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1
Asthma und allergische Rhinitis
Ein Atemweg, eine Erkrankung,
ein Therapieansatz
2
Prävalenz von Asthma und allergischer Rhinitis Prävalenz von Asthma und allergischer Rhinitis
• 20 - 50% aller Rhinitispatienten leiden auch an Asthma
• allergische Rhinitispatienten haben ein 3x höheres Risiko,
ein Asthma zu entwickeln
• 80 % aller Asthmapatienten leiden auch an allergischer
Rhinitis
3
Asthma und allergische Rhinitis haben viel gemeinsam
• Häufig gemeinsame Auslöser
• Beteiligung der gleichen Gewebe
• Gleich ablaufende Entzündungsprozesse
– Gemeinsame Entzündungszellen
– Gemeinsame Entzündungsmediatoren
– Gleicher Verlauf der Früh- und Spätreaktion
• Klinische Zusammenhänge
4
• Inhalationsallergene
– Pollen– Schimmelpilze– Hausstaubmilben– Tierhaare
• Nichtinhalationsallergene
– Nichtsteroidale Antiphlogistika Azetylsalizylsäure
Gemeinsame Auslöser von Asthma und Rhinitis
5
Asthma und AR* basieren auf einer Entzündungsreaktion
**IgE = Immunglobulin E
Asthma basiert auf einer bronchialen Entzündungsreaktion
• Die Entzündung der unteren Atemwege führt zu Broncho-
konstriktion und bronchialer Hyperreaktivität.
Allergische Rhinitis basiert auf einer IgE**-vermittelten Ent-
zündungsreaktion der Nasenschleimhaut
• Die Entzündung der Nasenschleimhaut als Reaktion auf
eine Allergenexposition löst nasale Symptome aus.
*AR = Allergische Rhinitis
6
Gleiche Entzündungszellen und –mediatoren
Frühreaktion
SpätreaktionT-
ZellenEntzündungs-
mediatoren
Allergen
Zytokine
HistamineLeukotriene
ProstaglandinePlättchen-aktivierender
Faktor (PAF)
Eosinophile
Membran- gebundenes
IgE Mastzelle
7
Gleiche Entzündungsprozesse der Schleimhaut
Eos = Eosinophile; Neut = Neutrophile; MC = Mastzellen; Ly = Lymphozyten; MP = Makrophagen
Einwanderung von Eosinophilen
Allergische Rhinitis Asthma
Nasenschleimhaut Bronchialschleimhaut
8
Korrelierende Symptome der Früh- und Spätreaktion
Asthma
Nasaler Symptomenscore
Zeit nach Provokation (h)
1Allergen-provokation
3–4 8–12 24
Frühreaktion Spätreaktion
FEV1**
Änderung in
%
Zeit (h)
0
50
100
1 10 240 2 3 4 5 6 7 8 9
Obere Atemwege
Untere Atemwege
Allergische Rhinitis
** FEV1: Forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde
Schnupfen,Nasenjucken,-verstopfung,Rhinorrhoe
9
Untersuchung der bronchialen Hyperreagibilität bei Patienten (mittleres Alter 20 Jahre) mit Heuschnupfen. Provokationen erfolgten im Herbst und ca. 6 Monate später
60
50
40
30
20
10
0
% der Patienten
Außerhalb der Pollensaison
während der Pollensaison
(n=27)
11
48
p<0,02
Allergische Rhinitis und bronchiale Hyperreagibilität
Erhöhte bronchiale Hyperreagibilität¹ bei AR während der
Pollensaison
¹PD20 <1 mg nach Carbachol-Provokation (PD=Provokationsdosis)
10
Asthmapatienten mit AR: Erhöhter Bedarf an Notfallspray
Inanspruchnahme medizin. Dienste durch Erwachsene im Alter von 16 bis 55 Jahren mit Asthma und AR in einer allgemeinärztlichen Praxis in Großbritannien (Retrospektive Kohortenstudie (Price D et al. Clin Exp Allergy 2005)
