2018-10-30 Dissertation Soltauediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2018/9392/pdf/Dissertation.pdf · hil phgl]lq vwhoow glh 5hvwhqrvh e]z ghu 5hyhuvfkoxvv ghu hil h qdfk huirojwhu

UNIVERSITÄTSKLINIKUM HAMBURG-EPPENDORF

Klinik und Poliklinik für Gefäßmedizin Direktor: Prof. Dr. med. E. Sebastian Debus

Sphingosin-1-phosphat - Assoziationen zwischen Blutspiegel und Atherosklerose

Dissertation

zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin an der Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg

vorgelegt von

Irina Soltau aus Hamburg

Hamburg 2018

2

Angenommen von der Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg am: 19.09.2018 Veröffentlicht mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg. Prüfungsausschuss, der/die Vorsitzende: Prof. Dr. Axel Larena-Avellaneda Prüfungsausschuss, 2. Gutachter/in: Prof. Dr. Viacheslav Nikolaev

3

Teile dieser Arbeit wurden bereits veröffentlicht in:

Soltau I., Mudersbach E., Geissen M., Schwedhelm E., Winkler M. S., Geffken M.,

Peine S., Schoen G., Debus E. S., Larena-Avellaneda A. and Daum G. (2016).

"Serum-Sphingosine-1-Phosphate Concentrations Are Inversely Associated with

Atherosclerotic Diseases in Humans." PLoS One 11(12):e168302

4

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung............................................................................................................. 9

1.1. Periphere arterielle Verschlusskrankheit ........................................................ 10

1.1.1. Definition ................................................................................................ 10

1.1.2. Epidemiologie ......................................................................................... 10

1.1.3. Pathogenese .......................................................................................... 10

1.1.4. Klinische Symptomatik ........................................................................... 11

1.1.5. Diagnostik .............................................................................................. 12

1.1.6. Therapie ................................................................................................. 14

1.1.7. Nachsorge .............................................................................................. 18

1.2. Extrakranielle Carotisstenose......................................................................... 19

1.2.1. Definition ................................................................................................ 19

1.2.2. Epidemiologie ......................................................................................... 19

1.2.3. Pathogenese .......................................................................................... 19

1.2.4. Klinische Symptomatik ........................................................................... 20

1.2.5. Diagnostik .............................................................................................. 20

1.2.6. Therapie ................................................................................................. 23

1.3. Restenosen als relevante Komplikation einer invasiven Therapie ................. 26

1.4. Sphingosin-1-phosphat .................................................................................. 28

1.4.1. Synthese und Abbau von S1P ............................................................... 29

1.4.2. S1P-Rezeptoren ..................................................................................... 30

1.4.3. Bioverfügbarkeit von S1P ....................................................................... 32

1.5. Fragestellung und Zielsetzung ....................................................................... 34

2. Material und Methoden ................................................................................... 35

2.1. Studiendesign ................................................................................................ 35

2.1.1. Ethikantrag ............................................................................................. 35

2.1.2. Studiengruppen ...................................................................................... 35

2.1.3. Studienverlauf ........................................................................................ 36

2.2. Bestimmung des Stenosegrades mittels Ultraschall ...................................... 40

2.3. Bestimmung der S1P-Konzentration im Serum .............................................. 41

2.4. Auswertung und statistische Methoden .......................................................... 41

5

3. Ergebnisse ........................................................................................................ 43

3.1. Stabilität des Serum-S1P ............................................................................... 43

3.2. Präoperative Serum-S1P-Konzentrationen in Gefäßpatienten und gesunden

Blutspendern .................................................................................................. 44

3.2.1. Charakterisierung der Studienkollektive ................................................. 44

3.2.2. Vergleich der Serum-S1P-Spiegel zwischen den Studienkollektiven ..... 45

3.2.3. Serum-S1P-Konzentrationen in Abhängigkeit von Geschlecht und Alter 47

3.2.4. Untersuchung potentieller Einflussfaktoren auf den präoperativen Serum-S1P-Spiegel ............................................................................... 49

3.2.4.1. Assoziationen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und den Erkrankungsstadien ............................................................................. 50

3.2.4.2. Assoziationen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und den Risikofaktoren für Atherosklerose bzw. den Komorbiditäten ............... 51

3.2.4.3. Assoziationen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und der präoperativen Medikation .................................................................... 52

3.2.4.4. Assoziationen zwischen den präoperativen Serum-S1P-Konzentrationen und den präoperativen Laborparametern ................. 52

3.3. Untersuchungen der Serum-S1P-Konzentrationen im Verlauf: postoperativ

und im Zeitraum der Rekonvaleszenz ............................................................ 54

3.3.1. Untersuchung potentieller Einflussfaktoren auf den postoperativen Serum-S1P-Spiegel ............................................................................... 55

3.3.2. Assoziationen zwischen den postoperativen Serum-S1P- Konzentrationen und den prä- bzw. postoperativen Laborwerten .......... 57

3.4. Serum-S1P-Konzentrationen im Kontext der klinischen Endpunkte............... 60

4. Diskussion......................................................................................................... 62

4.1. Studienkollektive und S1P-Bestimmung ........................................................ 63

4.2. Niedrige Serum-S1P-Konzentrationen korrelieren mit Atherosklerose ........... 64

4.3. Serum-S1P-Konzentrationen im Kontext des klinischen Verlaufs .................. 69

4.4. Limitationen der Studie .................................................................................. 72

5. Fazit und Ausblick ........................................................................................... 73

6. Zusammenfassung .......................................................................................... 74

7. Abkürzungsverzeichnis .................................................................................. 76

8. Literaturverzeichnis ........................................................................................ 78

6

9. Danksagung ...................................................................................................... 91

10. Lebenslauf ....................................................................................................... 92

11. Anhang ............................................................................................................. 93

11.1. Patientenaufklärung und -einwilligung .......................................................... 93

11.2. Daten der Kontrollkohorte ............................................................................ 96

11.3. Daten der Patientenkohorte (Carotisstenose-Patienten) .............................. 98

11.4. Daten der Patientenkohorte (pAVK-Patienten) .......................................... 104

12. Eidesstattliche Erklärung ........................................................................... 125

7

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Hochgradige Stenose der A. femoralis communis ............................. 14

Abbildung 2: Farbkodierte Dopplersonographie der Carotisgabel .......................... 21

Abbildung 3: Sonographie der A. carotis interna .................................................... 21

Abbildung 4: Synthese- und Abbauwege von Sphingosin-1-phosphat ................... 29

Abbildung 5: Studienverlauf .................................................................................... 36

Abbildung 6: Serum-S1P-Konzentrationen in Abhängigkeit der Lagerungsart und -zeit............................................................................................. 43

Abbildung 7: Verteilungskurven der Serum-S1P-Werte in gesunden Kontrollen und Gefäßpatienten ........................................................................... 45

Abbildung 8: Serum-S1P-Konzentrationen in Gefäßpatienten sind niedriger als in einer Kontrollkohorte aus Blutspendern ......................................... 46

Abbildung 9: Serum-S1P-Konzentrationen sind unabhängig vom Geschlecht ....... 47

Abbildung 10: Vergleich der Serum-S1P-Konzentrationen zwischen Kontroll- und Patientengruppen gleichen Alters ...................................................... 48

Abbildung 11: Korrelationen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und dem Parameter „Alter“ innerhalb der Patienten- und Kontrollkohorte ........ 49

Abbildung 12: Assoziationen der präoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit den Risikofaktoren und ausgewählten Komorbiditäten innerhalb der Patientenkohorte ......................................................................... 51

Abbildung 13: Assoziationen der präoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit der präoperativen Medikation innerhalb der Patientenkohorte .......... 52

Abbildung 14: Korrelationen zwischen den präoperativen Serum-S1P-Konzentrationen und den präoperativen Laborparametern ............... 53

Abbildung 15: Serum-S1P-Konzentrationen des Patientenkollektivs im Verlauf ....... 54

Abbildung 16: Assoziationen der postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit den Risikofaktoren und ausgewählten Komorbiditäten innerhalb der Patientenkohorte ......................................................................... 56

Abbildung 17: Assoziationen der postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit den Operationsdaten ......................................................................... 57

Abbildung 18: Korrelationen zwischen den postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen und den präoperativen Laborparametern ............... 58

Abbildung 19: Assoziationen der Serum-S1P-Konzentrationen mit den klinischen Endpunkten ....................................................................................... 61

8

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Einteilung der pAVK nach Fontaine und Rutherford anhand der klinischen Symptomatik ........................................................................ 12

Tabelle 2: Klinische Klassifikation der extrakraniellen Carotisstenose ................... 20

Tabelle 3: Stenosegraduierung der A. carotis interna ............................................. 22

Tabelle 4: Ein- und Ausschlusskriterien .................................................................. 36

Tabelle 5: Erhobene Variablen und ihre Definition ................................................. 37

Tabelle 6: Erhobene Laborparameter ..................................................................... 39

Tabelle 7: Abschätzung des Stenose-/Restenosegrades anhand der Flussgeschwindigkeiten. ........................................................................ 40

Tabelle 8: Charakteristika der Studienkollektive. .................................................... 44

Tabelle 9: Erkrankungsstadien und zugehörige Serum-S1P-Konzentrationen. ...... 50

Tabelle 10: Korrelationen der postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit den postoperativen Laborparametern .................................................... 59

Einleitung

9

1. Einleitung Durch atherosklerotische Gefäßveränderungen hervorgerufene Erkrankungen

gewinnen in den immer älter werdenden Bevölkerungen der Industrienationen

zunehmend an Bedeutung. Zu den wichtigsten Krankheitsbildern gehören u.a. die

koronare Herzkrankheit (KHK), die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK)

und die Carotisstenose. Kommt es bei diesen Krankheitsbildern zu einer relevanten,

fortschreitenden Einengung bzw. dem Verschluss des Gefäßlumens, so ist eine dem

Krankheitsstadium angepasste Therapie notwendig. Eines der Hauptprobleme in der

Gefäßmedizin stellt die Restenose bzw. der Reverschluss der Gefäße nach erfolgter

Rekonstruktion dar. Die Restenoseraten unterscheiden sich je nach verwendeten

Materialen und je nach betroffenem Gefäßabschnitt. So liegen beispielsweise die

Restenoseraten bei Verwendung eines Venenbypasses im femoro-poplitealen Bereich

nach 5 Jahren bei ca. 25% und bei Verwendung eines Kunststoffbypasses bei ca. 50-

60% (Norgren et al. 2007). Eine der Hauptursachen für das Auftreten der Restenosen

ist die Intimahyperplasie (IH), bei der die Migration und Proliferation von glatten

Muskelzellen eine wesentliche Rolle spielen (Clowes et al. 1983, Weintraub 2007).

Bisherige wissenschaftliche Untersuchungen deuten darauf hin, dass dem ubiquitär im

menschlichen Körper vorkommenden Lipid Sphingosin-1-phosphat (S1P) wichtige

regulierende Funktionen im Gefäßsystem zukommen. Hierzu gehören u.a. die

Regulation der Gefäßpermeabilität und der Zellmigration im Rahmen der

Intimahyperplasieausbildung (Lucke und Levkau 2010, Daum et al. 2009, Obinata und

Hla 2012). Bisherige klinische Studien an KHK-Patienten kamen hinsichtlich der

Korrelation zwischen der Schwere der Erkrankung und der Höhe der Serum-S1P-

Spiegel im Vergleich zu gesunden Probanden zu gegensätzlichen Ergebnissen

(Deutschman et al. 2003, Sattler et al. 2010).

Die Entwicklung eines Biomarkers mit prädiktiver Funktion hinsichtlich der

Auftretenswahrscheinlichkeit einer klinisch relevanten Intimahyperplasie wäre von

großer Bedeutung. So könnten beispielsweise die antikoagulative Therapie und das

Nachsorgeschema individualisiert und gefährdete Patienten früher erkannt werden.

Einleitung

10

1.1. Periphere arterielle Verschlusskrankheit

1.1.1. Definition

Die periphere arterielle Verschlusskrankheit ist eine Erkrankung, bei der die arterielle

Durchblutung einer oder mehrerer Extremitäten reduziert ist. Ursächlich hierfür ist eine

Stenose oder Okklusion der arteriellen Strombahn. Diese entstehen meistens

aufgrund einer atheromatösen Arteriosklerose, die Veränderungen der Gefäßwände

hervorruft. Nur selten liegen entzündliche, genetische oder traumatische Ursachen

zugrunde (Espinola-Klein und Trampisch 2015; Duvall und Vorchheimer 2004).

1.1.2. Epidemiologie

Die Angaben zur Prävalenz der pAVK divergieren sehr je nach Literaturgrundlage. Die

Deutsche Gesellschaft für Angiologie nennt eine Prävalenz von ca. 3-10% (Diehm et

al. 2004, Criqui et al. 1985). Jenseits eines Alters von 70 Jahren erhöht sich die

Prävalenz auf 15-20% (Diehm et al. 2004, Criqui et al. 1985). Das Verhältnis von

asymptomatischen zu symptomatischen Patienten liegt bei ca. 4:1 und ist

altersunabhängig (Norgren et al. 2007).

1.1.3. Pathogenese

Wie bereits erwähnt, ist die Atherosklerose die häufigste Ursache einer arteriellen

Verschlusskrankheit. Hierbei kommt es in der Gefäßwand im Rahmen eines sehr

komplexen und z.T. auch noch nicht vollständig geklärten entzündlichen Prozesses,

aufgrund einer Läsion im Endothel, zu einer Akkumulation von Lipiden, Zellen (wie z.B.

Makrophagen und T-Zellen) und in Folge auch von fibrösem Material (Ross 1999). Im

Laufe der Zeit entwickeln sich aus anfänglich kleinen Läsionen komplexe Plaques, die

das Gefäßlumen u. U. deutlich einengen und zu einem Elastizitätsverlust des Gefäßes

führen können (Ross 1999). Prädisponierend für Atherosklerose sind

Gefäßbifurkationen und Gefäßabzweigungen als Ergebnis von turbulenterem Fluss

und erhöhten laminaren Scherkräften (Frangos et al. 1999). DeBakey und Kollegen

teilten 1984 die fünf häufigsten Lokalisationen der Atherosklerose ein: Die

Koronararterien, die großen Äste des Aortenbogens, die Viszeralarterien, die terminale

Aorta mit ihren großen Ästen und als fünfte Kategorie ein gleichzeitiges Auftreten einer

Kombination aus zwei der ersten vier Kategorien (DeBakey et al. 1985). Diese

Einleitung

11

Einteilung zeigt, dass die Atherosklerose nicht nur die Ursache von Pathologien der

peripheren Arterien ist, sondern gleichzeitig auch für Erkrankungen wie z.B. der KHK

und Stenosen der A. carotis verantwortlich ist. Die Risikofaktoren für das Auftreten

einer arteriellen Verschlusskrankheit ähneln denen, die sich begünstigend auf die

Ausbildung von Atherosklerose auswirken (Übersicht in: Bartholomew und Olin 2006).

Man unterscheidet zwischen beeinflussbaren und nicht beeinflussbaren

Risikofaktoren. Zu den nicht beeinflussbaren Risikofaktoren gehören ein höheres

Lebensalter und das männliche Geschlecht. Zu den beeinflussbaren Risikofaktoren

zählen ein Nikotinkonsum, ein Diabetes mellitus, eine Hyperlipidämie und ein

arterieller Hypertonus (Murabito et al. 1997, Wattanakit et al. 2005).

1.1.4. Klinische Symptomatik

Das klassische Symptom der pAVK stellt die Claudicatio Intermittens (CI) dar, welche

erstmals von den französischen Medizinern Jean-Francois Bouley und Jean-Martin

Charcot im 19. Jahrhundert beschrieben wurde (Lacombe 2005). Ursächlich hierfür ist

eine unzureichende Blutversorgung der Muskulatur unter Belastung aufgrund

atherosklerotischer Gefäßveränderungen, aber noch ausreichender Sauerstoffzufuhr

der Muskulatur in Ruhe (Norgren et al. 2007). Nach einer bestimmten Gehstrecke

müssen die Patienten aufgrund der Schmerzen für einen Moment stehen bleiben, ehe

sie wieder weitergehen können. Daher wird diese Erkrankung im deutschen

Sprachraum auch als „Schaufenster-Krankheit“ bezeichnet (Espinola-Klein und

Trampisch 2015). Bei der Hälfte der Patienten stabilisiert sich dieser Zustand durch

Ausbildung von Kollateralgefäßen und bei einem Viertel kommt es zu einer spontanen

klinischen Besserung. Bei einem weiteren Viertel der Patienten mit CI kommt es jedoch

zu einer fortschreitenden Verschlechterung der Extremitätendurchblutung, welche sich

in Ruheschmerzen und Gangrän- bzw. Nekrosenbildung an den Extremitäten äußert.

In diesem Zustand reicht die Blutversorgung der betroffenen Region in Ruhe nicht

mehr aus. Die Patienten beschreiben häufig eine Linderung der Beschwerden bei

Beintieflagerung (Espinola-Klein und Trampisch 2015, Norgren et al. 2007). Bei

Patienten mit einer solchen chronischen kritischen Extremitätenischämie beträgt die

Einjahresmortalität ca. 20% (Norgren et al. 2007).

Einleitung

12

In Deutschland wird die pAVK anhand ihrer Symptomatik nach den Fontaine-Stadien

eingeteilt, international erfolgt die Einteilung jedoch anhand der Rutherford-

Klassifikation (Tab. 1) (Espinola-Klein und Trampisch 2015).

Tabelle 1: Einteilung der pAVK nach Fontaine und Rutherford anhand der klinischen

Symptomatik: (modifiziert nach Espinola-Klein und Trampisch 2015)

1.1.5. Diagnostik

Neben der Anamnese und klinischen Untersuchung stehen apparative

Untersuchungsmethoden zur Einschätzung der pAVK zur Verfügung.

Dopplerverschlussdruckmessung und Knöchel-Arm-Index

Die Messung des Dopplerverschlussdrucks erfolgt mit der Dopplersonde über der

Arteria tibialis anterior und über der Arteria tibialis posterior. Für die Einschätzung der

pAVK wird der höhere der beiden Werte verwendet. Dieser Blutdruck wird in Relation

zum systolischen Blutdruck am Oberarm gesetzt. Der Quotient aus dem höheren der

beiden peripheren Werte und dem systolischen Druck wird Knöchel-Arm-Index oder

auch „ankle-brachial-index“ (ABI) genannt. Der ABI wird immer für beide Beine

bestimmt. Nach den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Angiologie ist ein ABI-

Einteilung nach Fontaine Einteilung nach Rutherford

Stadium Klinik Grad Kategorie Klinik

I asymptomatisch 0 0 asymptomatisch

II

Claudicatio intermittens (CI)

IIa: Gehstrecke >200m

IIb: Gehstrecke <200m

I 1 leichte CI

I 2 mäßige CI

I 3 schwere CI

III ischämischer

Ruheschmerz II 4

ischämischer

Ruheschmerz

IV Ulkus, Gangrän

III 5 kleinflächige

Nekrose

III 6 großflächige

Nekrose

Einleitung

13

Wert von <0,9 beweisend für das Vorliegen einer pAVK. Ein ABI-Wert von <0,5 weist

auf das Vorliegen einer kritischen Ischämie hin (Tacke et al. 2015). Bei Patienten mit

Diabetes mellitus kann der ABI nur eingeschränkt beurteilt werden, da in ca. 10-30%

fälschlich zu hohe Werte gemessen werden. Dieses Phänomen hat seinen Ursprung

in der verminderten Komprimierbarkeit der Gefäße aufgrund einer Mönckeberg-

Mediasklerose (Tacke et al. 2015).

Gehstreckenmessung

Um Claudicatio-Beschwerden einer pAVK zu objektivieren, wird die maximale

schmerzfreie Gehstrecke standardisiert mittels Laufbandergometrie (3,2km/h und 10-

12% Neigung) ermittelt. Zuvor erfolgt die ABI-Messung in Ruhe. Verringert sich der

ABI nach Belastung um 20% im Gegensatz zum Ausgangswert, ist dies beweisend für

die Diagnosestellung einer pAVK. Während der Laufbanduntersuchung werden die

schmerzfreie Gehstrecke, die maximale Gehstrecke und die Schmerzlokalisation

dokumentiert (Tacke et al. 2015).

Farbkodierte Dopplersonographie (FKDS)

Zur detaillierten Diagnostik der Gefäße hat sich die farbkodierte Dopplersonographie

in der Gefäßmedizin als bildgebende Methode der Wahl etabliert. Es handelt sich

hierbei um eine nicht-invasive Untersuchungsmethode, die es erlaubt, Aussagen über

die Morphologie eines Gefäßes zu treffen, die Intima-Media-Dicke zu bestimmen und

atherosklerotische Veränderungen zu erkennen. Mit Hilfe des pw-Dopplers (gepulster

Doppler) lassen sich die hämodynamischen Flusseigenschaften beschreiben und so

z.B. Rückschlüsse auf Stenosen oder Verschlüsse im Gefäß ziehen (Abb. 1). Die

FKDS eignet sich zur Therapieplanung und Verlaufskontrolle. Die Nachteile dieser

Methode liegen in der hohen Untersucherabhängigkeit und der eingeschränkten

Aussagekraft, z.B. bei stark ausgeprägter Mediasklerose und Verkalkungen (Tacke et

al. 2015).

Einleitung

14

Angiographie

Die intraarterielle digitale Subtraktionsangiographie (DSA) ist der Goldstandard zur

Gefäßdarstellung aufgrund ihrer hohen Genauigkeit. Ein besonderer Vorteil der

intraarteriellen DSA gegenüber der computertomographischen Angiographie (CTA)

oder der Magnetresonanzangiographie (MRA) besteht in der Möglichkeit von

Diagnostik und Intervention innerhalb einer Behandlung. Die DSA ermöglicht es, die

Gefäße ohne Überlagerung benachbarter Strukturen darzustellen. Die Nachteile

dieser Methode ergeben sich aus der notwendigen Invasivität und den daher

möglichen Komplikationen. Zudem ist eine Röntgen- und Kontrastmittelexposition

notwendig. Als rein diagnostische Maßnahme ist die Gefäßdarstellung auch mittels

CTA oder MRA möglich (Tacke et al. 2015).

1.1.6. Therapie

Allgemeine therapeutische Ziele bei der Behandlung der pAVK sind die Verbesserung

der Lebensqualität sowie das Verhindern einer Progression der Erkrankung u.a. durch

Senkung des kardiovaskulären Risikoprofils. Diese Ziele werden stadienabhängig

durch konservative, medikamentöse, interventionelle oder auch durch offen-

chirurgische Behandlungen angestrebt (Lawall et al. 2015a).

Abbildung 1: Hochgradige Stenose der A. femoralis communis: Morphologisch dargestellt ist

eine Stenose im Sinne einer Einengung des Gefäßlumens (Pfeil) sowie eine relevante

Flussbeschleunigung auf ca. 400cm/s (gestrichelter Pfeil).

Einleitung

15

Basistherapie der pAVK

Bei bestehendem Nikotinabusus ist die sofortige Nikotinkarenz indiziert, da

Nikotinabusus als stärkster Risikofaktor für die Entstehung einer pAVK gilt (Hirsch et

al. 1997). Einer Hyperlipidämie ist mit einem geeigneten

Cholesterinsyntheseenzymhemmer (CSE-Hemmer) entgegenzuwirken, welcher

gleichzeitig als Sekundärprävention vaskulären Ereignissen vorbeugt (Lawall et al.

2015b). Das Ziel liegt gemäß den Leitlinien der European Society for Cardiology (ESC)

bei einem LDL-Spiegel von <100mg/dl, bzw. <70mg/dl bei Patienten mit sehr hohem

Risiko (Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of

Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) et al. 2011). Eine

optimale Einstellung des HbA1c bei Diabetikern ist von großer Bedeutung, da das

Risiko von schädlichen Folgen der pAVK mit jeder Erhöhung des HbA1c um 1% um

ca. 28% steigt (Adler et al. 2002). In Bezug auf den häufig vorliegenden arteriellen

Hypertonus sollten bei pAVK-Patienten Blutdruckwerte von <140/90mmHg angestrebt

werden (Lawall et al. 2015b). Sowohl asymptomatische als auch symptomatische

Patienten sollten einen Thrombozytenaggregationshemmer erhalten. Ein weiterer

Bestandteil der Basistherapie, insbesondere in den Stadien I und II nach Fontaine, ist

das strukturierte Gehtraining, damit sich Kollateralkreisläufe im entsprechenden

Gefäßabschnitt bilden können. Sollte das Gehtraining nur eingeschränkt möglich sein,

die Lebensqualität aber aufgrund der CI deutlich eingeschränkt sein und ein Stadium

IIb nach Fontaine vorliegen, können vasoaktive Substanzen wie Cilostazol oder

Naftidrofuryl von Nutzen sein (Lawall et al. 2015b).

