsstörung durch Chemotherapie

PLT < 10 Gpt/l Substitution

PatientengruppeTherapieempfehlung


2. IndikationenThrombozytentransfusion bei Proceduren / EingriffenAbhängig vom:

• individuellen Blutungsrisiko des Patienten,• Ausmaß der Traumatisierung,• Gefährdungspotential

• Therapieempfehlung:PLT > 50 Gpt/l und normale PLT-Funktion kein erhöhtes BlutungsrisikoCave: Vorbehandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Glycoprotein IIa-IIIa- Hemmern.

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2. Indikationen• Medikamente, die die Thrombozytenfunktion bzw. die

Hämostase beeinflussen:• Hemmung der Funktion:• Thrombozytenaggregationshemmer (ASS, Clopidogrel uam.)• Antibiotika• Künstl. Kolloide• Heparine und Heparinoide• Thrombolytika• Trizyklische Antidepressiva• Lipidsenker (Clofibrat)


2. Indikationen

Verbesserung der Hämostasefunktion:

• Antifibrinolytika (Tranexamsäure, Aminobenzoesäure)

•Aprotinin

•Desmopressinacetat


2. Indikationen• Punktionen:• Lumbalpunktion: • Elektiv: > 50 Gpt/l• Akut: > 20 Gpt/l• Prophylaktisch: bei Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern: >

100 Gpt/l• Leberpunktion:• Transjuguläre Leberpunktion: PLT > 10 Gpt/l• Gelenkpunktion: > 20 Gpt/l• Zahnärztliche Behandlung mit Blutungsrisiko: PLT>30 Gpt/l• Op: > 50 Gpt/l


2. Indikationen•Gastrointestinale Endoskopien nur bei geplanter Biopsie: •PLT > 20 Gpt/l•Bronchoskopie:•PLT > 20 Gpt/l•Mit transbronchialer Biopsie: PLT > 50 Gpt/l

•Angiographie, Koronarangiographie•PLT > 20 Gpt/l•Beckenkammbiopsie zur zytologischen Diagnostik:•Keine Substitution erforderlich•Operative Eingriffe: PLT > 50 Gpt/l•Größere Eingriffe: PLT > 50 – 100 Gpt/l, engmaschige Kontrolle


2. Indikationen

•Bei erhöhtem Blutungsrisiko: PLT > 70 – 100 Gpt/l


2. Indikationen

Thrombozytensubstitution bei Leberinsuffizienz:

PLT < 20 Gpt/l und Blutungszeichen

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2. IndikationenThrombozytentransfusion zur Behandlung der akuten Blutung

2CBei nicht transfusionspflichtigen Blutungen, wenn durch andere hämostyptische Maßnahmen keine ausreichende Blutstillung erreicht werden kann und die Gefahr einer klinischen Verschlechterung besteht.

2CBei transfusionspflichtigen Blutungen bei PLT < 100 Gpt/l.

2CBei massiven bedrohlichen Blutungen zur Prophylaxe einer Verbrauchskoagulopathie.

GradThrombozytentransfusionsempfehlung


2. IndikationenAuswahl des Thrombozytenkonzentrates:Apherese- und Pool- TK•Gleicher Therapieeffekt beider Präparate, abhängig von der Verfügbarkeit bei nichtimmunisierten Patienten.HLA- und HPA-Antigene müssen hier nicht berücksichtigt werden.Vorkommen von Refraktärität ist häufiger bei Pool-TK.Das CCI reduziert sich bei beiden Präparaten um etwa 30 % nach 5 Tagen Lagerdauer.Bei immunisierten Patienten: HLA- bzw. HPA- Antigenmuster der Thrombozytenkonzentrate berücksichtigen.Bei allogener KMT oder PBSZT ist die Gabe von Thrombozyten-Konzentraten des Transplantatspenders unbedingt zu vermeiden.