Patienten mit Asthma+ allergischer Rhinitis
n=4 611
Patienten mit Asthman=22 692
3,33,2
3,1
3,0
2,92,82,72,62,52,4
0
Verordnungen
pro Patient
und Jahr
3,2
2,7
p<0,0001
Notfallspray = kurzwirksame ß2-Agonisten ABAs)
11
Asthmapatienten mit AR: Verdopplung der Notfallaufnahmen
Notfallaufnahmen bei Asthmapatienten mit und ohne begleitender allergischer Rhinitis über 52 Wochen
Patienten
(in %)
Patienten mit Asthma
und allergischer Rhinitis
n=893
Patienten
mit Asthma
n=597
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0
p=0,029
1,7
3,6
12
Ein Atemweg, eine Erkrankung Empfehlungen der internationalen ARIA*-Leitlinie
*ARIA = Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma
13
Allergische Rhinitis ist eine bedeutende Atemwegserkrankung
- häufig
- beeinfluß die Lebensqualität der Patienten
- die Leistungsfähigkeit im Beruf und Alltag
- aufgrund ihrer sozioökonomischen Folgen
- enge Verbindung mit Asthma
- und Begleiterkrankungen wie z. B. Konjunktivitis, Sinusitis…
Allergische Rhinitis ist Risikofaktor für das Entstehen eines Asthma
bronchiale
Auszug aus der internationalen ARIA*-Leitlinie
*ARIA = Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma
14
• Bei persistierender allergischer Rhinitis wird eine Asthma
Abklärung empfohlen: • Anamnese, klinische Untersuchung, Lungenfunktion
• Bei Asthma nach Symptomen einer Rhinitis fragen, eine
klinische Untersuchung der Nase durchführen
ARIA*-Leitlinie: Empfehlungen zur Diagnostik
*ARIA = Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma
15
Wer behandelt das Asthma?
Marktforschungsdaten 2004
Allgemeinärzte60%
Pneumologen13%
Internisten17%
Sonstige1%
Pädiater9%
16
1. Anamnese mit Schwerpunkt Dyspnoe
2. Klinische Untersuchung
3. Spirometrie (eventuell mit Bronchospasmolysetest)
4. Serielle Lungenfunktionsmessung (z.B. PEF)
5. Allergieanamnse und -diagnostik zur Ursachenklärung
(Haut-, Provokations- und eventuell in vitro
Tests)
Basisuntersuchungen bei Verdacht auf Asthma
17
5. Bodyplethysmographie mit Bronchospasmolysetest
oder bronchialer Provokation zur Prüfung der Hyper-
reagibilität (z. B. Carbachol, Acetylcholin, Metacholin,
Histamin)
6. Blutgasanalyse
7. Spiroergometrie
8. Diffusionskapazitätsmessung
9. Evtl. weiterführende Maßnahmen wie Röntgen, CT,
Bronchoskopie, etc.
Weiterführende Untersuchungen
18
Grundlagen der Allergiediagnostik
• Anamnese
• Hauttests
– Pricktest
– Intrakutantests
• Labortests (In-vitro-Diagnostik)
• Provokationstests
19
Drei Fragen zur Diagnostik der allergischen Rhinitis
1) Leiden Sie unabhängig von einer Erkältung unter Niesreiz,
wässrigem Nasensekret, Post Nasal Drip,
Nasenverstopfung?
2) Leiden Sie häufig oder dauernd unter Kopfschmerzen,
Gesichtsschmerzen, verfärbtem Nasensekret?
3) Leiden Sie dauernd unter Geschmacks- und Geruchs-
verlust, Nasenverstopfung ?
20
Indikationen für den RAST-Test in der Praxis
• Hauttestung nicht durchführbar (Ekzem etc.)