Invasive Therapie der pAVK

Reichen die Basistherapie und das strukturierte Gehtraining nicht aus, um die CI zu

verbessern, oder liegt eine kritische Ischämie vor, so sind interventionelle und/oder

offen-chirurgische Rekonstruktionsmöglichkeiten der arteriellen Strombahn

notwendig. Generell wird empfohlen, bei Mehretagenläsionen zunächst die

Einstromhindernisse zu beheben. Die bekannte Klassifikation von Gefäßläsionen der

pAVK in den Trans-Atlantic-Inter-Society-Consensus (TASC) I und II ist inzwischen

nicht mehr geeignet, um eine Zuordnung zu primär endovaskulärer oder chirurgischer

Behandlung zu treffen. Die Deutsche Gesellschaft für Angiologie spricht daher ihre

Einleitung

16

Behandlungsempfehlungen je nach klinischem Stadium der pAVK und Lokalisation der

Gefäßläsion aus (Huppert et al. 2015).

Endovaskuläre Therapieoptionen

Grundlage für alle endovaskulären Therapieverfahren ist der perkutane Zugang mit

Seldingertechnik. Entwickelt wurde dieser Zugangsweg 1953 von dem Radiologen

Sven-Ivar Seldinger: Zunächst wird die zu punktierende Region mittels

Lokalanästhetikum betäubt. Anschließend erfolgt eine Gefäßpunktion mit einer

Kanüle. Nach erfolgreicher Positionierung der Kanüle im Gefäß wird ein flexibler

Führungsdraht über die Kanüle in das Gefäß vorgeschoben und die Kanüle

anschließend unter Abdrücken der Punktionsstelle entfernt. Der Führungsdraht

verbleibt zunächst im Gefäß. Über ihn kann im nächsten Schritt die für den jeweiligen

Eingriff notwendige Schleuse in das Gefäß eingeführt und der Führungsdraht

anschließend entfernt werden (Seldinger 1953).

Zu den endovaskulären Therapieoptionen gehört die Technik der perkutanen

transluminalen Angioplastie (PTA) mit und ohne Stentimplantation. Die PTA wurde in

den 60er Jahren von Dotter und Judkins entwickelt, die mit Hilfe von übereinander

geschobenen Kathetern eine Dilatation des betroffenen Gefäßabschnitts erreichten

(Dotter und Judkins 1964), bevor Grüntzig in den 70er Jahren die Ballon-Angioplastie

entwickelte (Grüntzig und Hopff 1974). Zu jeder PTA gehört zunächst die

angiographische Darstellung der Gefäßläsion. Im nächsten Schritt gilt es, den

stenosierten Bereich intraluminal mit Hilfe eines Drahtes zu passieren, um dann einen

geeigneten Ballonkatheter vorschieben und expandieren zu können. Hierbei ist auf die

richtige Größenwahl in Abhängigkeit des Gefäßlumens zu achten, um die Läsionen

(Einriss der Intima und Umverteilung des Plaquematerials) gering zu halten.

Inzwischen gibt es medikamentenbeschichtete Ballons, Cutting Ballons und mit

Stickstoffoxid gefüllte Ballons, die bei der Kryoplastie zum Einsatz kommen (Storck

und Krankenberg 2012). Je nach Morphologie und Lokalisation der Stenose kann die

PTA mit der Implantation eines Stents kombiniert werden. Hier wird unterschieden

zwischen selbstexpandierend, ballonexpandierend und medikamentenbeschichtet

(z.B. mit Zytostatika oder Heparin) oder aber auch bioresorbierbar. Selbst- bzw.

ballonexpandierende Stents unterscheiden sich vor allem in ihrer Flexibilität und ihre

Widerstandskraft gegenüber äußerer Kompression. So eignen sich

selbstexpandierende Stents z.B. in gelenknahen Bereichen aufgrund der hohen

Einleitung

17

Flexibilität und des hohen Widerstands gegenüber äußerer Kompression. Bei stark

verkalkten Plaques zeigen ballonexpandierende Stents ihren Vorteil in den höheren

Radialkräften (Debus und Gross-Fengels 2012).

Offen-chirurgische Therapie

Je nach Art und Lokalisation der Gefäßläsion kommen chirurgische Verfahren zum

Einsatz. Eine Möglichkeit ist die Thrombendarteriektomie (TEA), welche erstmals im

Jahre 1946 von Joao Cid Dos Santos erfolgreich durchgeführt wurde. Nach Eröffnung

des Gefäßlumens wird hierbei die Plaque aus dem Gefäß herausgeschält. Dies erfolgt

mit Hilfe eines Dissektionsspatels, welcher die Plaque inklusive der Intima aus dem

Gefäß entfernt. Dieses Verfahren kommt z.B. bei stenosierenden Prozessen der

Femoralisgabel und an der Carotisbifurkation zum Einsatz. Um eine Gefäßdissektion

aufgrund der iatrogen geschaffenen Stufe zwischen Media und Endothel zu

verhindern, ist es teilweise notwendig, die distale Stufe mittels Adaptationsnaht zu

fixieren (Dos Santos 1976, Debus und Gross-Fengels 2012). Nach einer lokalen TEA

wird häufig eine Patchplastik angeschlossen, da eine Direktnaht u.U. zu einer

Einengung des Gefäßlumens führen kann. Als Patchmaterial sind prinzipiell autologe

Venenpatches oder alloplastische Materialien zur Verwendung geeignet. Häufig

werden auch xenogene Patches aus bovinem Perikard verwendet. Handelt es sich um

eine längerstreckige Läsion, welche u.U. auch noch chirurgisch schwer zugänglich ist

(z.B. Iliakalgefäße), eignet sich das Verfahren der Ringdesobliteration (antegrad und

retrograd möglich). Hierbei wird das betroffene Gefäß an einer gut zugänglichen Stelle

freipräpariert, eröffnet und die Dissektionsschicht dargestellt. Mit Hilfe eines über die

Plaque geschobenen Ring-Stripers kann nun durch Vorschieben eine langstreckige

Desobliteration vorgenommen werden (Debus und Gross-Fengels 2012).

Kommen aufgrund der Morphologie und Lokalisation der Gefäßläsion weder eine

interventionelle Versorgung noch ein lokaler chirurgischer Eingriff in Betracht, besteht

die Indikation zur Bypassimplantation. Zur Wahl stehen autologe Materialien wie die

körpereigene Vene oder aber alloplastische Materialien wie z.B. Polytetrafluorethylen

(PTFE) oder Polyester. Generell wird für die distalen Beinarterien die Verwendung

einer autologen Vene als Bypassmaterial empfohlen, da hiermit bessere 5-Jahres-

Offenheitsraten erzielt werden können (Rümenapf 2015, Norgren et al. 2007).

Zusätzlich gibt es auch die Möglichkeit, interventionelle und offen-chirurgische

Verfahren in sogenannten Hybrideingriffen zu kombinieren; beispielsweise bei

Einleitung

18

hochgradigen Stenosen oder Verschlüssen der A. femoralis und gleichzeitig

vorliegenden Ein- und/oder Ausstromhindernissen der Iliacal- bzw. Femoralarterien

(Huppert et al. 2015).

Ist die arterielle Verschlusskrankheit schon derart fortgeschritten, dass es zu einem

irreversiblen Gewebsuntergang mit fehlenden peripheren Dopplersignalen gekommen

und eine Revaskularisierung nicht mehr möglich ist, bleibt als Ultima Ratio nur die

Amputation. Es werden Minor- und Majoramputationen unterschieden, wobei die

Grenze hierbei die Knöchelregion bildet (Wozniak und Baumgartner 2012).

1.1.7. Nachsorge

Die Deutsche Gesellschaft für Angiologie empfiehlt ein strukturiertes

Nachsorgeprogramm für Gefäßpatienten. Dieses sollte regelmäßige

Kontrolluntersuchungen beinhalten, bei denen die klinischen Symptome erfragt,

Risikofaktoren nach Möglichkeit reduziert und wenn notwendig, weitere

Behandlungsoptionen evaluiert werden. Zudem sollte auch eine mögliche

kardiovaskuläre Komorbidität untersucht werden. Neben der klinischen Untersuchung

gehört auch eine nichtinvasive apparative Diagnostik der Gefäße

(Dopplerverschlussdruckmessung und FKDS) zur Nachsorge (Dohmen et al. 2015).

Einleitung

19

1.2. Extrakranielle Carotisstenose

1.2.1. Definition

Bei der extrakraniellen Carotisstenose handelt es sich um eine Einengung der A.

carotis communis und/oder der A. carotis interna, wodurch je nach Kollateralisations-

möglichkeit eine intrakranielle Minderperfusion, oder aber ein intrakranieller

thrombembolischer Gefäßverschluss resultieren kann. Von großer klinischer Relevanz

ist die Unterscheidung zwischen symptomatischer und asymptomatischer

Carotisstenose (Eckstein et al. 2012).

1.2.2. Epidemiologie

In der Altersgruppe unter 50 Jahren beträgt die Prävalenz der noch nicht hochgradigen

asymptomatischen Carotisstenose (Stenosegrad 50-69%) 0,2% bei Männern und fast

0% bei Frauen, wohingegen die über 80-jährigen Männer in 7,5% und Frauen in 5,0%

eine Stenose aufweisen (de Weerd et al. 2010). Symptomatische Carotisstenosen

finden sich hingegen deutlich seltener: hier liegt die Rate bei über 80-jährigen Männern

bei 3,1 % und bei über 80-jährigen Frauen bei 0,9% (de Weerd et al. 2010).

1.2.3. Pathogenese

In über 90% der Fälle liegt eine Atherosklerose als Ursache einer Carotisstenose vor

(Eckstein 2004). Die Carotisbifurkation ist aufgrund der Strömungsverhältnisse eine

Prädilektionsstelle. Die Pathogenese der Atherosklerose und ihre Risikofaktoren

entsprechen weitestgehend denen der pAVK (s. 1.1.3.). Klinisch symptomatisch wird

die Carotisstenose häufig durch eine arterio-arterielle Embolie mit resultierender

cerebraler Ischämie (Eckstein 2004). Zu den selteneren Ursachen gehören

Dissektionen, die fibromuskuläre Dysplasie, radiogene Carotisstenosen und

Aneurysmen (Eckstein et al. 2012, Eckstein 2004).

Einleitung

20

1.2.4. Klinische Symptomatik

Symptomatische Stenosen der A. carotis manifestieren sich durch neurologische

Ereignisse, wie sie z.B. bei der transitorisch ischämischen Attacke (TIA), der

Amaurosis fugax oder dem cerebralen Insult auftreten (Ringleb et al. 2012). Anhand

des klinischen Erscheinungsbildes kann man die Carotisstenose folgendermaßen

einteilen (Tab. 2):

Tabelle 2: Klinische Klassifikation der extrakraniellen Carotisstenose: (modifiziert nach

Eckstein 2004)

Stadium Symptomatik

I asymptomatisch

II IIa: Amaurosis fugax

IIb: TIA (< 24h und vollständig reversibel)

III IIIa: crescendo TIA (>24h)

IIIb: progredienter Apoplex

IV ipsilateraler Apoplex innerhalb der letzten 6 Monate

Sind in den 6 Monaten vor Diagnosestellung einer relevanten Carotisstenose keine

hierfür typischen Symptome aufgetreten, handelt es sich definitionsgemäß um eine

asymptomatische Carotisstenose (Ringleb et al. 2012).

1.2.5. Diagnostik

Im Rahmen der Anamnese des Patienten gilt es, die vaskulären Risikofaktoren zu

erfragen. Zusätzlich sollten neurologische Symptome wie Schwindel, Sehstörungen,

Lähmungserscheinungen sowie bereits stattgehabte Schlaganfälle anamnestiziert

werden (Eckstein et al. 2012). Ggf. ist die Anamnese des Patienten durch eine

fachneurologische Untersuchung zu ergänzen. Ergibt sich der Verdacht einer

Carotisstenose, so ist die farbkodierte Dopplersonographie als apparative Diagnostik

Methode der ersten Wahl (Abb. 2 und 3) (Ringleb et al. 2012).

Einleitung

21

Gemäß den Kriterien der Deutschen Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin

(DEGUM) lässt sich der Stenosegrad anhand der Morphologie im Ultraschallbild sowie

der gemessenen Flussgeschwindigkeiten einteilen (Arning et al. 2010) (Tab. 3). Die

S3-Leitlinien der Carotisstenose empfehlen zur Vereinheitlichung die Verwendung der

Abbildung 2: Farbkodierte Dopplersonographie der Carotisgabel: Dargestellt ist eine Plaque,

die sich im Abgangsbereich der A. carotis interna befindet und das Gefäßlumen einengt (Pfeil).

Abbildung 3: Sonographie der A. carotis interna: Dargestellt sind echoreiche Plaques im B-

Bild-Modus, die in das Gefäßlumen der A. carotis interna ragen.

Einleitung

22

NASCET-Kriterien zur Graduierung des Stenosegrades (Ringleb et al. 2012). Diese

haben ihren Ursprung in einer amerikanischen Studie, dem North American

Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) (North American Symptomatic

Carotid Endarterectomy Trial Collaborators 1991).

Tabelle 3: Stenosegraduierung der A. carotis interna: (modifiziert nach Arning et al. 2010);

Graduierung des Zutreffens des jeweiligen Kriteriums von „(+)“ – „+++“. ACC=A. carotis communis,

ACI=A. carotis interna.

Stenosegrad nach NASCET-

Definition (%) 10 20-40 50 60 70 80 90 Verschluss

B-Bild +++ +

Farb-Doppler-Bild + +++ + + + + + +++

Systolische

Spitzengeschwindigkeit im

Stenosemaximum [cm/s]

200 250 300 350 -

400

100 -

500

Kollateralen und Vorstufen (+) ++ +++ +++

Diastolische Strömungsver-

langsamung prästenotisch

(ACC)

(+) ++ +++ +++

Strömungsstörungen

poststenotisch + + ++ +++ (+)

Enddiastolische

Strömungsgeschwindigkeit

im Stenosemaximum [cm/s]

<100 <100 <100 <100

Konfetti-Zeichen (+) ++ ++

Stenoseindex ACI/ACC ≥2 ≥2 ≥4 ≥4

Ergänzend zur FKDS gibt es die zusätzliche Möglichkeit einer

kontrastmittelverstärkten Sonographie. Neben der Stenose lässt sich die

Oberflächenstruktur der Plaques detaillierter beurteilen. Zusätzlich können auf diese

Weise Neovaskularisationen detektiert werden, welche Auskunft über die

Plaquestabilität geben können (Shalhoub et al. 2010, Staub et al. 2011).

Zu den ergänzenden diagnostischen Methoden, insbesondere vor geplanter

Revaskularisation, gehören die MRA, die CTA sowie die DSA. Der kraniellen MRA

Einleitung

23

kommt eine zusätzliche Bedeutung sowohl beim Vorliegen neurologischer Symptome

als auch zur präoperativen Diagnostik der asymptomatischen Carotisstenose zu

(Ringleb et al. 2012). Vorteilhaft ist diese Methode vor allem bei erhöhtem

Verkalkungsgrad, nachteilig bei bereits implantierten Fremdmaterialien aufgrund von

Auslöschungsartefakten (Eckstein et al. 2012). Die DSA als Goldstandard der

Gefäßdarstellung erlaubt es, genaue Aussagen über die Stenose und die

nachfolgenden Gefäße zu geben. Als invasive Methode sind jedoch eventuelle

Komplikationen zu berücksichtigen: z.B. neurologische Defizite und Komplikationen

der Punktionsstelle (Eckstein et al. 2012).

1.2.6. Therapie

Basistherapie der Stenose der A. carotis

Gemäß der S3-Leitlinie der extrakraniellen Carotisstenose ist sowohl bei Patienten mit

symptomatischer als auch mit asymptomatischer Carotisstenose die tägliche

Einnahme von Acetylsalicylsäure als Thrombozytenaggregationshemmer indiziert

(Ringleb und Eckstein 2012). 2005 konnte gezeigt werden, dass die perioperative

Gabe von Statinen das Schlaganfallrisiko und die perioperative Letalität signifikant

reduziert (McGirt et al. 2005). Zusätzlich zur medikamentösen Therapie sollte, wie

bereits bei pAVK-Patienten erwähnt, eine Optimierung des individuellen vaskulären

Risikoprofils (Lipidstoffwechsel, Diabetes mellitus, arterieller Hypertonus und

Lebensstil-Modifikation) erfolgen (Ringleb et al. 2012).

Invasive Therapie der Stenose der A. carotis

Die Entscheidung zur invasiven Therapie einer Stenose der A. carotis ist in

Abhängigkeit des Stenosegrades und des Vorhandenseins einer klinischen

Symptomatik zu treffen. Generell werden symptomatische Stenosen ab einem

Stenosegrad von 50% revaskularisiert (Ringleb et al. 2012). Grundlage für diese

Indikation stellt die derzeitige Studienlage dar. In dem European Carotid Surgery Trial

(ECST) wurden über 3000 Patienten, die eine Carotisstenose aufwiesen und innerhalb

der vergangenen 6 Monate eine cerebrale Ischämie erlitten hatten, eingeschlossen

und entweder rein medikamentös mit Thrombozytenaggregationshemmern oder

kombiniert medikamentös und operativ mittels Carotisendarteriektomie (CEA)

Einleitung

24

behandelt. Es konnte gezeigt werden, dass ab einem Stenosegrad von ≥80% die CEA

statistisch signifikant überlegen war: so betrug das Risiko für Schlaganfall und Tod 3

Jahre nach erfolgter Operation 14,9% gegenüber 26,5% bei rein medikamentöser

Therapie (European Carotid Trialists Collaborative Group 1998).

Eine weitere Studie, die North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial

(NASCET), die ebenfalls eine konservative medikamentöse Therapie mit einer

kombinierten medikamentös-operativen Therapie verglich, kam zu ähnlichen

Ergebnissen. Die CEA war bei Stenosen ≥70% der rein medikamentösen Therapie

deutlich überlegen (Schlaganfallrisiko innerhalb von 2 Jahren: 9% gegenüber 26%),

so dass die Studie aus ethischen Gründen abgebrochen wurde (North American

Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators 1991).

Auch wenn in den S3-Leitlinien eine Revaskularisierung ab einem Stenosegrad von

≥60% bei asymptomatischer Stenose empfohlen wird (Ringleb et al. 2012), deuten

neuere Studienergebnisse darauf hin, dass das spontane neurologische Risiko unter

optimaler medikamentöser Therapie geringer ist, als früher angenommen (Spence et

al. 2010). Dementsprechend wird eine Indikation meist nur bei hochgradiger (≥80%)

oder progredienter Stenose gestellt, sofern keine Symptome vorliegen. Andere

Faktoren wie Plaquemorphologie oder stille, im MR/CT sichtbare Läsionen wurden in

den großen Studien bisher nicht berücksichtigt.

Revaskularisierung der A. carotis

Zur Rekonstruktion der A. carotis interna stehen offene und endovaskuläre Verfahren

zur Verfügung. Offen kann das Gefäß in Form einer lokalen Thrombendarteriektomie

(Carotisendarteriektomie, CEA, meist mit Patch) oder Eversionsendarteriektomie

(EEA) versorgt werden. Signifikante Unterschiede im Langzeitverlauf nach CEA oder

EEA konnten bisher nicht gezeigt werden (Cao et al. 2001). In Ausnahmefällen

kommen Bypassverfahren zum Einsatz.

Die CEA, erstmalig in den 50er Jahren durchgeführt, hat sich in den vergangenen

Jahren als Standardverfahren durchgesetzt (Eastcott et al. 1954, DeBakey 1975). Die

Durchführung der Thrombendarteriektomie entspricht im Wesentlichen der bereits in

Kapitel 1.1.6. beschriebenen TEA.

Einleitung

25

Die Kombination einer CEA mit einer Patchplastik ist mit einer reduzierten

perioperativen Schlaganfalls- und Letalitätsrate sowie einer reduzierten Restenoserate

assoziiert (Rerkasem und Rothwell 2009).

Als interventionelles Verfahren bietet sich in entsprechend erfahrenen Zentren das

Carotisstenting (CAS) gerade bei voroperierten Patienten mit einer Restenose nach

CEA, bei Patienten mit sehr hohem Operationsrisiko und bei hochzervikalen Stenosen

an (Ringleb et al. 2012). Die primäre Stentimplantation wies gegenüber der alleinigen

Ballondilatation signifikant weniger Restenosen auf (McCabe et al. 2005). Als

transluminaler Zugang wird in der Regel die A. femoralis nach Seldinger-Technik (s.

1.1.6.) gewählt. Für das Carotisstenting werden ausschließlich selbstexpandierende

Stents verwendet (Eckstein et al. 2012). Zur Prophylaxe einer In-Stent-Restenose ist

eine duale Thrombozytenaggregationshemmung mit Acetylsalicylsäure und

Clopidogrel perioperativ sowie für mindestens vier Wochen postinterventionell

empfohlen (Ringleb et al. 2012).

Einleitung

26

1.3. Restenosen als relevante Komplikation einer invasiven Therapie

Das Auftreten von Restenosen nach invasiver Therapie einer pAVK oder

Carotisstenose ist ein klinisch sehr relevantes Problem in der Gefäßmedizin. Die

Restenoseraten unterscheiden sich zum einen nach Lokalisation und nach Art der

durchgeführten Revaskularisation, zum anderen variieren die Restenoseraten auch

von Studie zu Studie, was auf krankenhausspezifische Ursachen deuten könnte. Es

wird zwischen primären und sekundären Offenheitsraten unterschieden, wobei bei den

primären Offenheitsraten (im Gegensatz zu den sekundären Offenheitsraten) keine

erneute Intervention oder Operation erfolgte.

Metaanalysen im aorto-iliakalen Bereich ergaben primäre Offenheitsraten zwischen

60-86% 4 bzw. 5 Jahre nach endovaskulärer Behandlung komplexer Läsionen

(Jongkind et al. 2010). Neuere Daten zeigten hier 1-Jahres-Offenheitsraten nach

primärem Stenting von ca. 93% unabhängig von der Läsionskomplexität (TASC A-D)

(Bosiers et al. 2013). Eine weitere Studie ergab, dass die 5- und 10-Jahres-

Offenheitsraten nach primärem Stening der Iliakalarterien mit Hilfe eines

intravaskulären Ultraschalls bei ca. 89% bzw. 83% lagen (Kumakura et al. 2015). Bei

aorto-iliakalen Gefäßläsionen, die mit einer Bypassimplantation behandelt wurden,

lagen die 10-Jahres-Offenheitsraten von Y-Prothesen bei über 80% (de Vries und

Hunink 1997). Nach einer erfolgreich durchgeführten TEA der A. femoralis konnten

primäre Offenheitsraten von ca. 91% nach 5 Jahren verzeichnet werden (Kang et al.

2008). Endovaskuläre Behandlungen im femoro-poplitealen Bereich wiesen 3-Jahres-

Offenheitsraten von ca. 76% nach Stentimplantation und ca. 42% nach alleiniger

Ballon-Angioplastie auf (Laird et al. 2012). Nach 5 Jahren betrug die Offenheitsrate im

femoro-poplitealen Bereich ca. 75% bei Verwendung eines Venenbypasses und

schwankt je nach Literatur zwischen 39-52% bei Verwendung eines

Polytetrafluorethylen-Bypasses (Norgren et al. 2007). Auch nach CEA und CAS sind

Restenosen zu detektieren, welche nach zwei Jahren bei ca. 4,6% nach CEA und ca.

10,7% nach CAS lagen (Eckstein et al. 2008).

Verschiedene Ursachen führen zu einer Restenose bzw. einem Reverschluss. Neben

thrombotischen Verschlüssen, degenerativen Veränderungen und Fortschreiten der

Grunderkrankung ist insbesondere die Ausbildung einer Intimahyperplasie ursächlich,

die durch das Trauma des operativen Eingriffs ausgelöst wird. Zu den wichtigen

Funktionen eines unbeschädigten Endothels gehört u.a. die Freisetzung von

Einleitung

27

antithrombotischen Faktoren (z.B. NO, Prostacyclin) (Pakala et al. 1997). Durch die im

Rahmen eines Gefäßeingriffes resultierende Schädigung des Endothels sind diese

Prozesse beeinträchtigt. Zusätzlich kommt es zu einer Freilegung subendothelialen

Kollagens und u.U. auch zur Freisetzung thrombotischer Inhalte der Plaques, welche

zu einer Gerinnungsaktivierung und Thrombozytenaggregation führen (Casscells et al.

1994, Weintraub 2007). Bei weiterem Fortschreiten kommt es zur Einwanderung

medialer Muskelzellen, Bildung extrazellulärer Matrix und Entstehung einer intimalen

Hyperplasie (Weintraub 2007). An der Intimahyperplasie sind u.a. aktivierte

Thrombozyten beteiligt, die Botenstoffe wie Thromboxan A2 und platelet-derived

growth factor (PDGF) freisetzen, die wiederum glatte Muskelzellen zur Migration und

Proliferation stimulieren (Weintraub 2007). Die genauen molekularen Mechanismen,

die zur Intimahyperplasie führen, sind jedoch weiterhin ungeklärt und bis heute gibt es

keine spezifische pharmakologische Therapie zur Behandlung einer Intimahyperplasie

nach einem Gefäßeingriff. Ebenso wenig steht ein Biomarker zur Identifizierung der

entsprechenden Risikopatienten zur Verfügung.