2. IndikationenChronisch substitutionsbedürftige Patienten Empfehlung: Versorgung mit Thrombozytapheresekonzentratenvon Beginn an.Ziel: Vermeidung einer Immunisierung und eines Refraktärzustandes

AB0 - und Rh-Kompatibilität:Major- und minor- InkompatibilitätRecovery reduziert: Major inkompatibel: 30-40%Minor inkompatibel: 15-18%Transfusionsverhalten wie für EK, wenn nicht AB0-ident verfügbarBerücksichtigung der Rh-Faktor: D bei Kindern und gebärfähigen Frauen


2. Indikationen

• Sofern Rh-D- positive Thrombozyten bei Rh-d negativen Patientinnen vor der Menopause transfundiert werden, zusätzlich Anti-D Prophylaxe

• (150 – 300 µg i. v. zu geben)


TransfusionStandardtransfusionsbesteck, da alle Präparate leukozytendepletiert sind.

Möglichst unverzüglich transfundieren.

Wenn zwischengelagert werden muss, dann bei Raumtemperatur und Durchmischung des Präparates mindestens halbstündlich.

Maximale Verwendbarkeit einer eröffneten Konserve 6 h.


Komplikationen• 1. Refraktärzustand = fehlender Anstieg der Thrombozytenwerte trotz

wiederholter Transfusion AB0 kompatibler, frischer ( < 3 Tage) TK.• Ursachen: häufig nicht immunologisch• Mitunter : immunologisch HLA- oder HPA-Antikörper• Ggf. höhere Dosis applizieren.• Serologische Diagnostik:• Erstuntersuchung auf HLA Klasse 1 –Antikörper möglichst mit

Glykoprotein spezifischem Test.• Bei Nachweis von HLA- Antikörpern und ineffektiver HLA- kompatibler

Transfusion zusätzlich auf HPA- Antikörper screenen.• Bei immunisierten Patienten eine serologische Verträglichkeitsprobe

unter Verwendung von Thrombozyten als antigenes Substrat.

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Komplikationen

Bei nachgewiesenen HLA-Antikörpern Bestimmung der HLA-Antigene desEmpfängers zur Spenderauswahl.Substitution mit kompatiblen ggf. HLA - identen Thrombozyten

Transfusionserfolg immer kontrollieren:1 – Stundenwert20 - StundenwertBerechnung des CCI ( corrected count increment):CCI = PLT-Inkrement /µl x Körperoberfläche in m2 / Thrombozytendosis in 101

Refraktär: 1 h Wert: < 7500 ; 20 h Wert: < 4500


KomplikationenFetale und neonatale Alloimmunthrombozytopenie (FNAIT)

• Immunisierung der Mutter gegen ein fetales Thrombozytenantigen und diaplazentare Übertragung des Antikörpers in die fetale Zirkulation.

• Häufigste Antikörper: Anti- HPA 1 a und 5 b.• Hier Substitution vom ausgewählten Spender oder mütterlichen

Thrombozyten• Bei bekannter NAIT sollte vor der Entbindung ein kompatibles

Thrombozytenkonzentrat bereit gestellt werden


Komplikationen• Febrile nicht hämolytische Transfusionsreaktion ( Fieberanstieg > 1°C)• Ursache: meist HLA-Antikörper• Therapie: wenn Antikörper nachweisbar, ausgewählte Präparate

transfundieren• Ggf. Antihistaminikum oder Corticoid zuvor applizieren• Allergische Reaktion auf Plasmabestandteile• Therapie:• Antihistaminikum zuvor verabreichen.• Bei Anti-IgA-Antikörpern: Plasmaarmes Präparat oder Thrombozyten in

Additivlösung anfordern z.B. T-Sol).