• Vor dem Hauttest mit stark sensibilisierenden Allergenen wie Penizillin, Insektengiften )
• Unterbrechung antiallergischer Therapie (Kortikosteroide, Antihistaminika) ungünstig
• Diskrepanz zwischen Anamnese, Haut- und Provokationstest
• Erfolgskontrollen der Hyposensibilisierung
21
• Unklarer Prick- und / oder RAST-Test
• Diskrepanz zwischen Anamnese, Hauttest und RAST
• Gutachterliche Fragestellung (s. Berufsstoffe)
• Geplante Hyposensibilisierung
• Überprüfung der Wirksamkeit einer Hyposensibilisierung
• Therapiekontrolle während / nach Immuntherapie
Indikationen für den nasalen Provokationstest
22
Ein Atemweg, eine Erkrankung
Leukotriene - wesentliche Entzündungsmediatoren bei Asthma und allergischer Rhinitis
Gesteigerte Sekretbildung
VerminderterSekrettransport Kationische Proteine
(Epithelzellschädigung)
Freisetzung von Tachykininen
Entzündungszellen(z.B. Mastzellen,
Eosinophile)
Sensorische C-Fasern
Glatte Musklatur
Kontraktion und Proliferation
Leukotriene
Bronchial-epithel
Blut-gefäße
Ödem
Leukotriene: Entzündungsmediatoren bei Asthma
24
Leukotriene: Wichtige Mediatoren der nasalen Obstruktion
Studie zur klinischen Bedeutung von LTD4 im Vergleich zu einem Antigen und Histamin bei erwachsenen Patienten (Durchschnittsalter 25,0-26,4 Jahre in allen Gruppen). Die nasale Provokation erfolgte durch seriell gesteigerte Dosen von LTD4, Histamin oder einem Antigen
NAR¹-Veränderung
(%)
Provokation
*
Stunden
150
125
100
1/2 1 3 5 7 9 11
(n=7)
LTD4 war ca. 5000 mal wirksamer als Histamin bei Auslösung nasaler Symptome
¹NAR = Nasaler Atemwegswiderstand *p<0,05 vs. Ausgangswert
*
25
Leukotrien-Freisetzung bei allergischen Rhinitis
Allergische Frühreaktion (innerhalb Minuten)
Allergische Spätreaktion
(innerhalb 4 Stunden)
Vorherrschende Mediatoren
Leukotriene
Histamin
Leukotriene
Cytokine
Häufigste Allergiesymptome
NiesenNasenjuckenRhinorrhöVerstopfte Nase
Anhaltend verstopfte Nase
26Creticos PS et al. N Engl J Med 1984;31:1626-1630
p=0,01**
600
500
400
300
200
100
0
Leukotrien-
konzentration
(pg/0,1mll)
Ausgangs-wert
10Pollen
(n=17)
Provokation mit Beifußpollen
Laktose als “Provokations-
lösung”
100Pollen
1000Pollen
5000Pollen
p=0,03*
p=0,004**
p=0,02**
Leukotrienkonzentration bei zunehmender Provokation
27Volovitz B et al. J Allergy Clin Immunol 1988;82:414-418
LTC4 Konzentration (n=16)
Mittlere LTC4 -Konzen-
tration (ng/ml)
vor während nach
12
10
8
6
4
2
0Beifuß-Saison
MittlererSymptomen-
Score
vor während nach
12
10
8
6
4
2
0Beifuß-Saison
Symptomatik (n=16beifußallergische Kinder)
p<0,001
p<0,05
1,870,43
5,520,7 4,45
1,04
6,81,6
10,61,5
7,82,1
Leukotrienkonzentration bei zunehmender Symptomatik
28
Ein Atemweg, eine Erkrankung, ein Therapieansatz
Montelukast 10 mg bei Asthmapatienten mit saisonaler allergischer Rhinitis
29
Effekt auf die Rhinitissymptome bei Asthmatikern
Asthmapatienten mit saisonaler allergischer RhinitisMultizentrische Studie zum Effekt von Montelukast 10 mg auf die Symptome der allergischen Rhinitis bei Asthmapatienten im Alter von 15 bis 85 Jahren mit saisonaler allergischer Rhinitis. In beiden Gruppen wurden kurzwirksame Beta 2-Agonisten bei Bedarf eingesetzt Philip G et al. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558: 1549–1558:
Phase IEinfachblinde
Einschlußphase
Phase IIDoppelblinde
Behandlungsphase
Plazebo/tgl. (n=416)
Plazebo
Montelukast 10 mg/tgl. (n=415)
3 bis 5 Tage 0 2 Wochen
Studiendesign
30Philip G et al Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.