Sphingosin-1-phosphat (S1P) ist ein bioaktives Lipid und besitzt sowohl pro- als auch

antiatherogene Eigenschaften. Bisherige Studien an Tiermodellen konnten zeigen,

dass über die unterschiedlichen S1P-Rezeptoren die Ausbildung einer

Intimahyperplasie nach Endothelverletzung sowohl gefördert als auch unterdrückt

werden kann (Shimizu et al. 2007, Wamhoff et al. 2008). Daraus lässt sich schließen,

dass S1P über die Beeinflussung der Intimahyperplasieausbildung folglich auch an der

Restenosenausbildung beteiligt sein kann. Im Folgenden wird dieses Lipid mit seinen

Eigenschaften genauer betrachtet.

Einleitung

28

1.4. Sphingosin-1-phosphat

Sphingosin-1-phosphat (S1P) ist ein bioaktives Lipid aus der Familie der

Sphingolipide, welche ubiquitär im menschlichen Organismus zu finden sind.

Sphingolipide entstammen dem Sphingomyelin, welches im Jahre 1884 von dem

deutschen Mediziner Johann L.W. Thudichum als Bestandteil der grauen und weißen

Hirnsubstanz entdeckt wurde. Dieses Molekül versah Thudichum mit dem Präfix

„Sphingo“ in Anlehnung an die Sphinx aus der griechischen Mythologie (Thudichum

1884).

Bis zum Anfang der 90er Jahre ging man davon aus, dass S1P lediglich ein

Abbauprodukt von Sphingomyelin darstellt und daher in biologischen Membranen

gefunden wird. Das wissenschaftliche Interesse an S1P wuchs enorm, als entdeckt

wurde, dass S1P wichtige Funktionen bei der Regulation des Zellwachstums einnimmt

und als Ligand für bestimmte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren fungiert (Lee et al.

1998), wobei es u.a. die Ca2+-Freisetzung aus intrazellulären Speichern reguliert

(Zhang et al. 1991, Olivera und Spiegel 1993). Im Laufe der folgenden Jahre wurden

zahlreiche weitere Funktionen von S1P entdeckt, wie z.B. die Beteiligung an der

Angiogenese (Liu et al. 2000), der Immunität (Allende et al. 2004), inflammatorischen

Prozessen und der Regulation von Apoptose (Cuvillier et al. 1996).

Einleitung

29

1.4.1. Synthese und Abbau von S1P

Eine Ausgangssubstanz für S1P ist das Sphingomyelin. Mit Hilfe der

Sphingomyelinase wird das Sphingomyelin zu Ceramid umgewandelt, welches

wiederum durch die Ceramidase zu Sphingosin umgebaut wird. S1P entsteht in einem

weiteren Schritt durch Phosphorylierung von Sphingosin durch die Sphingosinkinase

(SphK) (Abb. 4). Neben diesem Syntheseweg kann S1P auch nach einer

Kondensationsreaktion aus Serin und Palmitoyl-CoA de novo generiert werden (Fyrst

und Saba 2010).

Der Abbau von S1P erfolgt über zwei Wege: zum einen reversibel mittels

Dephosphorylierung durch S1P-Phosphatasen zu Sphingosin und zum anderen

irreversibel mittels Spaltung durch S1P-Lyasen zu Ethanolamin-1-phosphat und

Palmitaldehyd (Chalfant und Spiegel 2005). Der letztere Abbauweg scheint von

größerer biologischer Bedeutung zu sein (Yatomi et al. 2001).

Abbildung 4: Synthese- und Abbauwege von S1P: Dargestellt sind die Ausgangs- und

Abbausubstanzen von S1P mit ihren jeweiligen chemischen Strukturformeln. S1P wird entweder de

novo aus den Grundsubstanzen Palmitoyl-CoA und Serin in einer Kondensationsreaktion gebildet,

oder aber aus der Grundsubstanz Sphingomyelin. Der Abbau kann reversibel durch S1P-

Phosphatasen oder irreversibel durch eine S1P-Lyase erfolgen.

Einleitung

30

1.4.2. S1P-Rezeptoren

S1P vermittelt seine Funktionen über 5 verschiedene G-Protein-gekoppelte

Rezeptoren (S1PR1-5), die wiederum verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden

aktivieren. S1PR1, S1PR2 und S1PR3 werden ubiquitär exprimiert und spielen auch

im Gefäßsystem eine Rolle (Anliker und Chun 2004). Der S1PR4 kommt überwiegend

in lymphatischen und hämatopoetischen Geweben sowie in der Lunge vor (Gräler et

al. 1998). Der S1PR5 findet sich im Gehirn und in der Milz (Im et al. 2000).

S1PR1

Im Gefäßsystem spielt der S1PR1 eine wesentliche Rolle bei der Vaskulogenese und

der Aufrechterhaltung der endothelialen Barrierefunktion (Lucke und Levkau 2010).

Nicht nur der systemische Knockout des S1PR1 führt bei Mäusen zum intrauterinen

Tod (Liu et al. 2000), auch ein spezifischer Knockout des S1PR1 in Endothelzellen ist

letal (Allende et al. 2003). Grund hierfür ist die endothelzellspezifische S1PR1-

abhängige Rekrutierung von glatten Gefäßmuskelzellen (Allende et al. 2003).

Weiterhin ist der S1PR1 für den Austritt von Lymphozyten aus den primären und

sekundären lymphatischen Organen essentiell (Matloubian et al. 2004). Die

Erkenntnisse über die Wirkung des S1PR1 im Immunsystem macht man sich bereits

in der Therapie der Multiplen Sklerose zunutze. Hier wird FTY720 (Fingolimod)

eingesetzt, welches nach endogener Phosphorylierung den S1PR1 zunächst aktiviert,

dann aber zur Internalisation und Degradation des Rezeptors führt und somit einen

funktionellen S1PR1-Antagonisten darstellt (Kappos et al. 2006). Klinisch hat

Fingolimod damit eine immunsuppressive Wirkung (Kappos et al. 2006).

Neben den immunsuppressiven Eigenschaften reduzierte die Gabe von Fingolimod als

funktioneller S1PR1-Antagonist in einem Mausmodell für Atherosklerose die

Ausbildung atherosklerotischer Läsionen (Keul et al. 2007, Nofer et al. 2007). Eine

Erklärung für diese Beobachtung liegt darin, dass es durch Fingolimod zu einer

Beeinträchtigung der Lymphozyten- und Makrophagenfunktion kommt. So führt

Fingolimod zu einer Reduktion der Lymphozytenzahl und proinflammatorischer

Zytokine und unterdrückt die Migration von Lymphozyten, Monozyten und

Makrophagen (Keul et al. 2007, Nofer et al. 2007). Einen direkten Hinweis auf eine

Rolle des S1PR1 bei der Ausbildung einer Intimahyperplasie nach Endothelverletzung

Einleitung

31

lieferte ein Rattenmodell, in dem eine Denudation der A. carotis zu einer Induktion der

S1PR1-Expression führte (Wamhoff et al. 2008).

S1PR2

Für die normale Gefäßentwicklung ist der S1PR2 nicht notwendig, wie

Untersuchungen an S1PR2-Knockout-Mäusen zeigten. Bei diesen Mäusen fand sich

jedoch ein Hörverlust, der durch einen Defekt in der Stria vascularis mit Haarzellverlust

zu erklären war (Kono et al. 2007). In arteriellen Verletzungsmodellen führte der

S1PR2 zu einer Inhibierung der Intimahyperplasieausbildung (Okamoto et al. 2000,

Shimizu et al. 2007), was wahrscheinlich auf eine Unterdrückung der Migration bzw.

Proliferation und eine Steigerung der Expression von Differenzierungsgenen in glatten

Muskelzellen zurückzuführen ist (Grabski et al. 2009, Shimizu et al. 2007). Passend

zu diesen Beobachtungen zeigte sich nach Denudation von Rattencarotiden mit

folgender Intimahyperplasieausbildung eine verminderte Expression des S1PR2

(Wamhoff et al. 2008). Im Endothel verringert der S1PR2 die Barrierefunktion

(Sanchez et al. 2007) und ist damit ein funktioneller Gegenspieler des S1PR1.

S1PR3

Zu den Funktionen des S1PR3 gehören u.a. die intrazelluläre Ca2+-Freisetzung, die

Induktion von Zellmigration und die Regulation der NO-abhängigen Vasodilatation

(Ishii et al. 2002, Nofer et al. 2004). S1PR3-Knockout-Mäuse zeigten keinen

besonderen Phänotyp, obwohl der S1PR3 vielfältige Signalwege aktivieren kann

(Kono et al. 2004). Systemische Doppelknockouts von S1PR2 und S1PR3 führten

jedoch zu Mäusen mit schweren vaskulären Abnormitäten und einer erhöhten

embryonalen Letalität. Es ist daher davon auszugehen, dass diese Rezeptoren

redundante bzw. kooperative Funktionen besitzen (Kono et al. 2004). Eine wichtige

Funktion scheint der S1PR3 am Herzen zu besitzen. So zeigte sich in einem

Mausmodell für myokardiale Ischämie, dass über einen S1PR3-abhängigen

Mechanismus der NO-Freisetzung der Reperfusionsschaden limitiert wird (Theilmeier

et al. 2006). Hinsichtlich einer Regulation der Intimahyperplasieausbildung nach

Arterienverletzung zeigten Untersuchungen an S1PR3-Knockout-Mäusen, dass der

Effekt vom Verletzungsmodell abhängig ist: so förderte der S1PR3 die

Intimahyperplasie nach Denudation der Iliofemoralarterie (Shimizu et al. 2012), zeigte

Einleitung

32

aber einen inhibitorischen Effekt nach Ligatur der A. carotis (Shimizu et al. 2012, Keul

et al. 2011).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass S1P-Rezeptoren potentiell sowohl pro- als

auch antiatherogene Eigenschaften besitzen. Dies beruht auch darauf, dass die

verschiedenen S1P-Rezeptoren unterschiedliche Signalwege regulieren und so der

Effekt von S1P u.a. vom Expressionsmuster der S1P-Rezeptoren im jeweiligen

Gefäßabschnitt abhängig ist. Interessanterweise kann dieses Expressionsmuster in

den unterschiedlichen arteriellen Gefäßsystemabschnitten variieren (Shimizu et al.

2012). Für klinische Studien bedeutet dies, dass die S1PR-bezogenen Effekte

zwischen den verschiedenen atherosklerotischen Krankheitsbildern unterschiedlich

ausfallen können.

1.4.3. Bioverfügbarkeit von S1P

S1P ist als normaler Bestandteil in menschlichem Plasma und Serum zu finden

(Yatomi et al. 1997). Die Konzentrationen im Blut und in der Lymphflüssigkeit liegen 2-

3 Größenordnungen höher als im Gewebe, so dass ein S1P-Gradient besteht, welcher

u.a. für den Lymphozytenegress aus den primären und sekundären lymphatischen

Organen von entscheidender Bedeutung ist (Maceyka und Spiegel 2014, Allende et

al. 2003). Als Hauptquellen für Plasma-S1P finden sich Erythrozyten und aktivierte

Thrombozyten sowie vaskuläre Endothelzellen (Yatomi et al. 1995a, Pappu et al. 2007,

Ito et al. 2007, Venkataraman et al. 2008).

Erythrozyten besitzen hohe S1P-Konzentrationen, da sie weder eine S1P-Lyase noch

eine S1P-Phosphatase exprimieren und daher S1P nicht abbauen können (Ito et al.

2007). Diese Eigenschaft wurde bisher für keinen anderen Zelltyp gefunden (Ito et al.

2007). Es ist daher davon auszugehen, dass vermutlich hauptsächlich Erythrozyten

für die basalen S1P-Spiegel im Plasma verantwortlich sind (Ito et al. 2007).

Thrombozyten können ebenso wie Erythrozyten S1P synthetisieren, da sie eine hohe

Sphingosinkinaseaktivität besitzen (Ito et al. 2007). Ihnen fehlt allerdings die S1P-

Lyase (Yatomi et al. 1995a, Yatomi et al. 2001). Da Thrombozyten nach Aktivierung

S1P freisetzen, erhöhen sie auf diese Weise die lokale S1P-Konzentration nach

Gefäßverletzung (Yatomi 2008).

Einleitung

33

Vaskuläre Endothelzellen scheinen S1P vor allem unter dem Einfluss von laminaren

Scherkräften freizusetzen (Venkataraman et al. 2008). Als Erklärung könnte dienen,

dass laminare Scherkräfte zu einer verringerten Expression der S1P-Phosphatase-1

und der S1P-Lyase führen (Venkataraman et al. 2008). Welche Zellen bzw.

Mechanismen - wie z.B. eine Regulation von S1P-Transportern - den S1P-Spiegel im

Blut genau definieren, ist bisher nicht bekannt.

Je nach Studie variieren die Konzentrationsangaben für S1P bei gesunden Probanden

im menschlichen Serum von ca. 500 bis 1100nM und im Plasma von ca. 200 bis 400nM

(Moritz et al. 2017, Winkler et al. 2015, Murata et al. 2000, Yatomi et al. 1997).

Ursächlich für die höheren Werte im Serum könnte bei der Präparation freigesetztes

S1P aus Thrombozyten sein (Yatomi et al. 1997).

Im Plasma ist der Großteil des S1P (ca. 60%) an Lipoproteine gebunden, hierbei vor

allem an High Density Lipoprotein (HDL) und in absteigender Reihenfolge auch an Low

Density Lipoprotein (LDL) und Very Low Density Lipoprotein (VLDL) (Murata et al.

2000). Das an HDL gebundene S1P scheint auch biologisch aktiv zu sein, da einige

der HDL-vermittelten Effekte zumindest zum Teil dem S1P zugeschrieben werden

können (Murata et al. 2000, Sattler und Levkau 2009). Die verbleibenden ca. 40% des

S1P finden sich an Albumin gebunden (Murata et al. 2000).

Obwohl S1P in der Homöostase des Gefäßsystems potentiell eine wichtige Rolle

spielt, gibt es bis heute nur zwei klinische Beobachtungsstudien, die S1P-Spiegel in

Gefäßpatienten gemessen haben. Die Arbeitsgruppe von Deutschman et al. zeigte

2003, dass KHK-Patienten höhere Serum-S1P-Spiegel aufwiesen als gesunde

Kontrollen. Weiterhin wurde eine positive Korrelation zwischen den Serum-S1P-

Spiegeln und dem Schweregrad der KHK beschrieben (Deutschman et al. 2003).

Sieben Jahre später kam jedoch eine andere klinische Studie an KHK-Patienten zu

einer gegensätzlichen Schlussfolgerung: hier lagen die Plasma-S1P-Spiegel von KHK-

Patienten unter denen gesunder Kontrollen (Sattler et al. 2010). Es ist bislang unklar,

warum die beiden Studien zu derart gegensätzlichen Ergebnissen gekommen sind.

Einleitung

34

1.5. Fragestellung und Zielsetzung

Ziel der hier vorliegenden Pilotstudie ist die Untersuchung potentieller Assoziationen

zwischen den Serum-S1P-Spiegeln und den Erkrankungsbildern pAVK und

Carotisstenose. Dabei sollen zunächst die basalen Serum-S1P-Level hinsichtlich

möglicher Unterschiede zwischen gesunden Kontrollen und Gefäßpatienten

miteinander verglichen werden. Weiterhin soll überprüft werden, ob die Serum-S1P-

Konzentrationen zum einen mit dem klinischen Verlauf und zum anderen mit der

Ausbildung einer relevanten Restenose korrelieren.

Ziel dieser Untersuchungen ist die Frage, ob den Serum-S1P-Spiegeln eine prädiktive

Funktion im Rahmen atherosklerotischer Erkrankungen zukommt. Dies könnte u. U.

neue Ansatzpunkte für eine individualisierte Therapie von Gefäßpatienten liefern, um

im Hinblick auf Diagnostik und Nachsorge atherosklerotische Gefäßveränderungen

frühzeitiger diagnostizieren und behandeln zu können.

Material und Methoden

35

2. Material und Methoden

2.1. Studiendesign

2.1.1. Ethikantrag

Der Ethikantrag für diese Beobachtungsstudie wurde von der Ethik-Kommission der

Ärztekammer Hamburg genehmigt (PV 3425).

2.1.2. Studiengruppen

Kontrollkollektiv:

Als Kontrollgruppe dienten 215 zufällig ausgewählte Blutspender des Instituts für

Transfusionsmedizin des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf, die alle Kriterien

gemäß der „Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur

Anwendung von Blutprodukten“ der deutschen Bundesärztekammer erfüllten. Dieses

schloss Spender mit schweren Herz- und Gefäßerkrankungen aus. Die Proben wurden

anonymisiert, wobei Geschlecht und Alter der Spender vermerkt wurden.

Patientenkollektiv:

Es wurden 131 Patienten eingeschlossen, die an der Klinik und Poliklinik für

Gefäßmedizin des Universitären Herzzentrums Hamburg im Zeitraum von August

2011 bis Februar 2013 an einer stenosierenden Erkrankung der Hals- oder Becken-

Beinarterien invasiv behandelt wurden. Die Ein- und Ausschlusskriterien sind der

Tabelle 4 zu entnehmen.


36

Tabelle 4: Ein- und Ausschlusskriterien

Einschlusskriterien Ausschlusskriterien

Patientenalter über 18 Jahren dilatative Form der Arteriopathie

relevante pAVK (Stadium II-IV) Lebenserwartung < 2 Jahre

relevante Stenose der A.carotis floride Infektionen bei der initialen

Aufnahme

spezifische Therapie geplant Osteomyelitis

guter bis mittelmäßiger Allgemeinzustand

(ASA I-III)

bekannte Gerinnungsproblematiken

(z.B. akute Thrombosen)

relevante hochgradige KHK

2.1.3. Studienverlauf

Der Studienverlauf wird in Abbildung 5 zusammengefasst.

Alle Studienpatienten wurden leitliniengerecht therapiert. Die klinischen Daten der

Patientenhistorie sowie der aktuellen Anamnese wurden anhand der

Entlassungsberichte erfasst. Die erhobenen Parameter sind in Tabelle 5 dargestellt

und definiert.

Bei jedem Patienten wurde vor der geplanten Intervention eine Blutentnahme

durchgeführt, woraus neben den Routinelaborparametern (Tab. 6) der präoperative

Serum-S1P-Spiegel bestimmt wurde (s. 2.3.). In den meisten Fällen erfolgte diese

Blutentnahme im Rahmen der stationären Aufnahme (1-3 Tage vor der Intervention),

in Ausnahmenfällen war der Blutabnahmezeitpunkt früher. Innerhalb der ersten 30

Tage nach Durchführung des geplanten Eingriffs erfolgte eine erneute Blutentnahme

Abbildung 5: Studienverlauf: Dargestellt ist der zeitliche Verlauf der Studie von der Aufnahme,

über die Operation bis zu den Nachsorgeterminen.


37

(post-OP-Proben), aus der neben dem postoperativen-S1P-Spiegel mit Ausnahme des

HDL dieselben Laborparameter wie präoperativ bestimmt wurden. Im Rahmen der

Nachsorgeuntersuchungen (3, 6, 12 und 24 Monate nach dem Eingriff) wurde der

Restenosegrad mittels Ultraschall bestimmt. Konnten die Patienten nicht zur

Nachsorgeuntersuchung in der eigenen Ambulanz erscheinen, wurde der aktuelle

Gefäßstatus inklusive auswärts durchgeführter FKDS-Untersuchungen beim

behandelnden Arzt erfragt.

Als primäre Endpunkte wurden ein Verschluss der Rekonstruktion oder eine

hochgradige Stenose mit folgender Reoperation definiert. Zu den sekundären

Endpunkten gehörten Tod und Umzug der Patienten. Wurde nachfolgend eine

Operation in einem anderen Gefäßabschnitt durchgeführt, so wurde auf die weitere

Bestimmung der S1P-Konzentrationen aufgrund möglicher Interferenzen verzichtet,

die klinischen und sonographischen Nachsorgeuntersuchungen erfolgten jedoch wie

geplant.

Tabelle 5: Erhobene Variablen und ihre Definition: Die erhobenen Parameter sind unterteilt in

allgemeine Parameter, Risikofaktoren für Atherosklerose, Komorbiditäten, die prä- und postoperative

Medikation und Operationsdaten.

Variable Variablendefinition

allgemeine Parameter:

Geburtsdatum --------

Geschlecht männlich/weiblich

Erkrankung pAVK/Carotisstenose

erkrankte Seite links/rechts

Erkrankungsstadium bei Aufnahme

pAVK-Stadium nach Fontaine/

symptomatische/asymptomatische

Carotisstenose

Aufnahmedatum --------

Entlassungsdatum --------

Tod ja/nein

Todesdatum --------

Risikofaktoren für Atherosklerose:

Hyperlipidämie ja/nein; Gesamtcholesterin >200mg/dl

arterieller Hypertonus ja/nein; gemäß-WHO-Kriterien oder

antihypertensive Medikation


38

Nikotinabusus aktiv/nein/ehemalig

Diabetes mellitus ja/nein; gemäß WHO-Kriterien

Komorbiditäten:

Adipositas ja/nein; BMI >30kg/m²

Niereninsuffizienz ja/nein; GFR ≤60ml/min

koronare Herzerkrankung ja/nein

Herzinsuffizienz ja/nein

Herzrhythmusstörungen ja/nein; jegliche Rhythmusstörungen

COPD ja/nein; gemäß WHO-Kriterien

Malignom ja/nein; jegliches Malignom in der

Patientenhistorie

prä- und postoperative Medikation:

ASS ja/nein

Clopidogrel ja/nein

Marcumar ja/nein

Heparin ja/nein

Statin ja/nein

Operationsdaten:

Z.n. Rekanalisation ja/nein

Reoperation ja/nein

Extremität voroperiert ja/nein

Operationsdatum --------

Operationsgröße

klein (lokale TEA, einfache PTA und

Stentimplantationen);

mittel (kombinierte TEA mit/ohne PTA/

Stenting oder einfache Bypass-OP):

groß (aufwendige, kombinierte TEA mit/ohne

PTA/Stenting, größere Bypass-OP)

Operationstechnik offen-chirurgisch/endovaskulär

TEA (lokal und/oder retrograd) ja/nein

Patchimplantation ja/nein

Bypassanlage ja/nein

PTA ja/nein

Stentimplantation ja/nein

Lysetherapie ja/nein


39

Tabelle 6: Erhobene Laborparameter

Laborparameter Einheit

Erythrozyten Mrd/ml

Hämoglobin g/dl

Hämatokrit %

Thrombozyten Mrd/l

Leukozyten Mrd/l

HDL mg/dl

Kreatinin mg/dl

CRP mg/l


40

2.2. Bestimmung des Stenosegrades mittels Ultraschall

Die farbkodierte Dopplersonographie (FKDS) wurde mit folgenden Geräten

durchgeführt: GE LOGIQ E6 und GE LOGIQ E9 sowie dem Linearschallkopf 9 mit 2-

10MHz von General Electrics.

Die Patienten wurden zur Untersuchung der A. carotis in Rückenlage mit leichter

Überstreckung und Drehung des Kopfes zur Gegenseite untersucht. Nach

Identifizierung der Carotisbifurkation im B-Bild wurden Gefäßmorphologie und Intima-

Media-Dicke in der A. carotis communis bestimmt. Anschließend erfolgte die exakte

Quantifizierung der Flussgeschwindigkeit im pw-Doppler mit einem Anschallwinkel von

≤60°.

Die Untersuchung der Patienten nach peripherer Rekonstruktion erfolgte in

Rückenlage. Der postoperative Restenosegrad wurde für alle Gefäßabschnitte

gleichermaßen anhand der Flussgeschwindigkeit im operierten Gefäßabschnitt

eingeschätzt und, wie in Tab. 7 dargelegt, unterteilt.

Tabelle 7: Abschätzung des Stenose-/Restenosegrades anhand der Flussgeschwindigkeiten:

Die Graduierung erfolgte mittels FKDS anhand der gemessenen Flussgeschwindigkeiten im initial

operierten Gefäßabschnitt (gilt sowohl für pAVK- als auch für Carotisstenose-Patienten).