Kontraindikationen

Relative Kontraindikationen zur Thrombozytentransfusion:

•TTP Therapieempfehlung: Plasmaaustausch•ITP Therapieempfehlung: Corticoide oder hochdosiert iv-IgG•(1g/kg KM)•PTP Therapieempfehlung: hochdosiert iv-IgG ( 1g/Kg KM)•HIT II Therapieempfehlung: Heparin absetzen, Orgaran


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Substitutionstherapie bei Blutungsneigung

Dr. med. Ute Scholz

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Substitutionstherapie bei

Blutungsneigung

U. ScholzPraxis für Blutgerinnungsstörungen/Hämophilie

Leipzig

1. Arbeitskreis Hämotherapie Mitteldeutschland

26.09.2007 2

??????

GerinnungsystemGerinnungsystem ?? !!?? !!

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Grundlagen Grundlagen

an der Hämostase beteiligte Faktoren:

• Gefäßwand: tissue factor, Kollagen, etc.

• Endothel: Barrierefunktion, pro- und antikoagulatorischeMediatoren, membranständige Faktoren

• Thrombozyten: Aggregation, Sekretion, prokoagulatorischeMembranen, spezifische Rezeptoren

• Gerinnungsfaktoren: als Proteasen oder Inhibitoren

• Fibrinogen: Substrat der Koagulation

• seit 1964 („Wasserfall“, nach Davie und MacFarlane)

• Grundlage: Identität, Funktion und Interaktionen von prokoagulatorischen Eiweißen definieren

• proteolytische Reaktionen

KaskadenmodellKaskadenmodell

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Kaskadenmodell Kaskadenmodell

Exogen Endogen

XIIa Kinine, KallikreinPL

TF VIIa XIa

PLVIIIa IXa

PLX Xa Va

Prothrombin Thrombin

Fibrinogen Fibrin

2

7

Problem Problem

• gute Interpretation für laborchemische Teste (PTT, PT) (ex vivo)

• aber: keine ausreichende Darstellung der Hämostase in vivo

Beispiele:? Faktor X-Aktivierung kann Faktor VIII/IX-Mangel nicht überspielen? HMWK- oder Faktor XII-Mangel ohne Blutungsrelevanz

8

Neues Modell:Neues Modell:

Kinetik von proteolytischen Einweißreaktionen

zellulär kontrollierter Prozeß(Hoffman M, Monroe III D 2001)

9

GrundlagenGrundlagen

neues Gerinnungsmodell:

TF präsentierende Zellen

Gerinnungsfaktoren

Fibrinogen

und

aktivierte Thrombozyten

10

StadieneinteilungStadieneinteilung

1. Initiation

2. Amplifikation

3. Propagation

Modell der zellulModell der zelluläären ren HHäämostasemostase

TF – präsentierende Zelle

TF TF VIIaVIIa XaXa VaVa

X VX V

VIIaVIIa TFTF

IX

IXa

1. Initiation



Thrombozyt

Aktiv. Thrombozyt

TF TF VIIaVIIa XaXa VaVa IIaIIa

X V X V IIII XI XI XIaXIaVIII/ VIII/ vWFvWF

VIIIaVIIIa

VIIaVIIa TFTFV Va

IX

IXa VIIIa Va

2. Amplifikation

3



Thrombozyt

Aktiv. Thrombozyt

TF TF VIIaVIIa XaXa VaVa IIaIIa

IIII XI XI XIaXIaVIII/ VIII/ vWFvWF

VIIIaVIIIa

VIIaVIIa TFTFV Va

IX

IXa VIIIa Xa Va

XII

IIa

Fibrinogen

Fibrin

Fibrin quervernetztXIII

3. Propagation

HHäämostasestmostasestöörungenrungen

hämorrhagischeDiathese

Thrombophilie

BlutungsneigungBlutungsneigung…………

1. Alles was möglich ???

2. Kein Labor ???

3. Quick, PTT, Thrombozyten ???

HHäämorrhagischemorrhagische DiatheseDiathese

a. Koagulopathie

b. Thrombopathie

c. Vasopathie

Blutungsneigung: Klinik!!!Blutungsneigung: Klinik!!!

Die variable Hämatomausdehnung kann ein Hinweis auf die zugrunde liegende Störung sein!