0
–0,1
–0,2
–0,3
–0,4
–0,5
Mittlere
Veränderung*
zum Ausgangs-
wert
–11%
Rhinitissymptomegesamt/24h
Rhinitissymptometagsüber
Nächtliche Symptome
–18%–10,5%
–18,7%
–11,8%
–18,2%
Plazebo/tgl. (n=416)
Montelukast 10 mg/tgl. (n=415)
p0,001
p0,001
p0,001
Asthmapatienten mit saisonaler allergischer Rhinitis*Score gemessen auf einer 4-Punkte-Skala (von 0-3)
Effekt auf die Rhinitissymptome bei Asthmatikern
31
Montelukast reduzierte den Verbrauch von Beta2-Agonistensignifikant (p0.005 vs. Plazebo)
2,8
2,6
2,4
2,2
0
Behandlungs-score
(Mittelwert)
Arzt-einschätzung
Patienten-einschätzung
2,52
2,28
2,52
2,34
Plazebo (n=416)Montelukast 10 mg/tgl. (n=415)
Allgemeine Einschätzung der Asthmaerkrankung*
p<0,01 p<0,05
Effekt auf Asthmasymptome bei Rhinitispatienten
Asthmapatienten mit saisonaler allergischer Rhinitis *bewertet auf einer 6-Punkte-Skala
Philip G et al Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.
32
Wochen
Montelukast 10 mg (1xtgl.) +
Budesonid 800 µg (2 x 400 µg tgl.)
Budesonid 1600 µg (2 x 800 µg tgl.) +
Montelukast Plazebo (1xtgl.)
Budesonid 800 µg/tgl (2 x 400 µg/tgl)
Einschlußphase Einfachblind
Behandlungsphase (12 Wochen)Doppelblind
0 4 161
Plazebo(1 x 1)
Price DB et al. Thorax 2003; 58: 211-16
Studiendesign COMPACT:
Effekt von Montelukast 10 mg auf die Asthmakontrolle
33
p=0,36
Effekt auf den morgendl. Peakflow der Gesamtpopulation
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
0 4 8 12
Budesonid 800 µg/tgl + Montelukast 10 mg/tgl (n=448)Budesonid 1600 µg/tgl + Plazebo 1xtgl (n=441)
Wochen
Mo
rgen
dli
cher
PE
F*
[l/m
in]
Än
der
un
g g
ege
nü
ber
Au
sgan
gsw
ert
( l/
min
, ad
just
iert
er M
itte
lwe
rt)
*PEF: Expiratorischer Peakflow
Price DB et al.
34
p<0,02
Price DB et al.
Effekt auf den morgendl. Peakflow: Patienten mit A+AR
-20,0
-10,0
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
70,0
0 4 8 12
Wochen
Mo
rgen
dli
cher
PE
F**
[l/
min
] Ä
nd
eru
ng
geg
en
üb
er A
usg
ang
swe
rt
Asthmapatienten mit saisonaler allergischer Rhinitis
(l/m
in,
ad
jus
tie
rte
r M
itte
lwer
t)
Budesonid 800 µg/tgl + Montelukast 10mg/tgl (n=33)
Budesonid 1600 µg/tgl + Plazebo (n=23)
35
Ein Atemweg, ein Therapieansatz
• In der Subgruppe der Asthmapatienten mit begleitender
saisonaler allergischer Rhinitis führte die zusätzliche
Gabe von Montelukast 10 mg zu Budesonid zu einer
signifikant stärkeren Verbesserung der morgendlichen
Peak-flow-Werte als die Verdoppelung der Budesonid-
Dosis.
Schlussfolgerung zu Montelukast 10 mg
Price DB et al.
36
• Allergische Rhinitis und Asthma haben viel gemeinsam:
• Die allergische Rhinitis erhöht die Morbidität und den
therapeutischen Aufwand bei Asthmapatienten.
• Bei Vorliegen von Asthma und AR empfiehlt ARIA einen
kombinierten Therapieansatz der oberen und unteren Atemwege.
• Leukotriene sind wesentlliche Entzündungsmediatoren bei
Asthma und bei allergischer Rhinitis.
• Bei Asthmapatienten mit allergischer Rhinitis verbesserte der
Leukotrien-Antagonist Montelukast 10 mg sowohl die Asthma-
als auch die Symptome der allergischen Rhinitis signifikant.
Schlussfolgerungen zum Ein-Atemweg-Konzept