Flussgeschwindigkeit Stenosegrad

0cm/s Verschluss

1-99cm/s normal

100-199cm/s leichtgradig

200-299cm/s mittelgradig

ab 300cm/s hochgradig


41

2.3. Bestimmung der S1P-Konzentration im Serum

Nach Entnahme des Blutes wurden die Proben für mindestens 30 Minuten bei

Raumtemperatur belassen, bevor sie anschließend bei 4°C gelagert wurden. Die

Weiterverarbeitung erfolgte innerhalb von 48 Stunden nach der Entnahme. Hierfür

wurde das Serum mittels Zentrifugation (10min, 1000xg) abgetrennt, aliquotiert und

anschließend für die spätere S1P-Spiegelbestimmung bei -80°C eingefroren. Die S1P-

Messungen erfolgten mittels Massenspektroskopie und wurden im Labor am Institut

für Klinische Pharmakologie und Toxikologie des Universitätsklinikums Hamburg-

Eppendorf (Prof. Dr. Edzard Schwedhelm) unter Verwendung eines etablierten

Protokolls durchgeführt (Shimizu et al. 2007). Nach Deproteinisierung der Proben mit

80% Acetonitril (in Wasser) wurden diese abzentrifugiert und die Überstände auf einer

Zorbax SB-C8-Säule (Agilent) fraktioniert. S1P wurde mit einem binären Gradienten

(Methanol, Ameisensäure) eluiert und in den Fraktionen mit einem

Massenspektrometer (MS 1200, Fa. Varian) detektiert. Dabei wurde S1P (m/z = 380)

in ein Tochterion (m/z = 264) fragmentiert, welches zur Quantifizierung verwendet

wurde. Als interner Standard wurde C17-S1P (1000nM) verwendet. Jede Serumprobe

wurde doppelt prozessiert und jede Messung erfolgte im Duplikat. Die 4 Messwerte

pro Probe wurden anschließend gemittelt. Jede Platte enthielt zwei Qualitätsstandards

(500nM und 1000nM S1P) sowie eine Kalibrierungsreihe (0nM, 100nM, 300nM,

1000nM, 3000nM S1P). Die daraus resultierende Kalibrierungskurve wurde zur

Bestimmung der absoluten S1P-Konzentrationen in den Serumproben verwendet.

2.4. Auswertung und statistische Methoden

Die Erfassung der erhobenen Daten erfolgte tabellarisch mittels Microsoft Office Excel

2007. Die beschriebenen Datenanalysen wurden entweder mit Hilfe des Programms

IBM SPSS Statistics 21 oder der Graph Pad Prism 6 Software durchgeführt. Die

Graphiken wurden mit Graph Pad Prism 6 bzw. Microsoft Office Power Point 2016

erstellt.

Alle Untergruppen mit einer Anzahl von n<5 wurden aufgrund der zu geringen

statistischen Aussagekraft von einer statistischen Auswertung ausgeschlossen. Die

Datensätze wurden zunächst mit Hilfe des „D’Agostino-Pearson omnibus K2

Normalitätstests“ auf Normalverteilung geprüft. Lag diese vor, so wurde für

Mittelwertsprüfungen der 2-seitige t-Test eingesetzt sowie für einen Vergleich von


42

mehreren Datensätzen eine Varianzanalyse (ANOVA) berechnet. Bei nicht-

normalverteilten Datensätzen wurde für Mittelwertsprüfungen der Mann-Whitney-U-

Test verwendet. Handelte es sich um einen Vergleich von Datensätzen aus mehr als

zwei unabhängigen Stichproben, so wurde der Kruskal-Wallis-Test eingesetzt, bei

gepaarter Analyse der Wilcoxon-Test. Eventuelle Korrelationen zwischen Serum-S1P-

Konzentrationen und klinischen Parametern wurden unter Anwendung des

Spearman’s Korrelationskoeffizienten identifiziert. Für die Analysen von binären

Variablen wurde der Exakte Fisher-Test verwendet.

Die Daten sind als Mittelwert (MW) ± Standardabweichung bzw. ± Standardfehler

dargestellt oder aber als Median und dem Konfidenzintervall mit einem

Konfidenzniveau von 95% sowie der ersten und dritten Quartile. Das Signifikanzniveau

wurde auf P≤0,05 festgesetzt.

Da viele Patienten die Termine zu Nachsorgeuntersuchungen trotz der vorherigen

Aufklärung nicht regelhaft wahrgenommen haben, wurden die

Nachsorgeuntersuchungsergebnisse für die statistische Auswertung in zwei Gruppen

zusammengefasst. Alle Serum-S1P-Werte und Sonographieergebnisse, die zwischen

dem 31. und 180. postoperativen Tag erhoben wurden, wurden definiert als „<6

Monate“. Entsprechende Erhebungen nach dem 180. postoperativen Tag wurden als

„>6 Monate“ klassifiziert. Lagen für einen Patienten mehrere Messwerte innerhalb der

jeweiligen Gruppe vor, so wurde der Mittelwert der S1P-Spiegel ermittelt und

verwendet. Von einigen wenigen Patienten lagen sonographische Ergebnisse >24

Monate postoperativ vor. Sofern es sich hierbei nicht um das Erreichen eines primären

Endpunktes handelte, wurde rückblickend angenommen, dass zum Zeitpunkt 24

Monate postoperativ ebenfalls noch kein primärer Endpunkt vorlag.

Ergebnisse

43

3. Ergebnisse

3.1. Stabilität des Serum-S1P

Zunächst wurde untersucht, inwieweit die Dauer der Probenlagerung einen Einfluss

auf den S1P-Spiegel nimmt. Hierzu wurden von 10 gesunden Probanden die Serum-

S1P-Konzentrationen zum Zeitpunkt der Entnahme bestimmt und diese mit den

Werten nach 24 Stunden Lagerung bei Raumtemperatur und nach jeweils 24, 48 und

72 Stunden Lagerung im Kühlschrank bei 4°C verglichen. Zwischen diesen Proben

konnten keine signifikanten Unterschiede der S1P-Werte festgestellt werden (Abb. 6).

Abbildung 6: Serum-S1P-Konzentrationen in Abhängigkeit der Lagerungsart und -zeit: Von 10

gesunden Probanden wurden jeweils 5 Blutproben entnommen und das Serum präpariert (s. 2.3.).

Jeweils eine Probe wurde sofort eingefroren (0 Stunden), die anderen nach Lagerung für 24 Stunden

bei Raumtemperatur (RT) oder nach Lagerung bei 4°C für 24, 48 oder 72 Stunden. Die Daten werden

als Mittelwert ± Standardfehler gezeigt. Dieses Experiment wurde von Eileen Mudersbach im Labor

von Prof. Dr. Edzard Schwedhelm (Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie,

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf) durchgeführt.

Ergebnisse

44

3.2. Präoperative Serum-S1P-Konzentrationen in Gefäßpatienten und

gesunden Blutspendern

3.2.1. Charakterisierung der Studienkollektive

Das Kontrollkollektiv umfasste insgesamt 215 Blutspender mit einem

Altersdurchschnitt von 36 Jahren und einem Anteil an Männern von 60,5% (Tab. 8).

Die Einschlusskriterien sind unter 2.1.2. zu finden.

Zum Patientenkollektiv zählten insgesamt 131 Patienten, von denen 101 an einer

pAVK und 30 an einer Stenose der A. carotis litten (Tab. 8). Der Altersmedian der

Erkrankten lag mit 70 Jahren deutlich über dem der Kontrollgruppe. Weiterhin waren

signifikant mehr Männer als Frauen betroffen (70%).

Tabelle 8: Charakteristika der Studienkollektive: Altersangabe als Median mit Minimum und

Maximum. Für die statistische Analyse zwischen dem Kontroll- und dem gesamten Patientenkollektiv

wurde für den Parameter „Alter“ der 2-seitige t-Test und für den Parameter „Geschlecht“ der Exakte

Fisher-Test verwendet. ***=P≤0,001.

Kontrollkollektiv Patientenkollektiv

gesamt pAVK Carotisstenose

Anzahl 215 131 101 30

Alter in Jahren 36 (17-71)*** 70 (41-91) 70 (41-92) 73 (53-84)

Männer (%) 130/215 (60,5)*** 91/131 (70,0) 71/101 (70,3) 20/30 (66,7)

Ergebnisse

45

3.2.2. Vergleich der Serum-S1P-Spiegel zwischen den Studienkollektiven

Die Verteilungskurve der Patientenkohorte zeigte sich im Vergleich zu der des

Kontrollkollektivs deutlich nach links verschoben (Abb. 7).

Der Durchschnittswert für die Serum-S1P-Konzentration in der Patientenkohorte lag

bei 0,69 ± 0,27nmol/ml. Bei den Kontrollen fand sich hingegen eine durchschnittliche

Serum-S1P-Konzentration von 0,99 ± 0,19nmol/ml. Dieser Unterschied zwischen den

Gefäßpatienten und den gesunden Kontrollen ist statistisch signifikant (P≤0,001) und

findet sich auch, wenn jeweils die S1P-Mittelwerte der pAVK-Patienten (0,71nmol/ml)

und der Carotis-Patienten (0,60nmol/ml) getrennt mit denen der Kontrollkohorte

verglichen werden (Abb. 8).

Abbildung 7: Verteilungskurven der Serum-S1P-Werte für Gefäßpatienten und gesunde

Kontrollen: Serum-S1P wurde in der Kontrollkohorte (n=215) und in der Patientenkohorte (n=131)

gemessen. Dargestellt ist die relative Häufigkeit (%) gegen die Serum-S1P-Konzentrationen

(nmol/ml).

Ergebnisse

46

Da das Geschlecht und das Alter wichtige Risikofaktoren für Atherosklerose sind (s.

1.1.3.) und sich die Patienten- und die Kontrollkohorte hinsichtlich dieser beiden

Faktoren signifikant unterscheiden (s. 3.2.1.), wurde im Folgenden untersucht, ob

diese Faktoren einen Einfluss auf den S1P-Spiegel nehmen.

Abbildung 8: Serum-S1P-Konzentrationen in Gefäßpatienten sind niedriger als in einer

Kontrollkohorte aus Blutspendern: Die Serum-S1P-Konzentrationen wurden in der

Kontrollkohorte (n=215) und in der Patientenkohorte (n=131; pAVK-Patienten n=101; Carotis-

Patienten n=30) gemessen. Die Daten sind angegeben als Median und dem Konfidenzintervall mit

einem Konfidenzniveau von 95% sowie der ersten und dritten Quartile. Für die statistische Analyse

wurde der nicht parametrische Kruskal-Wallis-Test verwendet. ***=P≤0,001.

Ergebnisse

47

3.2.3. Serum-S1P-Konzentrationen in Abhängigkeit von Geschlecht und

Alter

In der Kontrollkohorte ergab sich für Männer eine mittlere Serum-S1P-Konzentration

von 1,01 ± 0,20nmol/ml und für Frauen von 0,96 ± 0,17nmol/ml, wobei dieser

Unterschied statistisch nicht signifikant ist (Abb. 9). Ebenso wenig ließ sich in der

Patientenkohorte ein geschlechtsbezogener Unterschied finden (Männer: MW 0,67 ±

0,25nmol/ml; Frauen: MW 0,74 ± 0,31nmol/ml); P>0,05 (Abb. 9).

Um zu untersuchen, ob der eingangs beobachtete Unterschied der Serum-S1P-

Konzentrationen zwischen Kontroll- und Patientenkollektiv durch das unterschiedliche

Durchschnittsalter beider Kohorten zu erklären ist, wurde aus beiden Kollektiven

jeweils eine Untergruppe mit einem Altersdurchschnitt von 60 Jahren gebildet. Hierfür

wurden aus den jeweiligen Datensätzen die ältesten Patienten und die jüngsten

Blutspender entfernt. Für diese neugebildete Patientengruppe ergab sich nun eine

mittlere S1P-Konzentration von 0,75 ± 0,29nmol/ml, für die entsprechende

Kontrollgruppe eine Konzentration von 0,97 ± 0,18nmol/ml (Abb. 10). Dieser

Unterschied ist statistisch immer noch signifikant (P≤0,001). Zwischen den beiden

Kontrollgruppen unterschiedlichen Alters sowie zwischen den beiden

Patientengruppen unterschiedlichen Alters konnte dagegen kein signifikanter

Abbildung 9: Serum-S1P-Konzentrationen sind unabhängig vom Geschlecht: Die Serum-

S1P-Konzentrationen (Patientenkohorte: weiblich n=40, männlich n=91; Kontrollkohorte: weiblich

n=85, männlich: n=130) sind dargestellt als MW ± Standardabweichung. Die statistische

Berechnung der Unterschiede der S1P-Werte zwischen den Geschlechtern erfolgte mit Hilfe des

Mann-Whitney-U-Test. n.s.= nicht signifikant.

Ergebnisse

48

Unterschied der S1P-Konzentrationen gefunden werden (Abb. 10). Diese

Subgruppenanalyse zeigt, dass die S1P-Spiegel unabhängig vom Parameter „Alter“

sind.

Zusätzliche Korrelationsanalysen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und

dem Parameter „Alter“ innerhalb der Patienten- und innerhalb der Kontrollkohorte

bestätigten, dass es hierbei keinen signifikanten Zusammenhang gibt (Abb. 11).

Abbildung 10: Vergleich der Serum-S1P-Konzentrationen zwischen Kontroll- und

Patientengruppen gleichen Alters: Die Kontrollkohorte und die Patientenkohorte wurden je in

zwei Untergruppen aufgeteilt, so dass jeweils eine Untergruppe ein Durchschnittsalter von 60

Jahren aufwies: (Durchschnittsalter in Jahren: Kontrollkohorte: 34 Jahre (n=170) und 60 Jahre

(n=45); Patientenkohorte: 60 Jahre (n=54) und 75 Jahre (n=77)). Die Daten sind angegeben als

Median und dem Konfidenzintervall mit einem Konfidenzniveau von 95% sowie der ersten und

dritten Quartile. Die Serum-S1P-Konzentrationen aller vier Gruppen wurden untereinander mit Hilfe

des nicht parametrischen Kruskal-Wallis-Test verglichen. ***=P≤0,001.

Ergebnisse

49

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass weder das Alter noch das Geschlecht

einen signifikanten Einfluss auf die Serum-S1P-Konzentrationen zu haben scheinen.

3.2.4. Untersuchung potentieller Einflussfaktoren auf den präoperativen

Serum-S1P-Spiegel

In den Patientenhistorien finden sich verschiedene Faktoren, die möglicherweise

Einfluss auf die Serum-S1P-Konzentrationen nehmen können. Hierzu gehören die

unterschiedlichen Erkrankungsstadien, die Risikofaktoren für Atherosklerose, die

verschiedenen Komorbiditäten und die unterschiedliche Medikation. Für die

Untersuchung dieser Faktoren wurden entsprechende Gruppenvergleiche innerhalb

der Patientenkohorte durchgeführt. Ein Vergleich mit der Kontrollkohorte war hierbei

nicht möglich, da entsprechende Daten nicht vorlagen.

Abbildung 11: Korrelationen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und dem Parameter

„Alter“ innerhalb der Patienten- und Kontrollkohorte: Die Serum-S1P-Konzentrationen wurden

in Gefäßpatienten (A) (n=131) und in Kontrollprobanden (B) (n=215) gemessen. Die Korrelationen

zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und dem Parameter „Alter“ wurden jeweils nach

Spearman berechnet. r=Korrelationskoeffizient. P=Signifikanzniveau.

Ergebnisse

50

3.2.4.1. Assoziationen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und den

Erkrankungsstadien

Bei Aufnahme wurde bei jedem Patienten das Erkrankungsstadium erhoben. Dieses

wurde bei den pAVK-Patienten nach Fontaine (Stadium I-IV) und bei den Carotis-

Patienten anhand der klinischen Symptomatik (symptomatisch/asymptomatisch)

eingeteilt. Die meisten Patienten der pAVK-Gruppe (71,3%; n=72) befanden sich bei

Aufnahme im Stadium IIb. In der Carotis-Gruppe war die Mehrheit der Patienten

asymptomatisch (66,7%; n=20) (Tab. 9). Weder innerhalb der pAVK- noch innerhalb

der Carotis-Gruppe konnte eine Assoziation zwischen der Serum-S1P-Konzentration

und dem Krankheitsstadium gefunden werden (Tab. 9), wobei der Unterschied

zwischen Patienten mit asymptomatischer und symptomatischer Carotisstenose mit

einem Signifikanzniveau von P=0,053 eine statistische Signifikanz nur knapp verfehlte.

Tabelle 9: Erkrankungsstadien und zugehörige Serum-S1P-Konzentrationen: pAVK- und

Carotis-Patienten wurden gemäß ihres Erkrankungsstadiums in Untergruppen aufgeteilt. Die

Untergruppen der pAVK-Patienten wurden mittels Varianzanalyse (ANOVA) analysiert, wobei die

Erkrankungstadien I und IIa nicht berücksichtigt wurden (N/A=non-applicable). Für die Analyse der

Carotis-Patienten wurde der Mann-Whitney-U-Test verwendet. P=Signifikanzniveau.

Erkrankungsstadium Anzahl (%) S1P (nmol/ml) P

pAVK

I 0/101 (0) N/A

0,327

IIa 1/101 (1,0) N/A

IIb 72/101 (71,3) 0,710

III 10/101 (9,9) 0,807

IV 18/101 (17,8) 0,692

Carotisstenose asymptomatisch 20/30 (66,7) 0,556

0,053 symptomatisch 10/30 (33,3) 0,701

Ergebnisse

51

3.2.4.2. Assoziationen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und den

Risikofaktoren für Atherosklerose bzw. den Komorbiditäten

Für diese Analysen wurde das Patientenkollektiv in zwei Gruppen unterteilt, eine

Gruppe mit vorliegendem Risikofaktor bzw. bestehender Komorbidität und eine ohne

jeweils zutreffendes Kriterium. Beide Gruppen wurden dann hinsichtlich ihres Serum-

S1P-Wertes miteinander verglichen. Als Risikofaktoren für Atherosklerose und als

Komorbiditäten wurden die folgenden Parameter betrachtet: ein aktiver Nikotinabusus,

ein arterieller Hypertonus, eine Hyperlipidämie (HLP) sowie ein Diabetes mellitus,

Adipositas, eine Niereninsuffizienz, eine koronare Herzerkrankung,

Herzrhythmusstörungen (HRST), eine COPD und ein Malignom (Abb. 12). Für keine

der aufgeführten Kriterien ließ sich ein Einfluss auf die Serum-S1P-Konzentrationen

feststellen.

Abbildung 12: Assoziationen der präoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit den

Risikofaktoren und ausgewählten Komorbiditäten innerhalb der Patientenkohorte: HLP

(n=55/131), Diabetes mellitus (n=35/131), arterieller Hypertonus (n=92/131), Nikotinabusus (aktiv)

(n=42/131), Adipositas (n=9/131), Niereninsuffizienz (n=11/131), KHK (n=47/131), HRST

(n=15/131), COPD (n=11/131), Malignom (n=22/131). Die Serum-S1P-Konzentrationen sind

dargestellt als MW ± Standardabweichung. Die Signifikanzberechnung der S1P-Konzentrationen

erfolgte mit Hilfe des Mann-Whitney-U-Test. n.s.=nicht signifikant.

Ergebnisse

52

3.2.4.3. Assoziationen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und der

präoperativen Medikation

Weiterhin sollte untersucht werden, ob der Serum-S1P-Spiegel durch die Einnahme

von Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmern oder Statinen beeinflusst

wird. Aufgrund der Datenlage war eine statistische Auswertung nur für Clopidogrel und

die Einnahme von Statinen möglich. Präoperativ wurde von 7% Clopidogrel und von

88% der Gefäßpatienten ein Statin eingenommen. Für keines der beiden Medikamente

wurde ein signifikanter Einfluss auf die Serum-S1P-Konzentration gefunden (Abb. 13).

3.2.4.4. Assoziationen zwischen den präoperativen Serum-S1P-Konzentrationen und

den präoperativen Laborparametern

Um Assoziationen zwischen den präoperativen Laborparametern und den Serum-

S1P-Spiegeln ausfindig machen zu können, wurden Korrelationsanalysen nach

Spearman durchgeführt. Es ergaben sich positive Korrelationen für den Hämoglobin-

und Hämatokrit-Wert sowie für die Anzahl der Thrombozyten (Abb. 14). Der Kreatinin-

Wert wies eine signifikante negative Korrelation mit den Serum-S1P-Konzentrationen

auf (Abb. 14). Dieser war auch dann noch signifikant, wenn die drei höchsten Kreatinin-

Werte (zwischen 7mg/dl und 10mg/dl) aus der Berechnung ausgeschlossen wurden

(Daten nicht gezeigt).

Abbildung 13: Assoziationen der präoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit der

präoperativen Medikation innerhalb der Patientenkohorte: Clopidogrel (n=5/68) und Statin

(n=59/67). Die Serum-S1P-Konzentrationen sind dargestellt als MW ± Standardabweichung. Die

Signifikanzberechnung der S1P-Konzentrationen erfolgte mit Hilfe des Mann-Whitney-U-Test.

n.s.=nicht signifikant.

Ergebnisse

53

Abbildung 14: Korrelationen zwischen den präoperativen Serum-S1P-Konzentrationen und

den präoperativen Laborparametern: Dargestellt sind die präoperativen Serum-S1P-

Konzentrationen in Abhängigkeit der präoperativen Laborwerte (Hämatokrit (A), Hämoglobin (B),

Thrombozyten (C), Kreatinin (D), Erythrozyten (E), Leukozyten (F), HDL (G) und CRP (H)) der

Patientenkohorte (n=131). Die Korrelationsberechnungen erfolgten nach Spearman.

r=Korrelationskoeffizient. P=Signifikanzniveau.

Ergebnisse

54

3.3. Untersuchungen der Serum-S1P-Konzentrationen im Verlauf:

postoperativ und im Zeitraum der Rekonvaleszenz

Für diese Untersuchungen wurden zunächst die Serum-S1P-Spiegel der gesamten

Patientenkohorte prä- und postoperativ sowie während der Rekonvaleszenz

miteinander verglichen. Es sei darauf hingewiesen, dass es aufgrund der

unvollständigen Datenlage unterschiedliche Gruppengrößen gab (präoperativ

(n=131), postoperativ (n=74), 2-6 Monate (n=43) sowie 7-24 Monate nach erfolgter

Operation (n=33)) (Abb. 15). Die Verlaufsdaten zeigen, dass die Serum-S1P-

Konzentrationen postoperativ abfallen (von 0,69 ± 27nmol/ml auf 0,55 ± 0,23nmol/ml

(P≤0,01)) und in der Rekonvaleszenz wieder ansteigen. Dieser Verlauf wurde auch bei

einer getrennten Betrachtung der beiden Untergruppen (pAVK- und Carotis-Patienten)

gefunden (Daten nicht gezeigt). Im Zeitraum 7-24 Monate wurden sogar höhere

Serum-S1P-Spiegel als präoperativ gemessen (P≤0,05) (Abb. 15).

Abbildung 15: Serum-S1P-Konzentrationen des Patientenkollektivs im Verlauf: Gemessen

wurden die Serum-S1P-Konzentrationen in der Patientenkohorte zu den Zeitpunkten präoperativ

(n=131), postoperativ (n=74), 2-6 Monate (n=43) sowie 7-24 Monate (n=33) nach erfolgter

Operation. Die Serum-S1P-Konzentrationen sind dargestellt als MW ± Standardabweichung. Die

statistische Analyse erfolgte mit Hilfe des Kruskal-Wallis-Tests. *=P≤0,05. **=P≤0,01.

Ergebnisse

55

Im Folgenden wurden weitere Untersuchungen zu den postoperativen S1P-

Konzentrationen durchgeführt. Hierzu wurden analog zu den Analysen der

präoperativen S1P-Spiegel Assoziationen zwischen den postoperativen S1P-

Konzentrationen und den Risikofaktoren für Atherosklerose und Komorbiditäten (Abb.

16), den Operationsdaten (Abb. 17) und den verschiedenen Laborparametern (Abb.

18) geprüft.

3.3.1. Untersuchung potentieller Einflussfaktoren auf den postoperativen

Serum-S1P-Spiegel

Die folgenden Analysen wurden an den 74 Patienten durchgeführt, von denen sowohl

der prä- als auch der postoperative Serum-S1P-Spiegel bekannt war. Bis auf die S1P-

Konzentrationen fanden sich in dieser Gruppe in Bezug auf alle anderen erhobenen

Parameter keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zum ursprünglichen,

gesamten Patientenkollektiv (Daten nicht gezeigt). Diese postoperative

Patientenkohorte kann daher als repräsentativ für die Gesamtkohorte angesehen

werden.

Die Analysen der postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen ergaben, dass

Patienten mit einer KHK (n=27) signifikant niedrigere postoperative Serum-S1P-

Spiegel aufwiesen als Patienten ohne KHK (0,46 ± 0,17nmol/ml vs. 0,60 ±

0,24nmol/ml; P=0,011). Bei allen übrigen Kriterien wurden keine signifikanten

Unterschiede zwischen den jeweiligen Gruppen (ja/nein) gefunden (Abb. 16).

Zusätzlich wurde auch die Differenz der Serum-S1P-Konzentrationen (postoperative

S1P-Konzentration minus präoperative S1P-Konzentration) im Hinblick auf das

Vorliegen der aufgeführten Risikofaktoren und Komorbiditäten untersucht (Daten nicht

gezeigt). Signifikante Unterschiede wurden hierbei nicht gefunden.