Atypische Lokalisationen

4


Rezidivierender Charakter vorhanden ?ErstuntersuchungErstuntersuchung

• Gefährdung des Patienten ?

• Gerinnungsstörung ?

• Erkrankung mit Einfluß auf das Gerinnungsystem ?

EinteilungEinteilung

• akut lebensbedrohlicher Blutverlust

• vital bedrohliche Organblutung

• Blutungsneigung bei primärer Hämostasestörung

• Blutungsneigung bei sekundärer Hämostasestörung

Akute Blutung bei V.a. Akute Blutung bei V.a. hhäämorrhagischemorrhagische DiatheseDiathese

massiver Blutverlust

ja nein

VerlustkoagulopathieVerlustkoagulopathie vital bedrohliche Organblutungvital bedrohliche Organblutung

sofort: aPTT, Quick, Tz, XIIIFFP und Thrombozyten

+aPTT, Quick, Tz, Fib, XIII Therapie(Tzfunktion)

Therapie der lebensbedrohlichen OrganblutungTherapie der lebensbedrohlichen Organblutung

aPTT pathologisch Neutralisierung Heparinggf. Einzelfaktoren

Quick <40% PPSB 50 IE/kg KG

Tz <50 000/µl Thrombozytenggf. Prednisolon

Blutung bei primBlutung bei primäärer rer HHäämostasestmostasestöörungrung

• Diagnose bekannt ?

• unbekannte Erkrankung ?

5

HHäämorrhagischemorrhagische DiatheseDiatheseDifferenzialdiagnostik einer plasmatischen Gerinnungstörung

Quick - Wert<70% >70%

PTT PTT

normal pathologisch pathologisch normal

VII? X? HMWK? XIII?V? Präkallikrein vWF?II? XII?Fibrinogen? XI?

IX?VIII?,vWF?

(nach Pötzsch /Madlener)

Quick

<70% >70%

aPTT aPTT

normal pathologisch pathologisch normal

Ak? Ak? Ak? TzpathieVII? X? XI? vWSyndr?

V? HämophilieA/B? XIII?II? vWSyndr?Fibrinogen?

Ak-Reduktion Ak-Reduktion Ak-Reduktion DDAVPVIIa, ev. PPSB Fibrinogen DDAVP vWF Präp.

FFP Einzelfaktoren TzPPSB FFP XIII

Von Von -- Willebrand Willebrand –– ErkrankungErkrankung• Quantitative oder qualitative Störung des vWF-Moleküls• Inzidenz: 1% der Bevölkerung• Autosomal rezessiv oder dominant vererbt• Klinik: milde Hämatome bis spontan auftretende Blutungen• 48 % mit postoperativen Blutungskomplikationen (Kirtava 2004)• Therapie: nach Typ DDAVP oder von Willebrand-haltige Faktorenkonzentrate

FehltNormalErhöht(niedrig)(niedrig)Ristocetin-Cofaktor

FehltnormalNiedrigNiedrigNiedrigKollagen-bindungskapazität

FehltNiedrigNormalNormalNormalFVIII-Bindungskapazität

Alle fehlenAlle vorhandenGroße fehlenGroße fehlenAlle vorhandenMultimere

(niedrig)

Erhöht

Niedrig

Typ 2B

NiedrigNiedrig(niedrig)(niedrig)VIII

FehltNormal(niedrig)(niedrig)Ristocetinind. Aggregation

FehltNormal NiedrigNiedrigvWF-Ag

Typ 3Typ 2NTyp 2ATyp 1Parameter

4

Erworbene HemmkErworbene Hemmköörperhrperhäämophiliemophilie• Inzidenz 0,2-1/1 Mio/Jahr (?unterdiagnostiziert??)• Ätiologie unklar, Assoziation zu anderen Autoimmunerkrankungen

(z.B. RA, SLE, Sjögren-Syndrome), immunproliferative Erkrankungen, solide Tumoren Schwangerschaft, Arzneimittel, Asthma bronchiale