Ergebnisse

56

Der jeweilis durchgeführte operative Eingriff unterschied sich in seiner Größe von Fall

zu Fall. Daher wurde im Folgenden untersucht, ob die Art bzw. der Schweregrad des

operativen Eingriffs die postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen beeinflusst (Abb.

17). Obschon kein Einfluss auf den postoperativen Serum-S1P-Spiegel für eine

bestimmte Eingriffsart (PTA, Stentimplantation, TEA, Bypass-OP) gefunden wurde,

zeigte sich, dass Patienten, die sich mittleren bis großen Operation (detaillierte

Definition s. Tab. 5) unterziehen mussten, eine signifikant niedrigere postoperative

Serum-S1P-Konzentration aufwiesen (P=0,046) als Patienten mit kleineren operativen

Eingriffen (Abb. 17). Betrachtet man die präoperativen S1P-Werte dieser Patienten, so

findet sich bezüglich der Eingriffsgröße kein signifikanter Unterschied zwischen den

beiden Gruppen, so dass ein bereits vorbestehender Unterschied ausgeschlossen

werden konnte. Weder eine in der Vergangenheit erfolgte Gefäßoperation (vor-Gefäß-

OP) noch eine bereits erfolgte Gefäßoperation der gleichen Extremität (Extremität

Abbildung 16: Assoziationen der postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit den

Risikofaktoren und ausgewählten Komorbiditäten innerhalb der Patientenkohorte: HLP

(n=34/74), Diabetes mellitus (n=19/74), arterieller Hypertonus (n=55/74), Nikotinabusus (aktiv)

(n=24/74), Adipositas (n=6/74), Niereninsuffizienz (n=5/74), KHK (n=27/74), HRST (n=7/74), COPD

(n=5/74), Malignom (n=13/74). Die Serum-S1P-Konzentrationen sind dargestellt als MW ±

Standardabweichung. Die Signifikanzberechnung der S1P-Konzentrationen erfolgte mit Hilfe des

Mann-Whitney-U-Test. *=P≤0,05. n.s.=nicht signifikant.

Ergebnisse

57

vorbehandelt) oder aber ein Rezidiveingriff hatten eine Auswirkung auf die

postoperativen S1P-Konzentrationen (Abb. 17).

3.3.2. Assoziationen zwischen den postoperativen Serum-S1P-

Konzentrationen und den prä- bzw. postoperativen Laborwerten

Da u.a. sowohl Erythrozyten als auch Thrombozyten an der Regulation des S1P-

Spiegels im Blut beteiligt sind, wurden Korrelationsanalysen zwischen den

postoperativen Serum-S1P-Werten und den prä- bzw. postoperativen Laborwerten

durchgeführt, um mögliche Zusammenhänge aufzudecken.

Zunächst wurden die postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen und die

präoperativen Laborwerte betrachtet. Dabei zeigte sich, dass die postoperativen

Serum-S1P-Werte sowohl mit den präoperativen Hämoglobin- als auch mit den

Hämatokrit-Werten positiv korrelieren (Abb.18). Für keine der anderen Parameter

wurde eine Korrelation mit Serum-S1P gefunden (Abb. 18).

Abbildung 17: Assoziationen der postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit den

Operationsdaten: Vor-Gefäß-OP (n=39/74), Rezidiveingriff (n=19/74), Extremität vorbehandelt

(n=22/74), endovaskulärer Eingriff (n=15/74), PTA (n=18/74), Stentimplantation (n=15/74),

mittelgroße & große OPs (n=30/74), TEA (n=47/73), Bypassimplantaion (n=15/74). Die Serum-

S1P-Konzentrationen sind dargestellt als MW ± Standardabweichung. Die Signifikanzberechnung

der S1P-Konzentrationen erfolgte mit Hilfe des Mann-Whitney-U-Test. *=P≤0,05. n.s.=nicht

signifikant.

Ergebnisse

58

Abbildung 18: Korrelationen zwischen den postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen und

den präoperativen Laborparametern: Dargestellt sind die postoperativen Serum-S1P-

Konzentrationen in Abhängigkeit der präoperativen Laborwerte (Hämatokrit (A), Hämoglobin (B),

Thrombozyten (C), Kreatinin (D), Erythrozyten (E), Leukozyten (F), HDL (G) und CRP (H)) der

Patientenkohorte (n=74). Die Korrelationsberechnungen erfolgten nach Spearman.

r=Korrelationskoeffizient. P=Signifikanzniveau.

Ergebnisse

59

Die Korrelationsanalysen der postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit den

postoperativen Laborwerten erbrachten hingegen keine signifikanten Assoziationen

(Tab. 10).

Tabelle 10: Korrelationen der postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit den

postoperativen Laborparametern: Gezeigt sind die postoperativen Laborwerte der postoperativen

Patientenkohorte (n=74) als MW ± Standardabweichung. Es erfolgten Korrelationsberechnungen

zwischen diesen Labordaten und den postoperativen S1P-Konzentrationen nach Spearman.

r=Korrelationskoeffizient. P=Signifikanzniveau. n.s.=nicht signifikant.

Patientenkohorte r P

Hämoglobin (g/dl) 11,77; ± 1,76 0,208 n.s.

Hämatokrit (%) 35,29; ± 4,99 0,170 n.s.

Erythrozyten (Mrd/ml) 3,88; ± 0,56 0,095 n.s.

Leukozyten (Mrd/l) 8,50; ± 2,06 0,019 n.s.

Thrombozyten (Mrd/l) 232; ± 73,10 0,097 n.s.

Kreatinin (mg/dl) 1,30; ± 1,79 -0,184 n.s.

CRP (mg/l) 34,72; ± 35,57 -0,011 n.s.

Zusätzlich wurden die Differenzen der S1P-Konzentrationen (postoperative S1P-

Konzentration minus präoperative S1P-Konzentration) mit den Differenzen der

Labordaten (postoperatives Labor minus präoperatives Labor) korreliert (Daten nicht

gezeigt). Signifikante Korrelationen wurden für keinen der untersuchten Parameter

gefunden.

Ergebnisse

60

3.4. Serum-S1P-Konzentrationen im Kontext der klinischen Endpunkte

Von insgesamt 72 Patienten (57 pAVK- und 15 Carotis-Patienten) lagen Daten aus

dem klinischen Follow-up über den Stenosegrad und über das Erreichen der

Endpunkte vor. Auffallend ist jedoch, dass das Erreichen der Endpunkte (Reoperation

bzw. Gefäßverschluss) vom Krankheitsbild (pAVK bzw. Carotisstenose) abhängig war;

alle Patienten, die einen primären Endpunkt erreichten, gehörten zu der pAVK-Gruppe

und keiner zu der Carotisstenose-Gruppe. Daher wurde im Folgenden nur die pAVK-

Gruppe betrachtet.

Zur weiteren Analyse verblieben 57 pAVK-Patienten. Diese Subgruppe unterschied

sich bis auf die S1P-Konzentrationen und das Erreichen der primären Endpunkte in

keinem der erhobenen Parameter signifikant von der ursprünglichen Patientenkohorte

(Daten nicht gezeigt).

Betrachtet man den Stenosegrad des operierten Gefäßabschnittes, so ergab sich zum

jeweils spätesten Follow-up-Zeitpunkt folgende Verteilung: 18 Patienten (31,6%)

wiesen keine Restenose auf, bei 5 Patienten (8,8%) zeigte sich eine geringgradige,

bei 7 Patienten (12,3%) eine mittelgradige und bei 3 Patienten (5,3%) eine

hochgradige Restenose, diese jedoch ohne erneuten Interventionsbedarf.

Insgesamt erreichten 24 Patienten (42,1%) einen primären Endpunkt. Hiervon

entfielen 14 (58,3%) auf eine hochgradige Restenose mit erneutem

Interventionsbedarf und 10 (41,7%) auf einen Gefäßverschluss.

Assoziationsanalysen zwischen den klinischen Endpunkten und den ermittelten

Serum-S1P-Konzentrationen (präoperativ, postoperativ und im anschließenden

Verlauf) zeigten durchgehend niedrigere Serum-S1P-Spiegel in der Patientengruppe,

die einen Endpunkt erreichte. Signifikant wurde dieser Unterschied im Zeitraum 7-24

Monate (P≤0,05) (Abb. 19). Die Patienten, die keinen Endpunkt erreichten, wiesen im

Verlauf wieder ansteigende Serum-S1P-Konzentrationen auf (Abb. 19).

Ergebnisse

61

Von den 24 pAVK-Patienten, die einen Endpunkt erreichten, nahmen 20 Patienten

(84%) ein Statin ein. Im Gegensatz hierzu wiesen alle pAVK-Patienten ohne relevante

Restenose (n=33; 100%) ein Statin in ihrer Medikation auf. Dieser Unterschied war

neben den bereits erwähnten Serum-S1P-Konzentrationen als einziger statistisch

signifikant (P≤0,05).

Abbildung 19: Assoziationen der Serum-S1P-Konzentrationen mit den klinischen

Endpunkten: Dargestellt sind die Serum-S1P-Konzentrationen zu unterschiedlichen Zeitpunkten

in Abhängigkeit davon, ob ein Endpunkt erreicht wurde oder nicht: präoperativ (n=33/57, n=24/57),

postoperativ (n=19/32, n=13/32), 2-6 Monate postoperativ (n=19/32, n=13/32) und 7-24 Monate

postoperativ (n=17/23, n=6/23). Die Serum-S1P-Konzentrationen sind dargestellt als MW ±

Standardabweichung. Die statistische Analyse erfolgte mit Hilfe des Kruskal-Wallis-Tests.

*=P≤0,05. n.s.=nicht signifikant.

Diskussion

62

4. Diskussion

Gefäßerkrankungen wie die pAVK und die Carotisstenose weisen eine steigende

Prävalenz auf und gewinnen zunehmend an Bedeutung. Befindet sich die Erkrankung

bereits in einem Stadium, welches eine operative Therapie erforderlich macht, so stellt

die Restenose aufgrund ihrer hohen klinischen Relevanz eine gefürchtete

Komplikation dar. Die Restenoseraten unterscheiden sich je nach Eingriffsart und

Lokalisation im Gefäßbett (s. 1.3.). Neben dem Fortschreiten der Grunderkrankung

liegt eine weitere Ursache der Restenose in der Ausbildung einer Intimahyperplasie

als Reaktion auf das operative Trauma (Weintraub 2007). Dass diese Problematik vor

allem bei pAVK-Patienten eine Rolle spielt, zeigen die Restenoseraten: nach einer

Carotis-Operation liegen diese beispielsweise zwischen 6 und 14% (Sadideen et al.

2006), bei Venenbypässen im femoro-poplitealen Bereich hingegen bei ca. 25% und

bei der Verwendung von Kunststoffbypässen muss sogar in bis zu 60% der Fälle mit

einer Restenose gerechnet werden (Norgren et al. 2007). Die erneut notwendigen

Operationen führen nicht nur zu zusätzlichen Kosten im Gesundheitssystem, sie

stellen vor allem eine enorme Belastung für den Patienten dar, insbesondere dann,

wenn sich das klinische Outcome verschlechtert und z.B. nur noch eine Amputation

als ultima ratio verbleibt. Es ist daher einerseits von großer Bedeutung und

Gegenstand vieler Forschungsarbeiten, die Grunderkrankung in einem frühen Stadium

zu diagnostizieren, um eine spätere Intervention mit dem Risiko einer Restenose zu

vermeiden. Andererseits sollten operierte Patienten mit einem hohen Risiko für eine

Restenose so rasch wie möglich identifiziert werden, um ihnen eine entsprechende

Therapie zukommen zu lassen. Aktuelle Forschungsarbeiten in dem Gebiet der

Koronarintervention haben bei der Suche nach geeigneten Biomarkern für Restenosen

nach „bare metal stent“-Implantation verschiedene Parameter gefunden, die mit In-

Stent-Restenosen im Zusammenhang stehen: z.B. Monozytenanzahl/HDL-Ratio (Ucar

2016) und fT4 (freie Thyroxin)-Spiegel (Canpolat et al. 2017). Auch andere potentielle

Biomarker wie Lipide, inflammatorische Marker und Gerinnungssubstanzen wie z.B.

die Plasma-Fibrinogen-Spiegel sind mit dem klinischen Outcome der Patienten

assoziiert (Übersicht in Brown und Bittner 2008). Eingang in den klinischen Alltag hat

jedoch noch keiner dieser Parameter gefunden. Klinische Studien konnten bereits

einen Zusammenhang zwischen S1P-Spiegeln und Atherosklerose in Form der KHK

finden, kamen jedoch zu gegensätzlichen Ergebnissen (s.u.) (Deutschman et al. 2003,

Diskussion

63

Sattler et al. 2010). Vor diesem wissenschaftlichen Hintergrund wurde in der

vorliegenden Arbeit untersucht, ob es einen Zusammenhang zwischen den Serum-

S1P-Konzentrationen und dem Vorliegen einer pAVK bzw. einer Carotisstenose gibt

und ob die S1P-Spiegel mit den postoperativen Offenheitsraten assoziiert sind.

4.1. Studienkollektive und S1P-Bestimmung

Für diese Arbeit wurden Patienten eingeschlossen, die sich entweder mit einer pAVK

oder einer Carotisstenose in der gefäßmedizinischen Klinik des Universitären

Herzzentrums Hamburg vorstellten. Beide Erkrankungsbilder treten gehäuft im

höheren Lebensalter auf (de Weerd et al. 2010, Selvin und Erlinger 2004), was sich in

dem hohen Altersmedian unserer Patientenkohorte von 70 Jahren widerspiegelt. Ca.

zwei Drittel der Patienten in unserem Gesamtkollektiv waren männlich (70%). Auch

diese Beobachtung deckt sich mit der allgemeinen Erkenntnis, dass die Prävalenz

einer arteriellen Verschlusskrankheit unter Männern höher ist als unter Frauen (pAVK:

19,8% vs. 16,8% (Diehm et al. 2004); Carotisstenose: 7,5% vs. 5,0% (de Weerd et al.

2010)).

Als Kontrollkollektiv wurden Blutspender ausgewählt, bei denen gemäß der „Richtlinien

zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten“

der deutschen Bundesärztekammer davon ausgegangen werden kann, dass es sich

weitestgehend um gefäßgesunde Personen handelt (s. 2.1.2.). Auffallend im Vergleich

zur Patientenkohorte ist das geringere Alter dieses Kollektivs (Altersmedian 36 Jahre

vs. 70 Jahre) und der geringere Anteil an Männern (60,5% vs. 70%, Tab. 8).

Blut-S1P kann sowohl im Serum als auch im Plasma gemessen werden. In der

Literatur finden sich je nach Art der Probe unterschiedliche S1P-Konzentrationen,

wobei im Serum durchweg höhere Werte gemessen werden als im Plasma (Yatomi et

al. 1997, Murata et al. 2000, Deutschman et al. 2003, Sattler et al. 2010, Bode et al.

2010, Winkler et al. 2015). Diese Unterschiede zwischen Serum und Plasma sind

hauptsächlich auf eine Freisetzung von S1P durch Thrombozyten während der

Blutgerinnung zurückzuführen (Yatomi et al. 1995a, Ono et al. 2013). Auch wenn stets

eine zeitnahe Weiterverarbeitung der gewonnenen Serumproben erfolgte, so ist eine

exakt gleiche Lagerungszeit aller Proben nicht gewährleistet. Wie unter 3.1. erwähnt,

Diskussion

64

zeigten sich die Serum-S1P-Konzentrationen unter Lagerung der Proben bei 4°C bis

zu 72 Stunden stabil (Abb. 6), so dass mögliche individuelle Unterschiede der

Lagerungsdauer und Lagerungsart innerhalb des angegebenen Rahmens keinen

signifikanten Einfluss zu haben scheinen. Da die Gefahr der ungleichmäßigen S1P-

Freisetzung aus Thrombozyten bei Plasmaproben besteht, in Serumproben die

Gerinnung aber gänzlich abgeschlossen ist, wurde für die hier vorliegende Studie das

Blutserum als Quelle gewählt.

Bisher gibt es kein standardisiertes Messverfahren für die S1P-

Konzentrationbestimmungen, welches jedoch eine Voraussetzung für die exakte

Vergleichbarkeit von verschieden Studienergebnissen wäre. Insgesamt werden in der

Literatur verschiedene Messverfahren für S1P beschrieben. Meist wird S1P zunächst

aus der wässrigen Lösung mit polaren Lösungsmitteln in die hydrophobe Phase

extrahiert. Danach erfolgt eine Auftrennung der Probe entweder mittels

Dünnschichtchromatographie oder Hochdruckchromatographie (high performane

liquid chromatography, HPLC). Für eine quantifizierbare Detektion muss S1P zuvor

derivatisiert werden, wobei hier beispielsweise [3H]-markiertes Essigsäureanhydrid

(Yatomi et al. 1995b) oder fluoreszierendes Phthalaldehyd verwendet wird (Caligan et

al. 2000). Für die hier vorliegende Studie wurden die S1P-Konzentrationen nach

Deproteinisierung der Proben mit Acetonitril mittels Massenspektroskopie bestimmt.

Im Gegensatz zur Extraktion ist die Acetonitril-Fällung mit anschließender HPLC-

Analyse eine vergleichsweise einfache Methode mit hoher Reproduzierbarkeit.

4.2. Niedrige Serum-S1P-Konzentrationen korrelieren mit Atherosklerose

Die Serum-S1P-Konzentrationen der Patientenkohorte wiesen einen Mittelwert von

0,69nmol/ml auf (Abb. 8) und waren damit signifikant niedriger als die der

Kontrollkohorte mit einer durchschnittlichen Konzentration von 0,99nmol/ml (P≤0,001)

(Abb. 8).

In älteren Studien, in denen die Serum-S1P-Konzentration bei gesunden Probanden

gemessen wurde, fanden sich meist deutlich niedrigere Serum-S1P-Spiegel wie

beispielsweise von 0,484nmol/ml (Yatomi et al. 1997; n=8) und 0,634nmol/ml

(Deutschman et al. 2003; n=11). Auffallend ist jedoch, dass die Probandenanzahl in

diesen Studien durchgehend sehr gering war. 2017 wurden hingegen Serum-S1P-

Diskussion

65

Konzentrationen der bisher größten Kohorte gesunder Probanden (n=1339) ermittelt

(Moritz et al. 2017). Die Messungen der S1P-Spiegel erfolgten hierfür ebenso wie in

der hier vorliegenden Studie im Labor von Prof. Dr. Edzard Schwedhelm (Institut für

Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf)

(Moritz et al. 2017). Es zeigte sich ein Median von 0,804nmol/ml (Moritz et al. 2017),

welcher über dem unserer Patientenkohorte liegt (0,69nmol/ml). Neben dem Median

wurden in der Studie von Moritz et al. Referenzintervalle für Serum-S1P-

Konzentrationen veröffentlicht, welche von 0,534nmol/ml bis 1,242nmol/ml reichen

(Moritz et al. 2017).

Es fällt auf, dass dieser Referenzbereich sehr breit ist und die Serum-S1P-Werte

sowohl unserer Kontroll- als auch unserer Patientenkohorte einschließt. Eine Ursache

für den relativ breiten Referenzbereich könnte in der unterschiedlichen Verweildauer

der Serumproben in dieser epidemiologischen Studie liegen. Die Dephosphorylierung

von S1P zu Sphingosin ist eine exergonische Reaktion, so dass eine zeitabhängige

Autodephosphorylierung in Betracht gezogen werden muss. Es scheint daher

notwendig, dass jede Studie eine eigene Kontrollkohorte beinhaltet, um zu

gewährleisten, dass alle Proben gleichbehandelt werden.

Die unterschiedlichen S1P-Konzentrationen zwischen den Gefäßpatienten und dem

Kontrollkollektiv waren unabhängig von der Grunderkrankung (pAVK/Carotisstenose)

zu finden (P≤0,001). Analog zu verschiedenen klinischen Studien (Moritz et al. 2017,

Karuna et al. 2011, Winkler et al. 2015) zeigte sich auch in unseren beiden

Studienkollektiven eine Alters- und Geschlechtsunabhängigkeit (Abb. 9, Abb. 10 und

Abb. 11) der S1P-Konzentrationen, so dass nicht davon auszugehen ist, dass die S1P-

Spiegel durch diese beiden Parameter beeinflusst werden.

Assoziationen zwischen den S1P-Spiegeln und atherosklerotischen Krankheitsbildern

wurden bereits für KHK-Patienten beschrieben, jedoch wurden hierbei gegensätzliche

Ergebnisse publiziert (Deutschman et al. 2003, Sattler et al. 2010). In der Studie von

Deutschman et al. wiesen KHK-Patienten (n=308) höhere Serum-S1P-Werte auf als

gesunde Kontrollen (n=11) (Deutschman et al. 2003), wohingegen in der Studie von

Sattler et al. Patienten mit stabiler KHK (n=95) signifikant niedrigere Plasma-S1P-

Konzentrationen aufwiesen als deren gesunde Vergleichskohorte (n=85) (Sattler et al.

2010). Der Unterschied zwischen diesen beiden Studien könnte einerseits an der

geringen Anzahl der gesunden Kontrollen (n=11) in der Deutschman-Studie liegen,

Diskussion

66

andererseits könnte das Ergebnis dieser Studie auch durch einen erhöhten Anteil an

Patienten mit einem akuten thrombotischen Ereignis bedingt sein, da Thrombozyten

S1P speichern und nach Stimulation (z.B. im Rahmen der Gerinnung) freisetzen

(Yatomi et al. 1995a, Yatomi 2008). In der Studie von Sattler et al. wurden die S1P-

Konzentrationen zwar im Plasma gemessen, so dass ein direkter Vergleich der

Absolutwerte nicht sinnvoll ist, der signifikante Unterschied zwischen Patienten mit

einer atherosklerotischen Grunderkrankung und gesunden Probanden steht dennoch

im Einklang mit unseren Ergebnissen.

Betrachtet man nur die KHK als Komorbidität in unserer Patientenkohorte, so ließ sich

zwar keine signifikante Assoziation zu den S1P-Konzentrationen finden, es zeigte sich

aber analog zu den Ergebnissen von Sattler et al. ein Trend zu niedrigeren S1P-

Spiegeln (0,638 vs. 0,716, P>0,05; Abb. 12). Für alle anderen Komorbiditäten oder

Risikofaktoren wurden ebenfalls keine signifikanten Assoziationen mit den

präoperativen S1P-Konzentrationen gefunden (Abb. 12).

Ein wichtiger Unterschied zwischen der Kontroll- und der Patientenkohorte liegt in der

Medikamenteneinnahme. Zwar liegen uns von der Kontrollkohorte keine Daten über

eine mögliche Medikation vor, es ist jedoch davon auszugehen, dass sich aufgrund

der Erkrankungsbilder und zum Teil bestehender Multimorbidität in der

Patientenkohorte die Medikation zwischen beiden Studienkollektiven unterscheidet.

Da Thrombozyten eine Quelle für S1P darstellen, es unter Stimulation freisetzen

(Yatomi et al. 1995a, Yatomi 2008) und eine positive Korrelation zwischen S1P und

Thrombozyten gefunden wurde (Abb. 14), stellt sich die Frage, ob die S1P-

Konzentrationen durch Acetylsalicylsäure-Einnahme verändert werden.

Acteylsalicylsäure hemmt die Thromboxansynthese und damit die Aktivierung des

Thromboxanrezeptors, welcher im aktivierten Zustand die Thrombozytenaggregation

bewirkt. Auf diese Weise kann es zu einer Supprimierung der S1P-Freisetzung

kommen (Ulrych et al. 2011). Untersuchungen an gesunden Probanden ergaben, dass

eine tägliche low-dose-Einnahme von 75mg Acetylsalicylsäure keine signifikanten

Änderungen der S1P-Spiegel im Plasma bewirkte, wohingegen die Einnahme von

300mg Acetylsalicylsäure zu verminderten Plasma-S1P-Spiegeln führte (Knapp et al.

2013). In unserem Patientenkollektiv konnte ein potentieller Einfluss von

Acetylsalicylsäure auf den basalen S1P-Spiegel nicht getestet werden, da fast alle

Patienten (96%) präoperativ Acetylsalicylsäure einnahmen. Assoziationsanalysen

Diskussion

67

hinsichtlich der Einnahme von Clopidogrel und Statinen erbrachten in Bezug auf die

Serum-S1P-Spiegel keinen signifikanten Zusammenhang, was jedoch auch auf zu

geringe Fallzahlen zurückzuführen sein könnte. Ein potentieller Einfluss weiterer

Gerinnungsmediaktion auf die Serum-S1P-Konzentration konnte ebenfalls aufgrund

unzureichender Patientenzahlen nicht ermittelt werden. Zusammenfassend kann ein

Einfluss dieser Medikamente auf den Unterschied der Serum-S1P-Spiegel zwischen

der Kontroll- und der Patientenkohorte daher nicht ausgeschlossen werden. Diese

Problematik muss in größeren epidemiologischen Studien untersucht werden.