• Symptomatik: spontane, meist ausgedehnte Blutungen beiunauffälliger Blutungsanamnese (meist Haut, Hämaturie, intraabdominell, intracerebral)

• Leitparameter: verlängerte PTT

• Hemmkörper: Quantifizierung durch Bethesdaassays: (1BE = F VIII-Inhibition Plasmapool in zwei Stunden)

< 5 BE: low responder> 5 BE: high responder

• meist Typ II-Kinetik, d.h. Plasmakonzentration des HK und der Logarithmus der prozentualen Restaktivität ist nicht-linear

• Therapie: Klinik? Immuntoleranztherapie, VIIa, Immunsuppression, Immunabsorption,…

HHäämorrhagischemorrhagische DiatheseDiatheseDifferenzialdiagnostik bei Thrombozytopenie

Kontrolle im Citratblut

ja nein

Thrombozytopenie EDTA-induzierte Pseudothrombozytopenie

Grunderkrankung, Med., Diff.-BB, LaborphänomenTz-Antikörper, Funktion

HHäämorrhagischemorrhagische DiatheseDiathese

gestörte Thrombozytenfunktion

ja nein

Thrombozytopathie keine Veränderungen

PFA 100

ThrombozytenaggregationDurchflußzytometrie

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ThrombozytThrombozytäärere StStöörungenrungen

Tz < 50 000/µl

ja nein (<100 000/µl; Agg.hemmer)

TzTz--substitutionsubstitution DDAVP und DDAVP und AntifibrinolytikumAntifibrinolytikum

Kein Anstieg: kein TherapieerfolgDD Immunthrombozytopenie schwere ThrombozytopathieAntikörper ausschließen

Prednisolon, Ig Tz-Substitution / VIIa

Ursachen sekundUrsachen sekundäärer rer HHäämostasestmostasestöörungenrungen

• Leberinsuffizienz

• Urämie

• Amyloidose

• schwangerschaftsassoziierte Thrombozytopenie

• erworbene von-Willebrand Erkrankung

• onkologische Erkrankungen

• SIRS/Sepsis

• Posttransplantationsthrombozytopenie

• artefizielle hämorrhagische Diathese

Operationen mit gesteigertem Risiko Operationen mit gesteigertem Risiko

einer einer VerbrauchskoagulopathieVerbrauchskoagulopathie

• schwere Unfälle mit Schock

• Gewebshypoxie

• Azidose

• OP an Prostata, Lunge, Pankreas

• extrakorporale Zirkulation

• Leberzirrhose / Lebertransplantation

• spezielle gynäkologische Eingriffe (z.B. Plazentalösung, septischer Abort)

• Massivtransfusionen

Medikamentenassoziierte BlutungenMedikamentenassoziierte Blutungen

DDAVPThrombozytengabeVIIa?

PFA-100Thrombozytenfunktion

Aggregationshemmer

TherapiepauseHämodialyse

aPTTECT

Hirudin

TherapiewechselPFA-100ThrombozytenzahlQuick

Antibiotikum

TherapiepauseAnti-XaNiedermolekulares Heparin

TherapiepauseProtamin

aPTTUnfraktioniertes Heparin

TherapiepauseVitamin K-GabePPSB

QuickVitamin K-Antagonist

TherapieDiagnostikMedikament

DesaminoDesamino--88--DD--Argininovasopressin (DDAVP)Argininovasopressin (DDAVP)Handelsname: Minirin® (i.v., nasal), Nocutil® (nasal), Octostim® (nasal)

Substanzklasse:synthetisches Analogon des Vasopressins (HHL)

Wirkung:endotheliale Freisetzung von von-Willebrand-Faktor, Faktor VIII

Dosis:i.v.: 0,3µg/kg KG in 100ml NaCl; nasal: 2µg/kg KGCave: Tachyphylaxie !