Wie die S1P-Konzentrationen im menschlichen Organismus im Detail reguliert werden,

ist bislang nicht abschließend geklärt. Zu den Hauptquellen des S1P gehören vor allem

die Erythrozyten (Pappu et al. 2007, Hänel et al. 2007), aber auch vaskuläre

Endothelzellen (Venkataraman et al. 2008) und Thrombozyten (Yatomi et al. 1995a,

Yatomi 2008) sind von Bedeutung. Entsprechend hierzu konnten in der

Patientenkohorte signifikante positive Korrelationen zwischen den Serum-S1P-

Konzentrationen und den Hämatokrit-/Hämoglobin-Werten sowie den

Thrombozytenzahlen gefunden werden (Abb. 14). Eine Korrelation zwischen Serum-

S1P und Thrombozyten ist in einer anderen klinischen Studie ebenfalls gezeigt worden

(Ono et al. 2013).

Im Blutplasma ist S1P zu ca. 60% an Lipoproteine gebunden (Okajima 2002), wobei

S1P zu ca. 50% an HDL gebunden vorliegt. In HDL bindet S1P an das Apolipoprotein

M (Murata et al. 2000, Christoffersen et al. 2011). Diese Bindung ist von biologischer

Bedeutung, da viele der positiven HDL-vermittelten Effekte im Gefäßsystem auf das

HDL-gebundene S1P zurückzuführen sind (Levkau 2015). Hierzu gehören u.a. die

Stimulation der NO-Produktion der Endothelzellen und damit die NO-abhängige

Vasodilatation (Nofer et al. 2004) sowie die Stärkung der endothelialen

Barrierefunktion (Wilkerson et al. 2012). Dennoch wurden in unseren Analysen keine

signifikanten Korrelationen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und den HDL-

Spiegeln gefunden. Fehlende Korrelationen zwischen dem Apolipoprotein M und dem

Plasma-S1P-Spiegel wurden in der Literatur ebenfalls beschrieben (Karuna et al.

2011).

Für Patienten, die an einer chronischen Nierenerkrankung leiden, wurden bereits

erniedrigte HDL-S1P-Spiegel nachgewiesen (Prüfer et al. 2014). Analog hierzu sind

ebenfalls Assoziationen zwischen diabetischer Nephropathie und reduzierten S1P-

Diskussion

68

Konzentrationen beschrieben worden, wobei der erhöhte Eiweißverlust im Rahmen

der Nephropathie als ursächlich angesehen wurde (Bekpinar et al. 2015). In unserer

Patientenkohorte sind keine signifikanten Assoziationen mit den Krankheitsbildern

Niereninsuffizienz und Diabetes mellitus ermittelt worden. Es fand sich allerdings bei

niereninsuffizienten Patienten ein Trend zu niedrigeren S1P-Spiegeln (Abb. 12).

Außerdem war eine signifikante negative Korrelation zwischen den Serum-S1P-

Konzentrationen und dem Kreatinin-Wert auffallend (Abb. 14). Diese war auch dann

noch signifikant (P≤0,05), wenn die drei höchsten Kreatinin-Werte (zwischen 7mg/dl

und 10mg/dl) aus der Berechnung ausgeschlossen wurden (Daten nicht gezeigt). Ob

diese Korrelation ebenfalls auf einen erhöhten Eiweißverlust durch die Nephropathie

zurückzuführen ist, bleibt spekulativ.

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass außer den Krankheitsbildern pAVK und

Carotisstenose in unseren Studienkollektiven kein Parameter gefunden wurde, der für

den Unterschied der S1P-Konzentrationen zwischen Kontroll- und Patientenkohorte

als ursächlich angesehen werden kann.

Unabhängig von Atherosklerose gibt es auch klinische Studien, die S1P in

verschiedenen Infektionserkrankungen gemessen haben. So zeigten sich bei

Patienten mit Dengue-Fieber (Gomes et al. 2014) und Malaria (Punsawad und

Viriyavejakul 2017) ebenfalls erniedrigte Serum-S1P-Spiegel. Gleiches gilt auch für an

Sepsis leidende Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen (0,580 ± 0,024nmol/ml

vs. 1,156 ± 0,017nmol/ml) (Winkler et al. 2015). Diesen Krankheitsbildern ist ebenso

wie der Atherosklerose eine Schädigung des Endothels mit folglich herabgesetzter

Barrierefunktion gemeinsam. Versuche an Ratten, bei denen eine Sepsis induziert

wurde, zeigten, dass eine einmalige Gabe von FTY720 die vaskuläre Permeabilität für

Plasma deutlich reduzierte (Lundblad et al. 2013). Als Ursache hierfür wurde eine

Aktivierung des S1PR1 angenommen (Lundblad et al. 2013). Dem S1PR1 kommt eine

große Bedeutung bei der Aufrechterhaltung der endothelialen Barrierefunktion zu

(Luke und Levkau 2010). S1P führt über den S1PR1 zu einer Stabilisierung der Zell-

Zell-Verbindungen des Endothels (Argraves et al. 2008), wobei vor allem das HDL-

S1P einen länger anhaltenden Effekt auf die intakte Barrierefunktion bewirken soll

(Wilkerson et al. 2012). In der klinischen Studie von Gomes et al. an Dengue-Fieber-

Diskussion

69

Patienten wurde daher vermutet, dass aufgrund der niedrigeren S1P-Spiegel die

Endothelschädigung aggraviert (Gomes et al. 2014).

Die pAVK und die Carotisstenose sind klinische Erkrankungsbilder der Atherosklerose

als systemische Grunderkrankung. Nach der „response to injury“-Hypothese ist eine

Endothelschädigung ursächlich für die Entstehung atherosklerotischer Läsionen (Ross

1999). Da Endothelzellen S1P produzieren können (Venkataraman et al. 2008), wäre

es denkbar, dass die funktionelle Beeinträchtigung des Endothels in Gefäßpatienten

zu einer verminderten S1P-Produktion führt und dies für eine verringerte Aktivierung

des S1PR1 ursächlich ist, was wiederum die endotheliale Dysfunktion verstärkt.

4.3. Serum-S1P-Konzentrationen im Kontext des klinischen Verlaufs

Aufgrund der Tatsache, dass das Patientenkollektiv präoperativ signifikant niedrigere

S1P-Konzentrationen aufwies als die gefäßgesunde Kontrollkohorte, stellte sich die

Frage, ob es zu einem Wiederanstieg der Serum-S1P-Werte bei Gefäßpatienten nach

der Operation im Rahmen der Rekonvaleszenz kommt. Daher wurden neben den

postoperativen S1P-Konzentrationen auch S1P-Messungen im weiteren klinischen

Verlauf vorgenommen und mit dem Outcome assoziiert.

Nach erfolgter Revaskularisation zeigte sich zunächst ein postoperativer Abfall der

S1P-Spiegel im Vergleich zu den präoperativen Ausgangswerten (P≤0,01) (Abb. 15).

Es gibt bislang keine vergleichbaren Studien, die die S1P-Konzentrationen bei

Patienten mit einer pAVK oder einer Carotisstenose nach Intervention bzw. Operation

untersucht haben. Verlaufsdaten für S1P-Konzentrationen wurden allerdings bereits

bei KHK-Patienten untersucht (Sattler et al. 2014). Bei Patienten mit stabiler KHK, bei

denen eine elektive perkutane koranare Intervention erfolgte, wurde 6 Monate nach

dem Eingriff ein Anstieg des S1P im Blut verzeichnet; allerdings wurden in dieser

Studie Plasmawerte bestimmt (Sattler et al. 2014).

Die einzige signifikante Assoziation zwischen den postoperativen S1P-

Konzentrationen und den erhobenen epidemiologischen und klinischen Parametern

war im Studienkollektiv bei der Eingriffsgröße nachweisbar: Patienten, die sich

mittleren bis großen Eingriffen (Definition s. Tab. 5) unterziehen mussten, wiesen

geringere S1P-Spiegel auf als Patienten, bei denen ein kleiner Eingriff durchgeführt

wurde (P≤0,05) (Abb. 17). Eine potentielle Ursache der im Vergleich erniedrigten S1P-

Spiegel von Patienten mit mittleren bis großen Operationen könnte durch die

Diskussion

70

Endothelverletzung im Rahmen der Gefäßeingriffe (z.B. bei einer

Thrombendarteriektomie oder einer Stentimplantation) bedingt sein. Auffallend ist

hierbei jedoch die Beobachtung, dass Patienten mit einer Bypass-Operation die

niedrigsten und Patienten, die endovaskulär behandelt wurden, die höchsten

postoperativen S1P-Spiegel aufwiesen (Abb. 17). Da bei Bypass-Operationen von

einem lokal begrenzten Endothelschaden durch die OP auszugehen ist, erscheint die

Hypothese der intraoperativen Endothelschädigung eher unwahrscheinlich. Bei jedem

operativen Eingriff ist jedoch in Abhängigkeit der Größe des operativen Traumas mit

einer abakteriellen lokalen bzw. u.U. auch systemischen inflammatorischen Reaktion

zu rechnen, die mit einer erhöhten Gefäßpermeabilität einhergeht und an deren

Regulierung S1P über den S1PR1 beteiligt sein könnte (Luke und Levkau 2010). Ob

die operationsbedingte Inflammation mit folglicher Endotheldysfunktion für den

postoperativen S1P-Konzentrationsabfall zumindest teilweise ursächlich ist, bleibt

spekulativ. Dass der postoperative Abfall der S1P-Konzentration auf eine quantitative

Veränderung der Laborparameter (prä-/postoperativ) zurückzuführen ist, erscheint bei

fehlenden signifikanten Assoziationen unwahrscheinlich. Warum die S1P-

Konzentrationen in der Patientenkohorte postoperativ erniedrigt sind, verbleibt

letztendlich unklar.

Während des weiteren postoperativen Verlaufs stiegen die Serum-Werte für S1P im

Patientenkollektiv wieder an (Abb. 15). Ausgehend von der Hypothese, dass die

präoperativ niedrigeren Serum-S1P-Konzentrationen der Patientenkohorte durch die

endotheliale Dysfunktion bedingt sind, könnte der Wiederanstieg während der

Rekonvaleszenz mit dem Heilungsprozess und der Wiederherstellung der

endothelialen Integrität einhergehen. Gegen diese Hypothese spricht, dass es sich bei

der Atherosklerose um eine Systemerkrankung handelt und durch die Operation nur

ein vergleichsweise kleiner Gefäßabschnitt behandelt wurde. Viele Patienten wurden

jedoch nach der Operation einer zusätzlichen medikamentösen Therapie unterzogen

und ihnen wurde ebenfalls eine Lebensstiländerung nahegelegt. Beides könnte einen

systemischen Effekt auf das Fortschreiten der Atherosklerose haben, so dass unter

bestmöglicher Therapie auch ein Effekt auf das Endothel erwartet werden könnte, der

sich vielleicht in der Erhöhung der S1P-Konzentration widerspiegelt.

Diskussion

71

Bei 39 Gefäßpatienten bildete sich im klinischen Verlauf eine Restenose aus, wobei

es sich bei 24 Patienten (alles pAVK-Patienten) um eine relevante Stenose handelte

und damit ein primärer Studienendpunkt vorlag.

Aufgrund niedriger Fallzahlen ist die Frage nach einer Assoziation von Serum-S1P in

der Rekonvaleszenz mit dem Outcome nicht abschließend zu beantworten. Zwar

konnte hier gezeigt werden, dass die Serum-S1P-Spiegel in der späteren

Rekonvaleszenz-Gruppe bei den Patienten erniedrigt waren, die einen klinischen

Endpunkt erreichten (Abb. 19), allerdings ist unklar, ob den Restenosen eine

Intimahyperplasie oder ein Wiederauftreten der Grunderkrankung zugrunde lag.

Die Tatsache, dass nur pAVK-Patienten einen klinischen Endpunkt erreichten, kam

nicht unerwartet, da relevante Restenosen nach Carotisoperationen deutlich seltener

auftreten als nach Revaskularisierung von pAVK-Patienten (s. 1.3.).

Diskussion

72

4.4. Limitationen der Studie

Eine Limitation dieser Studie stellt die unzureichende Charakterisierung der

Kontrollkohorte dar. Nach den „Richtlinien zur Gewinnung von Blut und

Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten“ der deutschen

Bundesärztekammer sind zwar relevante Gefäßerkrankungen ausgeschlossen, es

kann jedoch nicht mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen werden, dass

asymptomatische atherosklerotische Gefäßveränderungen in der Kontrollkohorte

vorhanden sind und diese auf die S1P-Konzentrationen Einfluss nehmen. Um dieses

Restrisiko zu vermeiden, müsste die Kontrollkohorte nur aus als „gefäß-gesund“

diagnostizierten Probanden bestehen. Weiterhin lagen von der Kontrollkohorte keine

Daten zur Medikamenteneinnahme und mit Ausnahme des S1P-Spiegels keine

Labordaten zum Vergleich vor.

In die Patientenkohorte wurden Patienten mit operationspflichtiger pAVK und

Carotisstenose eingeschlossen. Zwar gehören beide Erkrankungen zur

Atherosklerose, es handelt sich dennoch um zwei verschiedene Krankheitsbilder, bei

denen S1P unterschiedliche Funktionen ausüben könnte. So wurde in Mäusen

beispielsweise ein unterschiedliches Expressionsmuster der S1P-Rezeptoren

zwischen Carotiden und Iliofemoralarterien beobachtet (Shimizu et al. 2012).

Eine weitere Limitation dieser Studie liegt in der geringen Anzahl rekrutierter Patienten

und auch in der Unvollständigkeit der Patientendaten. Die Anzahl in der

Patientenkohorte ist mit 131 Patienten insgesamt niedriger als die der Kontrollkohorte

(n=215). Von diesen 131 Patienten lagen von 74 Patienten postoperative Labor- und

Medikationsdaten und von 72 Patienten weitere Verlaufsdaten vor. Spezifischere

Subgruppenanalysen, z.B. hinsichtlich der Restenoseraten der einzelnen

Gefäßabschnitte sowie der Operationsverfahren, waren daher in der Studienkohorte

aufgrund zu klein werdender Anzahlen und unvollständiger Datensätze nur zum Teil

und dann auch nur eingeschränkt möglich bzw. mit einer geringeren statistischen

Aussagekraft behaftet.

Für die Analyse der S1P-Spiegel im Kontext der Restenose kommt erschwerend hinzu,

dass zwischen Intimahyperplasie und fortschreitender Grunderkrankung als Ursache

nicht differenziert werden konnte.

Fazit und Ausblick

73

5. Fazit und Ausblick

Das bioaktive Blutlipid S1P scheint anhand von Ergebnissen aus Tiermodellen über

die verschiedenen S1PR an der Ausbildung von Atherosklerose und Intimahyperplasie

beteiligt zu sein, wobei die genauen Mechanismen bislang nicht abschließend

erforscht sind. Die hier vorliegende Studie zeigte erstmals, dass eine Assoziation

zwischen S1P und den Erkrankungsbildern pAVK und Carotisstenose vorliegt:

Gefäßpatienten (pAVK und Carotisstenose) weisen niedrigere S1P-Konzentrationen

auf als gesunde Kontrollen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das dysfunktionale

Endothel im Rahmen der Atherosklerose für die erniedrigten S1P-Konzentrationen in

Gefäßpatienten verantwortlich sein könnte und S1P daher ein Marker für die

endotheliale Integrität darstellen könnte.

Ziel weiterführender Studien sollte es sein, Mechanismen zu entdecken, die es in

Zukunft ermöglichen, erstens atherosklerotische Erkrankungen und das Auftreten von

Restenosen frühzeitiger zu erkennen und zweitens durch eine gezielte

pharmakologische Blockade oder Stimulation der S1PR das klinische Outcome der

Patienten positiv zu beeinflussen.

Hierfür wären prospektive Folgestudien sinnvoll, die den klinischen Verlauf mit S1P

assoziieren. Diese Studien sollten ein größeres und hinsichtlich der Grunderkrankung

spezifischer definiertes Patientenkollektiv (z.B. nur pAVK- oder nur Carotis-Patienten)

beinhalten, da die unterschiedliche Verteilung der S1PR im Gefäßsystem von

Relevanz zu sein scheint. Weiterhin sollten sie eine Erhebung aller perioperativen

Parameter, die einen Einfluss auf S1P haben können, beinhalten (z.B.

Anästhesieverfahren, intra- und perioperative Antikoagulation, etc.), um eine Erklärung

für den postoperativen Abfall von S1P zu finden. Damit nicht nur das Auftreten,

sondern auch der Pathomechanismus der Restenosen mit den S1P-Spiegeln

assoziiert werden kann, wäre eine zusätzliche histomorphologische Untersuchung der

atherosklerotischen Plaques sinnvoll. Durch eine geeignete Bildgebung könnte im

weiteren Verlauf besser zwischen Intimahyperplasie und atherosklerotischer

Grunderkrankung unterschieden werden und so eine spezifischere Charakterisierung

der einzelnen S1PR im Kontext der Atherosklerose und Intimahyperplasie

vorgenommen werden.

Zusammenfassung

74

6. Zusammenfassung

Atherosklerotische Erkrankungen, zu denen u.a. die pAVK und die Carotisstenose

gehören, zeigen in der immer älter werdenden Bevölkerung eine zunehmende

Prävalenz und die betroffenen Patienten weisen z.T. eine erhebliche Beeinträchtigung

ihrer Lebensqualität auf. Nach der initialen Therapie ist die Ausbildung einer

Restenose und das Fortschreiten der Grunderkrankung ein relevantes Problem in der

Gefäßmedizin. Anhand von Tiermodellen wird vermutet, dass Sphingosin-1-phosphat

als bioaktives Lipid sowohl pro- als auch antiatherogene Eigenschaften besitzt und

über verschiedene Signalwege eine relevante Position in der Pathogenese der

Atherosklerose einnimmt. Hierzu gehören u.a. die inflammatorische Komponente der

Atherosklerose, die Intimahyperplasie sowie die beeinträchtigte endotheliale Integrität.

Ziel dieser klinischen Studie war zum einen die Untersuchung, ob es einen

signifikanten Zusammenhang zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und der

Prävalenz einer pAVK bzw. einer Carotisstenose gibt. Zum anderen sollte untersucht

werden, ob die Serum-S1P-Konzentrationen in der Rekonvaleszenz mit dem Auftreten

von Restenosen assoziiert sind. Es wurden zunächst die Serum-S1P-Spiegel in einer

gefäßgesunden Kontrollkohorte (n=215) und einer Patientenkohorte (pAVK und

Carotisstenose; n=131) mittels Massenspektroskopie bestimmt und miteinander

verglichen. Hier zeigten sich signifikant niedrigere Serum-S1P-Konzentrationen in der

Patientenkohorte (0,69nmol/ml vs. 0,99nmol/ml). Direkt nach der Revaskularisation

fielen die Serum-S1P-Spiegel in der Patientenkohorte ab, um anschließend im

Rahmen der Rekonvaleszenz bis 24 Monate postoperativ wieder anzusteigen.

Interessanterweise wiesen die Patienten, die während der klinischen

Nachbeobachtungszeit eine relevante Restenose entwickelten, im Mittel niedrigere

S1P-Konzentrationen auf als die Patienten, bei denen keine relevante Restenose

auftrat. Diese Analyse betraf allerdings nur wenige Patienten, so dass zur Klärung

dieses Punktes weiterführende Untersuchungen notwendig sind.

Im Kontext des bisherigen Wissenstandes deuten die erhobenen Ergebnisse darauf

hin, dass S1P ein Marker für die endotheliale Integrität und Funktionalität sein könnte

und auf diese Weise einen Indikator für atherosklerotische Erkrankungen darstellen

könnte.

Zusammenfassung

75

Summary

The prevalence of atherosclerotic diseases including peripheral artery disease (PAD)

and carotid stenosis (CS) is increasing as the population ages. Patients with

atherosclerosis often suffer considerable impairment of quality of life. Following initial

treatment to restore blood flow, vessels may re-occlude due to the progression of the

atherosclerotic disease or the formation of a trauma-induced restenotic lesion. Based

on animal models, sphingosine-1-phosphate (S1P), a bioactive lipid, has been

suggested to play a role in the pathogenesis of atherosclerotic diseases by regulating

inflammation, intimal hyperplasia and endothelial integrity.

The objectives of this study were to investigate potential associations between serum-

S1P levels and the prevalence of PAD and CS as well as between serum-S1P and

vessel patency after treatment. Serum-S1P was measured pre-operatively by tandem

mass spectrometry in 131 vascular patients and 215 blood donors as non-

atherosclerotic controls. In patients, S1P concentrations were also determined post-

operatively and at follow-up examinations up to 24 months. Before treatment, the

patient group exhibited significant lower serum-S1P levels compared to controls

(0,69nmol/ml vs. 0,99nmol/ml). Immediate post-operatively, S1P levels dropped but

then increased during recovery. Interestingly, patients developing restenosis seem to

exhibit lower serum-S1P levels compared to patients where the operated vessel

remained patent. This observation, however, is considered preliminary due to low

sample sizes.

Taken together with observations made in patients with sepsis and dengue fever,

where endothelial integrity is dramatically impaired, our data indicate the possibility

that serum-S1P concentrations are associated with endothelial integrity and therefore,

they may serve as a biomarker for the prevalence and the progression of

atherosclerotic diseases.

Abkürzungsverzeichnis

76

7. Abkürzungsverzeichnis

ABI ankle-brachial-index (Knöchel-Arm-Index)

ACC A. carotis communis

ACI A. carotis interna

ASA American Society of Anesthesiologists

ASS Acetylsalicylsäure

BB Blutbild

BMI body-mass-index

CAS Carotisstenting

CEA Carotisendarteriektomie

CI Claudicatio Intermittens

COPD chronic obstructive pulmonary disease

CS Carotisstenose/carotid stenosis

CSE-Hemmer Cholesterinsyntheseenzymhemmer

CTA computertomographische Angiographie

DGA Deutsche Gesellschaft für Angiologie - Gesellschaft für

Gefäßmedizin e.V.

DGG Deutsche Gesellschaft für Gefäßchirurgie und

Gefäßmedizin - Gesellschaft für operative, endovaskuläre

und präventive Gefäßmedizin e.V.

DSA digitale Subtraktionsangiographie

EAS European Atherosclerosis Society

EEA Eversionsendarteriektomie

ESC European Society for Cardiology

ECST European Carotid Surgery Trial

GFR glomeruläre Filtrationsrate

FKDS farbkodierte Dopplersonographie

FTY720 Fingolimod

Hb Hämoglobin

HDL High Density Lipoprotein

Hkt Hämatokrit

HLP Hyperlipidämie

HPLC high performance liquid chromatography

Abkürzungsverzeichnis

77

HRST Herzrhythmusstörungen

IH Intimahyperplasie

KHK koronare Herzerkrankung

LDL Low Density Lipoprotein

MRA Magnetresonanzangiographie

MRD Milliarden

MW Mittelwert

N/A non-applicable (nicht anwendbar)

NASCET North Atlantic Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial

n.s. nicht signifikant

PAD peripheral artery disease

pAVK periphere arterielle Verschlusskrankheit

PDGF platelet-derived growth factor

PTA perkuntane transluminale Angioplastie

PTFE Polytetrafluorethylen

pw-Doppler pulse-waved-Doppler (gepulster Doppler)

RT Raumtemperatur

S1P Sphingosin-1-phosphat

S1PR S1P-Rezeptor

SphK Sphingosinkinase

TASC Trans-Atlantic-Inter-Society-Consensus

TEA Thrombendarteriektomie

TIA transitorische ischämische Attacke

v.s. versus

VLDL Very Low Density Lipoprotein

WHO World Health Organisation (Weltgesundheitsorganisation)

Literaturverzeichnis

78

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Danksagung

91

9. Danksagung

Zuerst möchte ich mich auf diesem Wege ganz herzlich bei Herrn Prof. Dr. med. Axel

Larena-Avellaneda für die Überlassung dieses sehr interessanten Themas bedanken

und außerdem Herrn Dr. Günter Daum ein großes Dankeschön für die hervorragende

Betreuung aussprechen. Vielen Dank Ihnen beiden für die tatkräftige Unterstützung

und die zahlreichen fachlich anregenden Gespräche zu jeder Phase der klinischen

Studie. Die allzeit offene Tür, die stetige Motivation und der unermüdlichen Einsatz

haben maßgeblich zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen.

Bei Frau Astrid Becker und Herrn Dr. Markus Geißen möchte ich mich vor allem für die

Verarbeitung der Serumproben bedanken, aber auch für die immer freundliche und

hilfsbereite Atmosphäre.

Frau Eileen Mudersbach, Herrn Prof. Dr. Edzard Schwedhelm und dem Team des

Instituts für Klinische Pharmakologie und Toxikologie des Universitätsklinikums

Hamburg-Eppendorf danke ich ganz herzlich für die S1P-Messungen der

Serumproben.