Nebenwirkungen:Wasserretention, Elektrolytentgleisungen, Flush, Tachykardien

Faktor Faktor VIIaVIIaHandelsname: NovoSeven®

Substanzklasse:rekombinant hergestellter aktivierter Gerinnungsfaktor

Wirkung:Faktor VIII-unabhängige Bildung von Thrombin

Indikation:Hemmkörperhämophilie, Thrombozytopathien

Dosis:initial: 90-120 IE/kg KG, Wiederholung nach klinischen Bild (2h-Intervall)

Nebenwirkungen:thrombembolische Komplikationen, cave: Quickverminderung

7

Faktor VIII und IXFaktor VIII und IX--KonzentrateKonzentrate

Substanzklasse:aus Plasma gereinigt oder gentechnisch hergestellt

Wirkung:enthalten Gerinnungsfaktor VIII bzw. IX zur Substitution

Indikation:Hämophilie A und B, erworbene Mangelzustände Besonderheit: bei von Willebrand-Syndrom vWF-haltige Präparate

Dosis:abhängig von Restaktivität; 1IE/kg KG erhöht Faktorenaktivität um 0,5-2%

Nebenwirkungen:allergische Reaktionen, (Infektionen)

Faktor XIIIFaktor XIIIHandelsname: Fibrogammin HS®

Substanzklasse:aus Plasma gereinigt

Wirkung:Vernetzung der Fibringerinnsel

Indikation:angeborener oder erworbener Faktor XIII-Mangel

Dosis:25-50IE/kg KG, HWZ bis 100h

Nebenwirkungen:allergische Reaktionen, Infektionen

FibrinogenFibrinogenHandelsname: Haemocompletan HS®

Substanzklasse:aus Plasma gereinigt

Wirkung:enthalten Fibrinogen zur Substitution

Indikation:angeborener oder erworbener Fibrinogenmangel

Dosis:initial 2-4g, HWZ 72h

Nebenwirkungen:allergische Reaktionen, Infektionen

AprotininAprotininHandelsnamen: Antagosan®, Trasylol®

Substanzklasse:aus der Rinderlunge isoliertes basisches Polypeptid

Wirkung:inhibiert enzymatische Wirkung von Plasmin,hemmt Trypsin, Kallikrein, Chymotrypsin

Dosis:Bolus 500 000IE, weiter 200 000 IE/h

Nebenwirkungen:anaphylaktische Reaktion

TranexamsTranexamsääureureHandelsname: Anvitoff®, Cyklokapron®, Ugurol®

Substanzklasse:Carbonsäurederivat

Wirkung:blockiert Lysinbindungsstelle des Plasminogenmoleküls--> Bindung an t-PA und Fibrin blockiert

Indikation:Hyperfibrinolyse, bek. hämorrhagische Diathese mit kleineren invasiven Eingriffen

Dosis:3 x 1g, auch lokale Spülungen 2g/100ml möglich

Nebenwirkungen:keine wesentlichen

44--AminomethylbenzoesAminomethylbenzoesääureureHandelsname: PAMBA®

entspricht Tranexamsäure hinsichtlich Wirkung und Indikation

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ProtaminProtaminHandelsname: Protamin ICN®, Protaminsulfat-Leo®

Substanzklasse:basisches Protein, aus Lachssperma

Wirkung:bildet Komplex mit Heparin

Dosis:1mg Protamin neutralisiert 100 IE Heparincave: kürzere HWZ als Heparin!

Nebenwirkungen:Hypotonie, allergische Reaktionen, Aktivierung von Thrombozyten

CaveCave !!!!!!

• Azidose

• Hypothermie

Ziel: Ziel:

Therapie immer abhTherapie immer abhäängig von der ngig von der

zugrundeliegenden Stzugrundeliegenden Stöörungrung

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

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1. Arbeitskreis Haemotherapie - Haema Blutspendezentrum · 2016. 6. 23. · §21 AMG Zulassungspflicht (1) Fertigarzneimittel, die Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1 oder Abs