Bedanken möchte ich mich ebenfalls bei allen Mitgliedern des Teams der

Gefäßmedizin, die an der Durchführung und Organisation dieser Studie beteiligt

waren. Hierbei bin ich vor allem Frau Sina Noorzad für ihren ausdauernden Einsatz in

der Planung und Durchführung der klinischen Follow-up-Untersuchungen sehr

dankbar. Vielen Dank für die stete Hilfsbereitschaft und für die von Anfang an

freundschaftliche Atmosphäre.

Mein großer Dank gilt Julian, nicht nur für die fortwährende Unterstützung und

Motivation beim Verfassen dieser Arbeit, sondern auch für den uneingeschränkten

Rückhalt in jeder Lebenslage.

Zu guter Letzt danke ich besonders meiner Familie für ihr immer offenes Ohr und ihren

liebevollen Zuspruch. Insbesondere möchte ich hierbei meinen Eltern einen ganz

herzlichen Dank dafür aussprechen, dass sie mir immer bedingungslos zur Seite

stehen und mir den Traum des Medizinstudiums erfüllt haben.

Lebenslauf

92

10. Lebenslauf

Aus datenschutzrechtlichen Gründen wird auf eine Veröffentlichung des Lebenslaufs

verzichtet.

Anhang

93

11. Anhang

11.1. Patientenaufklärung und -einwilligung

12.

Klinik und Poliklinik für Gefäßmedizin Prof. Dr. E. Sebastian Debus Klinikdirektor

Martinistraße 52 20246 Hamburg

Telefon: (040) 7410-58478 Telefax: (040) 7410-53272

[email protected] www.uhz.de

Universitäres Herzzentrum Hamburg GmbH Martinistraße 52 20246 Hamburg

Studienleiter: PD Dr. Axel Larena-Avellaneda, Tel: 040-7410-58478

Information und Einverständnis für Patienten

zur Teilnahme an der Studie:

Sphingosin-1-Phosphat (S1P): Korrelation zwischen Blutspiegel,

Gewebekonzentration und klinischem Verlauf bei arterieller

Verschlusskrankheit

Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient ! Allgemeines: Bei Ihnen liegt eine arterielle Verschlusserkrankung vor, d.h. ein Teil Ihrer Schlagadern ist verschlossen oder eingeengt. Geplant ist eine Behandlung, bei der der Blutstrom wiederhergestellt werden soll. Hierzu gibt es verschiedene Verfahren („interventionell“, d.h. Eingehen in die Schlagader über eine Punktion in der Leiste und Aufdehnen mittels Ballon und/oder Metallgitter, „operativ“, d.h. über einen Schnitt in Narkose.). Über die Einzelheiten und Risiken der Therapie werden Sie gesondert aufgeklärt werden. Nun kann es nach einer solchen Therapie wieder zu Einengungen kommen. Der Körper reagiert auf einen Eingriff an den Adern mit der so genannten „Intimahyperplasie“. Diese kann sogar zu einem späteren erneuten Verschluss der Schlagader oder auch eines Bypasses führen. Bisher ist nicht bekannt, welche Umstände auf die Ausbildung einer solchen „Intimahyperplasie“ Einfluss nehmen, d.h. wir wissen nicht, welcher Patient eine erneute Einengung entwickeln wird und welcher nicht.

Patientenaufkleber

Anhang

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Inzwischen weiß man, dass bei der Ausbildung dieser neuen Einengungen bestimmte körpereigene Moleküle und deren Aufnahmen im Gewebe („Rezeptoren“) eine wichtige Rolle spielen. Dieses Molekül ist ein Fett, und heißt „Sphingosin-1-Phosphat“, kurz S1P. Die Spiegel dieser Substanzen im Blut und im Gewebe können bestimmt werden. In einer früheren Arbeit konnte festgestellt werden, dass diese Spiegel mit der Erkrankungen der Herzkranzgefäße in Verbindung stehen. Vorgehen und Ziel: Um den Blutwert der Substanz „S1P“ zu ermitteln, sollten bei Ihnen 10 ml Blut abgenommen werden. Diese Blutentnahmen sollen vor der Operation im Rahmen der Aufnahmeuntersuchung, sowie zu den Kontrollterminen erfolgen. Ein Teil des Blutes soll aufgehoben werden, um evtl. spätere Genanalysen durchzuführen. Bisher ist eine solche Untersuchung nicht geplant. Sollte sich aus unserer Sicht die Notwendigkeit hierzu ergeben, so würden wir uns dann erneut an Sie wenden und eine gesonderte Einwilligung hierzu einholen. Die Nachuntersuchungen sollen 3, 6, 9, 12, 18 und 24 Monate nach dem Eingriff stattfinden. Außerdem werden bei diesen Nachuntersuchungen erneut die Gefäße genau untersucht. Im Ultraschall wird dargestellt, ob sich eine solche erneute Einengung ausgebildet hat. Weiterhin werden bestimmte Daten von Ihnen aufgenommen, die später mit untersucht werden sollen, um einen Einfluss auf den Krankheitsverlauf auszuschließen. Diese Daten umfassen das Alter, Geschlecht, Vorerkrankungen und Vorbehandlungen. Bei manchen Gefäßoperationen wird Gewebe entfernt (z.B. Ausschälung des Gefäßkalkes, Seitenast einer Vene). Dieses Gewebe wird normalerweise entsorgt. In diesem Gewebe kann der Spiegel der Rezeptoren bestimmt werden. Die Bestimmung dieser Werte wird, ebenso wie die des S1P Spiegels, pseudonymisiert1 erfolgen. Nach Abschluss der letzten Untersuchung werden wir untersuchen, ob die Höhe des S1P-Spiegels im Blut oder im Gewebe mit der Ausbildung eines erneuten Gefäßverschlusses in Zusammenhang steht. Sollte dies der Fall sein, können anhand der Daten Hochrisiko-Patienten entdeckt werden, die u.U. mit anderen Medikamenten nachbehandelt werden. Auch könnten so Patienten ausgemacht werden, für die eine weniger intensive Nachbetreuung notwendig ist. Risiken: Die einzigen Risiken bestehen in den Nebenwirkungen der Blutentnahmen, wobei die erste Blutentnahme im Rahmen der notwendigen Aufnahmeuntersuchung erfolgt. Die Nebenwirkungen können sein:

- Bluterguss (selten) - Infektion (sehr selten) - Thrombosierung der Vene (sehr selten) - Nervenverletzung (sehr selten) - - Bei dem Gewebe, das wir bei der Untersuchung gewinnen, handelt es sich um

Restgewebe, welches ohne entweder entsorgt oder zur feingeweblichen Untersuchung

1 Pseudonymisieren ist das Ersetzen des Namens und anderer Identifikationsmerkmale durch ein Kennzeichen zu dem Zweck, die Bestimmung des Betroffenen auszuschließen oder wesentlich zu erschweren (§ 3 Abs. 6a BDSG).

Anhang

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Datenschutzerklärung und Einwilligungserklärung

Die im Rahmen der Studie nach Einverständniserklärung erhobenen persönlichen Daten insbesondere Befunde unterliegen der Schweigepflicht und den datenschutzgesetzlichen Bestimmungen. Sie werden in Papierform und auf Datenträger bei (Klinik und Poliklinik für Gefäßmedizin, Universitäres Herzzentrum Hamburg) aufgezeichnet bzw. pseudonymisiert (verschlüsselt)1 gespeichert.

Die Nutzung der Daten erfolgt in pseudonymisierter Form.

Eine Weitergabe der erhobenen Daten im Rahmen des Forschungszwecks erfolgt nur in pseudonymisierter Form. Gleiches gilt für die Veröffentlichung der Studienergebnisse.

Sie haben das Recht, über die von Ihnen stammenden personenbezogenen Daten Auskunft zu verlangen, und über möglicherweise anfallende personenbezogene Ergebnisse der Studie gegebenenfalls informiert oder nicht informiert zu werden. Gegebenenfalls wird der Leiter der Studie Ihre Entscheidung darüber einholen.

Die Aufzeichnung bzw. Speicherung /Aufbewahrung erfolgt für die Dauer von 5 Jahren.

Im Falle des Widerrufs des Einverständnisses werden die bereits erhobenen Daten entweder gelöscht oder anonymisiert2 und in dieser Form weiter genutzt.

Hiermit erkläre ich als Patient/in, dass ich durch den behandelnden Arzt oder einem von Ihm benannten ärztlichen Vertreter Herrn/Frau Dr. med. ________________________________________________________ über Ziele, Wesen und Tragweite der o.g. klinischen Studie informiert und über die Chancen, Risiken und alternative Behandlungsmethoden aufgeklärt worden bin. Ich hatte Gelegenheit Fragen zu stellen und diese im Gespräch mit dem oben genannten Arzt zu klären. Eine Kopie der Patienteninformation und Einwilligungserklärung habe ich erhalten. Ich hatte ausreichend Zeit, meine Entscheidung über die Teilnahme an der Studie unbeeinflusst zu treffen. Ich bin mit der Teilnahme an der Studie einverstanden und weiß, dass ich diese Einwilligung jederzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen kann, ohne dass mir daraus Nachteile entstehen. _______________________ ___________________ ______________________ Patientenname (Druckschrift) Unterschrift Ort, Datum Ich versichere hiermit, die/den o.g. Patientin/Patienten über Wesen, Zweck sowie vorhersehbare Auswirkungen der Studie aufgeklärt zu haben. Sie/Er hat durch Unterschrift einer freiwilligen Teilnahme an der Studie zugestimmt.

1 Pseudonymisieren ist das Ersetzen des Namens und anderer Identifikationsmerkmale durch ein Kennzeichen zu dem Zweck, die Bestimmung des Betroffenen auszuschließen oder wesentlich zu erschweren (§ 3 Abs. 6a BDSG). 2 Anonymisieren ist das Verändern personenbezogener Daten derart, daß die Einzelangaben über persönliche oder sachliche Verhältnisse nicht mehr oder nur mit einem unverhältnismäßig großen Aufwand an Zeit, Kosten und Arbeitskraft einer bestimmten oder bestimmbaren natürlichen Person zugeordnet werden können (§ 3 Absatz 6 BDSG).

Anhang

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11.2. Daten der Kontrollkohorte

Kontroll-Nr.

Alter Geschlecht Serum-

S1P [nmol/ml]

1 27 w 0,982 2 41 m 1,211 3 34 m 1,068 4 34 m 1,145 5 23 m 0,988 6 68 m 1,184 7 20 w 1,174 8 19 m 1,219 9 24 w 0,908

10 20 w 0,987 11 52 m 1,154 12 22 m 1,180 13 63 m 0,816 14 36 m 1,016 15 45 w 1,074 16 24 w 0,984 17 36 w 1,171 18 27 m 1,045 19 47 m 0,918 20 53 w 0,944 21 47 m 0,740 22 44 m 0,900 23 28 m 0,692 24 48 m 0,891 25 28 m 1,106 26 32 m 0,941 27 21 w 0,930 28 36 m 1,333 29 34 m 1,403 30 46 w 0,996 31 26 m 1,231 32 24 w 1,038 33 51 m 1,035 34 52 m 1,038 35 17 m 0,906 36 39 m 1,172 37 28 w 1,221 38 38 m 0,967 39 23 m 0,826 40 36 m 0,939 41 39 m 0,954 42 44 m 0,786 43 35 w 1,132 44 41 w 0,805 46 36 m 0,913 47 29 m 1,089 48 49 w 1,006 49 48 w 0,835 50 21 w 1,111 51 20 w 1,149 52 35 w 0,907 53 23 m 1,044 54 22 w 0,974 55 34 m 1,130

Kontroll-Nr.


S1P [nmol/ml]

56 60 m 1,255 57 43 m 1,102 58 51 m 1,122 59 24 m 1,180 60 28 w 1,156 61 26 w 0,998 62 45 m 1,193 63 41 m 0,893 64 53 w 0,810 65 29 m 1,107 66 24 w 0,858 67 27 w 0,976 68 44 m 1,088 69 51 m 0,842 70 62 m 0,948 71 29 m 1,297 72 35 m 1,394 73 64 w 0,921 74 55 w 1,265 75 23 m 1,208 76 30 m 0,978 77 63 m 0,977 78 48 m 0,917 79 30 m 0,852 80 26 m 1,248 81 23 w 1,041 82 65 w 0,762 83 48 m 1,066 84 63 w 1,228 85 27 w 0,916 86 23 m 0,963 87 62 m 1,060 88 34 w 1,067 89 26 w 1,058 90 61 m 1,406 91 67 m 1,048 92 62 m 0,939 93 31 m 1,024 94 51 m 1,299 95 40 m 0,994 96 50 m 1,105 97 41 m 1,274 98 21 w 0,973 99 24 m 1,222

100 50 m 1,407 101 30 w 1,150 102 51 m 1,260 103 20 w 1,237 104 25 m 1,493 105 33 m 1,193 106 30 m 1,137 107 36 w 1,256 108 32 m 1,024 109 27 m 1,182

Anhang

97

Kontroll-Nr.


S1P [nmol/ml]

110 53 w 1,168 111 25 w 1,100 112 43 w 1,548 113 51 m 1,556 114 30 w 1,012 115 22 w 0,914 116 28 w 1,210 117 25 m 1,261 118 41 m 1,229 119 49 w 1,031 120 31 w 1,002 121 45 w 0,907 122 33 m 0,989 123 30 m 0,841 124 51 m 1,164 125 26 w 1,036 126 35 m 1,107 127 30 w 0,775 128 28 m 0,739 129 58 w 0,761 130 28 m 0,743 131 34 m 0,764 132 51 w 0,752 133 71 m 0,729 134 49 w 0,885 135 41 m 0,893 136 23 m 1,009 137 34 m 0,934 138 47 m 1,028 139 47 w 0,774 141 51 w 0,551 142 50 m 0,710 143 21 m 0,661 144 20 w 0,616 145 49 m 0,598 146 54 w 0,865 147 35 w 0,705 148 27 w 0,603 149 28 m 1,003 150 42 m 0,806 151 29 m 1,008 152 29 m 0,520 153 44 m 0,924 154 44 m 1,067 155 36 m 0,988 156 47 m 1,062 157 27 w 0,864 158 25 w 1,130 159 63 m 1,032 160 61 m 1,092

Kontroll-Nr.


S1P [nmol/ml]

161 55 m 1,022 162 26 m 0,884 163 26 w 0,882 164 32 w 0,800 165 23 m 0,760 166 29 w 0,836 167 33 m 0,728 168 27 m 0,866 169 24 w 0,789 170 24 m 0,628 171 47 m 0,776 172 31 w 1,016 173 28 w 0,751 174 33 w 1,169 175 48 m 0,975 176 21 w 0,798 177 54 m 0,732 178 47 w 0,856 179 26 w 0,746 180 61 w 0,899 181 26 w 0,877 182 65 w 0,887 183 39 w 0,848 184 29 w 0,965 185 68 w 1,070 186 37 m 0,998 187 62 m 1,148 188 43 m 1,024 189 57 m 0,851 190 47 m 0,894 191 25 m 1,073 192 53 m 0,842 193 37 w 0,860 194 31 m 1,024 195 23 m 1,231 196 20 m 0,837 197 24 w 0,833 198 26 m 0,564 199 68 w 0,736 200 52 m 0,736 201 62 w 0,687 202 55 m 0,845 203 35 m 0,690 204 57 m 0,615 205 71 m 0,829 206 29 m 1,144 207 65 w 1,024 208 56 w 0,919 209 51 m 0,891 210 68 m 1,160

Anhang

98

11.3. Daten der Patientenkohorte (Carotisstenose-Patienten)

Patienten-Nr.

Geburtsdatum Alter Geschlecht Indikation Seite Erkrankungs-

stadium HLP Diabetes

arterieller Hypertonus

Nikotin Adipositas Nieren-

insuffizienz

12 28.03.1936 75 m CS rechts asymptomatisch nein ja ja nein nein nein

16 31.10.1943 68 m CS rechts asymptomatisch nein nein nein nein nein nein

21 19.10.1930 81 w CS rechts asymptomatisch nein nein ja nein nein nein

37 20.07.1930 81 m CS rechts symptomatisch nein nein ja nein nein nein

65 15.08.1942 69 m CS rechts symptomatisch nein nein ja nein nein nein

70 15.12.1958 53 w CS rechts symptomatisch ja nein nein ja nein nein

75 29.12.1951 60 m CS links symptomatisch nein nein nein nein nein nein

118 07.07.1951 60 m CS links symptomatisch ja ja ja nein ja nein

127 29.09.1947 64 m CS rechts asymptomatisch ja nein ja ehemalig nein nein

160 14.02.1944 68 m CS links asymptomatisch nein ja ja ja nein nein

163 18.11.1934 77 m CS rechts asymptomatisch ja nein ja ja nein nein

184 28.01.1937 75 m CS links asymptomatisch ja ja ja ja ja nein

187 24.01.1950 62 m CS rechts asymptomatisch ja nein ja nein nein nein

204 06.01.1940 72 w CS rechts asymptomatisch ja ja ja nein ja nein

223 11.11.1947 65 w CS links asymptomatisch nein nein ja ja nein nein

257 13.05.1937 75 m CS links asymptomatisch ja ja ja ehemalig nein ja

263 05.09.1938 74 w CS links symptomatisch ja nein ja nein nein nein

269 25.01.1935 78 m CS links asymptomatisch ja ja ja ehemalig nein nein

274 02.02.1937 76 w CS links asymptomatisch ja nein ja nein nein nein

290 08.02.1938 75 w CS links symptomatisch ja nein ja nein nein nein

319 05.03.1929 84 m CS links asymptomatisch ja ja ja ehemalig ja nein

348 06.02.1944 69 m CS rechts symptomatisch nein nein ja ehemalig nein nein

363 26.01.1954 59 m CS rechts asymptomatisch ja nein nein nein nein nein

367 26.08.1943 69 w CS rechts asymptomatisch ja nein ja ehemalig nein nein

377 03.02.1960 53 m CS rechts symptomatisch nein nein nein nein nein nein

388 01.03.1932 81 m CS rechts asymptomatisch ja ja ja nein ja nein

401 01.09.1936 76 w CS links symptomatisch nein nein ja nein nein nein

405 17.11.1949 63 w CS links asymptomatisch nein nein ja ja nein nein

468 26.01.1935 78 m CS rechts asymptomatisch nein ja ja nein nein nein

481 12.08.1939 74 m CS links asymptomatisch nein nein ja nein nein nein

Anhang

99

Patienten-Nr.

Dialyse KHK Herzinsuf-

fizienz Herzrhythmus-

störungen COPD Malignom Vor-OP Re-OP

Extremität voroperiert

ASS prä-OP

Clopidogrel prä-OP

Marcumar prä-OP

Heparin prä-OP

Statin prä-OP

12 nein ja nein ja nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

16 nein ja nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.


37 nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja ja k.A. k.A. k.A.

65 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

70 nein ja nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja


118 nein nein nein nein nein nein ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.


160 nein ja nein nein nein nein ja nein nein ja nein nein nein nein

163 nein nein nein ja nein ja ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

184 nein nein nein ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja



223 nein nein nein nein nein ja nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

257 nein ja nein nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein ja


269 nein ja nein nein nein ja ja nein nein ja nein nein nein ja

274 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja


319 nein nein nein ja nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja

348 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. ja k.A. k.A.



377 nein ja nein ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja


401 nein ja nein nein nein ja ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

405 nein ja ja nein ja nein ja nein nein ja nein nein nein ja


481 nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja

Anhang

100

Patienten-Nr.

Datum BB prä-OP

Erythrozyten prä-OP

[Mrd/ml]

Hb prä-OP [mg/dl]

Hkt prä-OP

[%]

Thrombozyten prä-OP [Mrd/l]

Leukozyten prä-OP [Mrd/l]

HDL prä-OP [mg/dl]

CRP prä-OP [mg/l]

Kreatinin prä-OP [mg/dl]

OP-Datum Aufnahme-

datum Entlassungs-

datum

12 30.08.2011 4,15 12,6 37 326 7,8 49 4,9 1,2 31.08.2011 30.08.2011 05.09.2011

16 01.09.2011 5,15 15,8 46,7 351 14,8 55 5 1 02.09.2011 01.09.2011 06.09.2011

21 06.09.2011 3,98 12,2 36,1 287 5,7 53 4,9 1,1 08.09.2011 06.09.2011 12.09.2011

37 20.09.2011 4,3 13,5 38,2 227 5,3 60 4,9 0,9 23.09.2011 21.09.2011 27.09.2011

65 17.10.2011 4,79 13,7 40,1 172 7,3 29 4,9 1,2 20.10.2011 25.10.2011 31.10.2011

70 18.10.2011 4,73 15,2 42,1 340 9,1 k.A. 4,9 0,8 24.10.2011 23.10.2011 29.10.2011

75 31.10.2011 4,81 15,5 42,7 227 7,8 57 4,9 0,8 01.11.2011 02.11.2011 06.11.2011

118 08.12.2011 4,72 14,3 44,8 227 6,8 19 7 1,1 09.12.2011 08.12.2011 12.12.2011

127 14.12.2011 4,94 14,4 43 193 9,6 72 4,9 1,3 20.12.2011 20.12.2011 23.12.2011

160 08.02.2012 3,67 11,3 35,7 204 9,3 47 4,9 1,5 09.02.2012 08.02.2012 14.02.2012

163 16.02.2012 3,85 12,7 37,3 165 6,8 36 4,9 1,6 20.02.2012 19.02.2012 23.02.2012

184 24.04.2012 5,01 14,7 46,6 328 8,5 38 4,9 1 26.04.2012 25.04.2012 30.04.2012

187 04.05.2012 5,26 14,7 45,3 282 7,2 46 4,9 0,9 08.05.2012 08.05.2012 12.05.2012

204 24.05.2012 4,6 12,5 38,6 242 9 k.A. 4,9 0,8 25.05.2012 24.05.2012 30.05.2012

223 11.06.2012 4,58 13,3 39,7 373 11,8 28 11 0,7 14.06.2012 11.06.2012 19.06.2012

257 14.08.2012 4,51 12,3 36,6 199 7,5 60 4,9 1,6 16.08.2012 14.08.2012 20.08.2012

263 21.08.2012 4,2 12,7 39,4 304 5,6 101 11 0,7 23.08.2012 21.08.2012 27.08.2012

269 27.08.2012 4,39 12,9 39 216 10,2 20 15 1,2 28.08.2012 27.08.2012 03.09.2012

274 11.09.2012 4,05 12,9 39,4 234 8,6 71 4,9 1,1 12.09.2012 11.09.2012 18.09.2012

290 25.09.2012 4,64 14,1 41,3 306 7,4 98 4,9 0,7 26.09.2012 25.09.2012 02.10.2012

319 18.10.2012 4,67 13,2 42,4 186 7 47 4,9 1,2 19.10.2012 18.10.2012 24.10.2012

348 02.11.2012 4,61 14,9 44,5 302 6,2 44 4,9 1 05.11.2012 02.11.2012 08.11.2012

363 12.11.2012 4,66 15,8 43,2 218 6 59 4,9 1,2 13.11.2012 12.11.2012 16.11.2012

367 13.11.2012 3,94 11,7 34,6 323 9 66 4,9 0,9 14.11.2012 13.11.2012 20.11.2012

377 18.12.2012 4,64 13,8 40,5 186 8,1 51 4,9 1 19.12.2012 18.12.2012 21.12.2012

388 03.12.2012 4,46 13,3 39,8 254 7,6 50 4,9 1,2 06.12.2012 03.12.2012 12.12.2012

401 16.12.2012 2,37 7,4 22,3 250 3,9 88 13 0,7 19.12.2012 07.12.2012 23.12.2012

405 10.12.2012 3,47 11,3 33,8 198 7,4 32 4,9 1,1 13.12.2012 10.12.2012 17.12.2012

468 14.02.2013 4,39 11 34,6 230 7,4 96 7 1,9 18.02.2013 17.02.2013 22.02.2013

481 25.02.2013 4,68 14,6 42 309 7,2 45 4,9 1 26.02.2013 25.02.2013 01.03.2013

Anhang

101

Patienten-Nr. OP-Größe OP-Technik TEA Patch lokale TEA

retrograde TEA

Bypass PTA Stent Lyse ASS

post-OP Clopidogrel

post-OP Marcumar post-OP

Heparin post-OP

Statin post-OP

12 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja ja nein nein ja

16 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein nein ja nein nein ja

21 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein nein


65 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja






163 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein











348 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein



377 klein ja nein nein nein nein nein nein ja nein ja ja nein ja ja


401 klein ja nein nein nein nein nein nein ja nein ja ja nein nein ja




Anhang

102

Patienten-Nr. Datum

BB post-OP

Erythrozyten post-OP [Mrd/ml]

Hb post-OP [mg/dl]

Hkt post-OP

[%]

Thrombozyten post-OP [Mrd/l]

Leukozyten post-OP [Mrd/l]

CRP post-OP

[mg/l]

Krea post-OP [mg/dl]

verstorben Sterbe-datum

12 01.09.2011 3,51 10,9 31,3 244 10,3 24,0 1 k.A. k.A.

16 03.09.2011 4,28 13,3 38,7 287 12,2 8,0 1 k.A. k.A.

21 09.09.2011 3,63 11,2 32,6 339 8,6 15,0 1,09 k.A. k.A.

37 25.09.2011 3,23 10,4 30,1 182 4,4 28,0 0,7 k.A. k.A.

65 26.10.2011 4,09 11,5 33,7 188 5,8 11,0 1 k.A. k.A.

70 26.10.2011 4,54 13,6 40,1 304 11,5 30,0 0,9 k.A. k.A.

75 02.11.2011 4,25 13,9 38,2 179 8,1 9,0 0,6 k.A. k.A.

118 12.12.2011 4,46 13,8 40,9 173 7 k.A. 1 k.A. k.A.

127 22.12.2011 4,57 13,5 37,5 178 8,2 30,0 1,2 k.A. k.A.

160 10.02.2012 3,16 9,9 30,7 161 9,4 17,0 1,3 k.A. k.A.

163 21.02.2012 3,25 11,3 32,7 133 7,7 13,0 1,4 k.A. k.A.

184 30.04.2012 4,55 13,7 42,8 357 9,7 24,0 0,9 k.A. k.A.

187 09.05.2012 4,84 13,7 41,7 289 9,5 k.A. k.A. k.A. k.A.

204 26.05.2012 3,93 10,7 33,1 194 7,9 k.A. 0,7 k.A. k.A.

223 15.06.2012 4,1 11,6 35,1 299 13,6 81,0 0,6 k.A. k.A.

257 17.08.2012 4,08 10,8 34 193 7,3 44,0 1,1 ja 16.08.2012

263 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

269 29.08.2012 3,92 11,4 35,5 202 9,7 76,0 1,2 ja k.A.

274 13.09.2012 4,25 13,6 40,8 242 9,1 4,9 1 k.A. k.A.

290 28.09.2012 3,66 11 32,4 255 6,6 16,0 0,7 k.A. k.A.

319 20.10.2012 3,38 10,2 31,9 121 4,2 36,0 0,9 ja 02.06.2015

348 06.11.2012 4,1 13 39,5 235 7,2 20,0 1,3 k.A. k.A.

363 14.11.2012 3,95 13,3 37 180 7,5 24,0 1 k.A. k.A.

367 15.11.2012 3,32 9,5 29 224 6 8,0 0,8 k.A. k.A.


388 10.12.2012 3,36 10 29,9 228 7,5 31,0 0,8 k.A. k.A.

401 21.12.2012 3,66 11,6 33,7 258 5 k.A. k.A. k.A. k.A.

405 16.12.2012 3,19 10,4 30,9 232 7,8 87,0 0,7 k.A. k.A.

468 19.02.2013 3,77 9,7 29 186 5,7 15,0 1,6 k.A. k.A.

481 27.02.2013 3,83 12,1 34,6 255 13 21,0 0,9 k.A. k.A.

Anhang

103

Patienten-Nr. Datum

S1P-prä-OP S1P-prä-OP [nmol/ml]

Datum S1P-post-OP

S1P-post-OP [nmol/ml]

S1P<180Tage [nmol/ml]

S1P>180Tage [nmol/ml]

primärer Endpunkt

Datum primärer Endpunkt

Stenosegrad

12 30.08.2011 0,523 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

16 01.09.2011 0,656 k.A. k.A. k.A. k.A. nein 05.12.2012 keine

21 06.09.2011 0,611 12.09.2011 0,497 k.A. 0,8585 nein 19.09.2013 keine

37 21.09.2011 0,764 26.09.2011 0,531 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

65 19.10.2011 0,446 26.10.2011 0,439 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

70 24.10.2011 0,499 27.10.2011 0,561 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

75 31.10.2011 0,833 04.11.2011 0,801 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.


127 14.12.2011 0,481 22.12.2011 0,389 k.A. 0,873 nein 30.01.2014 keine

160 08.02.2012 0,341 13.02.2012 0,225 0,634 0,7403 nein 06.05.2014 keine

163 16.02.2012 0,295 22.02.2012 0,303 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

184 24.04.2012 0,271 30.04.2012 0,394 0,802 0,8305 nein 07.01.2014 keine

187 04.05.2012 0,435 10.05.2012 0,47 0,578 1,0195 nein 05.05.2014 geringgr.

204 22.05.2012 0,473 29.05.2012 0,374 0,771 0,84 nein 08.11.2013 keine

223 11.06.2012 0,495 k.A. k.A. 1,043 k.A. nein 13.09.2012 geringgr.

257 10.08.2012 0,435 12.09.2012 0,471 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

263 21.08.2012 0,627 27.08.2012 0,516 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

269 27.08.2012 0,408 31.08.2012 0,387 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.


290 25.09.2012 0,716 01.10.2012 0,862 0,936 0,437 nein 04.10.2013 keine

319 18.10.2012 0,518 24.10.2012 0,629 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

348 02.11.2012 0,764 08.11.2012 0,989 1,1 0,835 nein 10.01.2014 keine

363 12.11.2012 0,808 15.11.2012 0,674 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

367 13.11.2012 0,501 16.11.2012 0,29 0,523 0,612 nein 07.05.2014 geringgr.


388 03.12.2012 1,076 k.A. k.A. 0,765 0,518 nein 10.01.2014 keine

401 06.12.2012 1,151 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

405 10.12.2012 0,836 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

468 14.02.2013 0,918 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

481 25.02.2013 0,638 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

Anhang

104

11.4. Daten der Patientenkohorte (pAVK-Patienten) Patienten-

Nr. Geburtsdatum Alter Geschlecht Indikation Seite

Erkrankungs-stadium

HLP Diabetes arterieller

Hypertonus Nikotin Adipositas

Nieren- insuffizienz

6 03.12.1938 73 m pAVK links IIb ja nein ja ehemalig nein nein

9 19.08.1955 56 m pAVK links III nein ja ja nein nein nein

13 31.12.1931 80 m pAVK links IIb ja nein ja ja ja nein

22 03.04.1938 74 m pAVK rechts IIb nein nein ja ja ja nein

24 01.07.1942 69 m pAVK links IIb ja ja ja ehemalig nein nein

25 22.06.1940 71 m pAVK rechts IIb nein ja nein nein nein ja

28 07.05.1937 74 w pAVK links IIb nein nein nein nein nein nein

38 09.12.1943 68 m pAVK rechts IIb nein nein nein ja nein nein

47 31.05.1960 51 m pAVK links IIb nein nein ja ja nein nein

51 22.03.1938 74 w pAVK rechts IV nein nein nein nein nein nein

54 27.12.1939 72 m pAVK links IIb nein nein nein ja nein nein

57 17.11.1942 69 m pAVK links IIb nein ja nein nein nein nein

58 01.04.1943 69 w pAVK links IIb ja nein ja ja nein nein

79 18.10.1922 89 w pAVK links IIb nein nein ja nein nein nein


82 24.04.1920 92 w pAVK rechts IV nein nein nein nein nein nein

84 05.05.1971 41 m pAVK bds. IIb nein nein nein ja nein nein

85 19.03.1954 58 m pAVK links IIb nein nein ja nein nein ja

87 23.01.1943 69 m pAVK links III nein nein ja nein nein ja

88 15.03.1938 74 m pAVK rechts IV nein nein ja nein nein nein


99 23.01.1936 76 w pAVK rechts IIb nein nein ja ja nein nein

101 23.09.1940 71 m pAVK rechts IIb nein nein ja nein nein ja

106 23.11.1941 70 w pAVK rechts IIb ja nein ja ja nein nein

111 29.11.1940 71 m pAVK rechts III nein nein nein nein nein nein

124 05.10.1931 80 m pAVK links IIb ja nein nein ehemalig nein nein

131 17.04.1957 55 m pAVK links IIb ja nein ja ja nein nein

135 12.08.1941 70 m pAVK rechts IIb ja nein ja ja nein nein

136 01.03.1941 71 m pAVK rechts IIb ja ja ja ja nein nein


145 11.03.1931 81 m pAVK rechts IIb ja ja ja ehemalig nein nein

Anhang

105

Patienten-Nr.





ASS prä-OP

Clopidogrel prä-OP

Marcumar prä-OP

Heparin prä-OP

Statin Prä-OP


9 nein ja nein nein nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

13 nein nein nein nein ja nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.


24 nein nein nein nein nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja

25 ja ja ja nein nein nein ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.





54 nein nein nein nein nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.



79 nein ja ja ja nein ja ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.


82 nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein ja nein


85 ja ja nein nein nein ja nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

87 ja ja ja ja nein ja nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.


89 nein nein nein nein nein nein ja ja ja ja nein nein nein nein


101 nein ja nein nein ja nein ja ja ja ja ja nein nein nein



124 nein ja nein nein nein nein ja nein nein ja ja nein nein ja


135 nein nein nein nein ja nein nein nein nein ja nein nein nein ja



145 nein ja nein ja nein ja ja nein nein ja nein nein nein ja

Anhang

106

Patienten-Nr.

Datum BB prä-OP


[Mrd/ml]

Hb prä-OP [mg/dl]

Hkt prä-OP

[%]



HDL prä-OP [mg/dl]

CRP prä-OP [mg/l]


OP-Datum Aufnahme-

datum Entlassungs-

datum

6 23.08.2011 4,05 12,8 36,3 292 6,2 42 4,9 1,4 24.08.2011 23.08.2011 29.08.2011

9 29.08.2011 4,64 15,3 43,5 314 9,7 20 8 0,7 30.08.2011 29.08.2011 03.09.2011

13 30.08.2011 4,88 15,4 45 177 6,8 49 4,9 0,8 31.08.2011 30.08.2011 08.09.2011

22 10.10.2011 4,28 14,4 40,6 158 5,8 32 4,9 0,9 11.10.2011 10.10.2011 12.10.2011

24 08.09.2011 4,59 14,5 43,3 340 6,8 36 4,9 1,5 09.09.2011 08.09.2011 10.09.2011

25 08.09.2011 3,78 11,6 35,4 257 7,5 27 4,9 8,2 09.09.2011 08.09.2011 10.09.2011

28 12.09.2011 4,73 14,2 41,2 220 6,1 53 4,9 0,5 13.09.2011 12.09.2011 19.09.2011

38 22.09.2011 4,34 13,3 38,2 335 11 52 52 1 23.09.2011 22.09.2011 24.09.2011

47 28.09.2011 4,62 14,7 42,3 355 8,1 43 11 0,8 30.09.2011 30.09.2011 01.10.2011

51 06.10.2011 4,48 11,9 37,1 327 4,9 62 4,9 0,5 07.10.2011 06.10.2011 10.10.2011

54 10.10.2011 4,18 14,2 41,4 150 5,3 59 4,9 0,6 11.10.2011 10.10.2011 17.10.2011

57 11.10.2011 4,37 9 30,9 286 11,6 23 4,9 1,8 12.10.2011 11.10.2011 18.10.2011

58 12.10.2011 4,91 14,3 42,9 349 7,4 42 4,9 0,8 13.10.2011 12.10.2011 19.10.2011

79 03.11.2011 4,05 12,8 37,9 172 11,2 86 13 1,9 04.11.2011 03.11.2011 06.11.2011

81 01.11.2011 4,51 13,4 39,9 309 8,3 k.A. 4,9 0,7 07.11.2011 01.11.2011 16.11.2011

82 04.11.2011 3,31 10,4 30,2 236 7,4 23 64 1,1 07.11.2011 04.11.2011 16.11.2011

84 08.12.2011 5,01 14,1 43,9 319 11,2 51 4,9 0,8 13.12.2011 08.12.2011 15.12.2011

85 07.11.2011 3,37 9,7 28,3 224 6,7 31 4,9 9,7 08.11.2011 07.11.2011 14.11.2011

87 10.11.2011 3,72 12,2 37,8 143 5,1 33 4,9 7,1 11.11.2011 10.11.2011 12.11.2011

88 10.11.2011 3,79 11,2 35,2 302 9 53 103 1 15.11.2011 10.11.2011 17.11.2011

89 14.11.2011 4,88 14,7 44,4 341 8,3 77 4,9 0,9 15.11.2011 14.11.2011 21.11.2011

99 23.11.2011 4,04 11,1 33,9 291 6,6 66 4,9 0,8 24.11.2011 23.11.2011 30.11.2011

101 24.11.2011 3,98 11,7 37,4 160 5,3 49 15 1,4 25.11.2011 24.11.2011 30.11.2011

106 28.11.2011 4,63 13,6 41,4 361 15,1 57 4,9 0,7 29.11.2011 28.11.2011 03.12.2011

111 05.12.2011 4,67 14,3 42,8 342 10,8 37 6 0,8 06.12.2011 05.12.2011 10.12.2011

124 13.12.2011 3,56 11,4 35,2 220 8,2 75 4,9 0,9 15.12.2011 13.12.2011 21.12.2011

131 12.01.2012 4,61 16 44,2 306 11,7 27 12 1,1 13.01.2012 12.01.2012 14.01.2012

135 10.01.2012 5,09 15,9 46,7 233 5,9 19 4,9 0,8 12.01.2012 10.01.2012 18.01.2012

136 10.01.2012 3,98 12,7 36,2 185 5,4 42 4,9 0,9 12.01.2012 10.01.2012 15.01.2012

141 14.02.2012 3,83 13,8 39,1 166 8,1 58 4,9 0,8 15.02.2012 14.02.2012 16.02.2012

145 23.01.2012 4,33 13,2 39 201 8,8 35 4,9 1 26.01.2012 23.01.2012 31.01.2012

Anhang

107

Patienten-Nr.

OP-Größe

OP-Technik

TEA Patch lokale TEA

retrogr TEA


post-OP Clopidogrel


Heparin post-OP

Statin post-OP


9 mittel nein nein nein nein nein ja ja nein ja nein ja nein nein nein

13 mittel nein nein nein nein nein ja nein nein nein nein ja nein nein ja

22 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja ja nein nein ja

24 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja nein nein nein ja

25 mittel ja nein nein nein nein nein ja ja nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

28 mittel nein ja ja ja ja nein nein nein nein ja nein nein nein ja


47 klein ja nein nein nein nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja

51 klein ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein nein ja nein ja

54 mittel nein ja ja ja nein nein ja nein nein nein nein ja nein nein

57 mittel nein nein nein nein nein ja ja nein nein ja nein nein nein ja

58 groß nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja

79 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja nein ja nein ja

81 mittel nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja ja

82 mittel nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein nein

84 klein ja nein nein nein nein nein nein ja nein ja nein nein nein ja

85 mittel nein ja ja ja ja nein nein nein nein ja nein nein ja nein

87 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja ja nein nein nein



99 mittel nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja





131 klein ja nein nein nein nein nein ja nein nein ja ja nein nein ja





Anhang

108

Patienten-Nr.

Datum BB post-OP


Hb post-OP [mg/dl]

Hkt post-OP

[%]



CRP post-OP

[mg/l]



6 25.08.2011 3,42 11,1 31,3 246 8,3 36,0 1,5 k.A. k.A.

9 31.08.2011 4,16 13,4 39,1 296 10,9 26,0 0,9 k.A. k.A.

13 01.09.2011 4,02 12,8 36,7 156 8,2 31,0 0,9 k.A. k.A.

22 12.10.2011 4,43 14,8 42,2 165 7,2 4,9 0,9 k.A. k.A.

24 10.09.2011 4,57 14,6 42 292 8,6 14,0 1,5 k.A. k.A.

25 19.09.2011 4,22 12,4 39,9 245 7,9 10,0 14,1 k.A. k.A.

28 14.09.2011 3,85 11,3 34,1 168 9 22,0 0,9 k.A. k.A.

38 24.09.2011 4,39 13,3 38,9 348 11,8 49,0 0,8 k.A. k.A.

47 01.10.2011 4,36 13,1 39,6 356 9,4 6,0 0,8 k.A. k.A.

51 08.10.2012 4,88 13,4 41,8 445 9,4 6,0 0,8 k.A. k.A.

54 10.10.2011 4,06 14 40,4 145 8,2 31,0 0,9 k.A. k.A.

57 13.10.2011 4,07 8,3 28,6 269 9,3 19,0 1,8 k.A. k.A.

58 14.10.2011 4,14 12,2 36,5 174 10,7 93,0 0,8 k.A. k.A.

79 05.11.2011 3,65 12 35,1 165 10,3 31,0 1,6 ja 24.03.2013

81 11.11.2011 2,94 8,7 26,1 318 7,3 32,0 0,9 k.A. k.A.

82 12.11.2011 3,29 10,3 32,3 385 10,2 47,0 1 k.A. k.A.

84 14.12.2011 4,39 12,6 38,4 276 11,4 8,0 1 k.A. k.A.

85 09.11.2011 3,1 9,2 27,1 193 8 19,0 8,2 k.A. k.A.

87 12.11.2011 4 12,9 40,3 142 6 7,0 7,1 k.A. k.A.

88 16.11.2011 3,5 10,6 31,6 233 8,4 79,0 1 k.A. k.A.

89 16.11.2011 4,14 12,5 37,8 302 7,8 4,9 0,9 k.A. k.A.

99 25.11.2011 3,34 9,3 27,8 238 7,8 49,0 0,9 ja k.A.

101 27.11.2011 3,68 11,1 34 160 6,2 61,0 1,4 k.A. k.A.

106 30.11.2011 3,88 11,6 34,4 259 8 4,9 0,6 k.A. k.A.

111 07.12.2011 3,83 12 35,5 338 8,5 38,0 0,7 k.A. k.A.

124 16.12.2011 3,14 10,1 30,3 208 6,1 25,0 0,8 k.A. k.A.


135 13.01.2012 4,29 13,2 39,6 212 8,5 18,0 0,7 k.A. k.A.

136 12.01.2012 3,88 12 35,7 205 8,1 8,0 1,2 k.A. k.A.

141 16.02.2012 3,6 12 36,8 155 8,4 14,0 1 k.A. k.A.

145 27.01.2012 3,9 12,4 35,5 169 10,1 14,0 1 k.A. k.A.

Anhang

109

Patienten-Nr.

Datum S1P-prä-OP

S1P-prä-OP [nmol/ml]

Datum S1P-post-OP




primärer Endpunkt


Stenosegrad

6 23.08.2011 0,571 25.08.2011 0,462 k.A. k.A. nein 15.12.2011 keine

9 29.08.2011 0,819 31.08.2011 0,24 k.A. k.A. ja 09.03.2012 Verschluss

13 30.08.2011 0,328 01.09.2011 0,164 k.A. 0,725 nein 05.08.2013 keine

22 10.10.2011 0,561 12.10.2011 0,673 k.A. k.A. ja 22.01.2013 Re-OP

24 08.09.2011 0,528 12.09.2011 0,553 k.A. 0,957 nein 11.10.2012 keine

25 08.09.2011 0,544 12.09.2011 0,471 k.A. k.A. ja 13.01.2012 Re-OP

28 12.09.2011 0,499 14.09.2011 0,367 k.A. 0,5845 nein 19.02.2013 geringgr.

38 22.09.2011 0,71 k.A. k.A. k.A. k.A. ja 18.01.2012 Re-OP

47 28.09.2011 0,832 k.A. k.A. k.A. 1,245 nein 20.09.2012 keine

51 06.10.2011 0,725 10.10.2011 0,587 k.A. k.A. nein 08.11.2012 keine

54 10.10.2011 0,569 12.10.2011 0,599 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

57 11.10.2011 0,527 13.10.2011 0,497 k.A. 0,473 ja 19.03.2013 Re-OP

58 12.10.2011 1,202 17.10.2011 0,715 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

79 03.11.2011 0,722 k.A. k.A. k.A. 0,832 nein 29.11.2012 hochgr.

81 04.11.2011 0,66 08.11.2011 0,511 k.A. k.A. ja 10.04.2012 Verschluss

82 04.11.2011 0,713 08.11.2011 0,428 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

84 07.11.2011 0,892 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

85 08.11.2011 0,427 k.A. 0,379 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

87 10.11.2011 0,558 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

88 10.11.2011 0,668 16.11.2011 0,512 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

89 14.11.2011 0,771 16.11.2011 0,589 k.A. 0,923 ja 10.01.2013 Re-OP

99 23.11.2011 0,392 k.A. 0,409 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

101 24.11.2011 0,476 28.11.2011 0,457 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

106 28.11.2011 0,715 02.12.2011 0,527 k.A. 0,799 nein 04.02.2014 keine

111 05.12.2011 0,637 07.12.2011 0,437 k.A. k.A. nein 05.04.2012 keine

124 13.12.2011 0,354 16.12.2011 0,298 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

131 19.12.2011 0,42 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

135 10.01.2012 0,515 13.01.2012 0,412 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

136 10.01.2012 0,44 12.01.2012 0,461 0,466 0,837 nein 11.03.2014 geringgr.

141 16.01.2012 0,486 k.A. k.A. 0,478 k.A. nein 24.05.2012 keine

145 23.01.2012 0,43 27.01.2012 0,224 0,557 0,635 ja 06.02.2013 Re-OP

Anhang

110

Patienten-Nr.





insuffizienz

150 14.11.1964 47 m pAVK rechts III ja nein nein nein nein nein

151 23.02.1950 62 w pAVK rechts IIb nein nein ja ehemalig nein nein

152 13.07.1929 83 m pAVK links IV nein nein ja nein nein nein

153 18.08.1937 74 w pAVK links IIb ja nein ja ja nein nein


170 10.08.1935 77 w pAVK rechts IIb ja nein nein nein nein nein

176 30.03.1925 87 w pAVK rechts IV nein nein ja ehemalig nein nein

185 08.07.1947 65 m pAVK links IIb nein nein nein nein nein nein

186 21.04.1944 68 w pAVK k.A. IIb ja nein ja ehemalig nein nein

188 30.08.1940 72 m pAVK rechts IIb nein nein nein nein nein nein

193 10.07.1931 81 m pAVK rechts IIb nein nein ja ehemalig nein nein

194 24.05.1938 74 m pAVK links IIb nein nein nein nein nein nein

199 22.09.1946 66 m pAVK rechts IIb nein nein nein ja nein nein


208 02.01.1939 73 m pAVK rechts IIb ja ja ja nein nein nein

225 07.08.1943 69 m pAVK rechts IIa nein nein ja ehemalig nein nein

230 16.11.1942 70 m pAVK rechts IIb nein nein ja nein nein nein

233 10.05.1946 66 m pAVK rechts IIb ja ja ja nein nein nein

236 08.06.1937 75 m pAVK links IIb ja ja ja ehemalig nein nein

240 21.07.1948 64 w pAVK bds. IV nein nein ja ja nein nein

241 20.04.1947 65 m pAVK rechts IIb ja nein ja ehemalig nein nein

243 29.07.1961 51 m pAVK bds. IIb ja nein nein ja nein nein

247 20.03.1936 76 m pAVK links IIb nein nein ja nein nein nein

249 03.02.1938 74 m pAVK rechts IV ja ja nein ehemalig nein ja

273 07.01.1942 71 m pAVK rechts IIb ja ja ja ja nein nein

275 11.12.1941 71 m pAVK links IIb ja nein ja ehemalig nein nein

278 24.09.1955 57 m pAVK rechts IIb ja ja nein ehemalig nein nein

279 06.02.1942 71 m pAVK rechts IV nein nein nein ehemalig nein nein

283 05.08.1934 78 w pAVK rechts IIb nein nein nein nein nein nein

300 02.08.1946 66 m pAVK rechts IIb nein nein nein ehemalig nein ja

304 22.07.1939 73 m pAVK links IV ja ja ja nein nein nein

Anhang

111

Patienten-Nr.





ASS prä-OP

Clopidogrel prä-OP

Marcumar prä-OP

Heparin prä-OP

Statin prä-OP


151 nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja

152 nein nein nein ja nein ja ja nein ja nein nein ja nein ja

153 nein nein nein nein nein nein ja nein ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.



176 nein nein nein nein nein ja ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.


186 nein ja nein nein nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja



194 nein ja nein ja nein nein ja nein nein ja ja nein nein ja

199 nein ja ja ja nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

207 nein nein nein nein nein nein ja ja ja ja nein nein nein ja






240 nein nein nein nein ja nein ja ja ja ja nein nein nein ja

241 nein nein nein nein nein ja ja nein ja ja nein nein nein ja


247 nein ja nein nein nein nein ja ja ja ja nein nein nein ja


273 nein nein nein nein nein ja ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

275 nein ja nein nein nein ja ja nein ja ja nein nein nein ja


279 nein nein nein ja ja nein nein nein nein ja nein ja nein ja


300 nein ja nein nein nein ja ja nein nein ja nein nein nein ja


Anhang

112

Patienten-Nr.

Datum BB prä-OP


[Mrd/ml]

Hb prä-OP [mg/dl]

Hkt prä-OP

[%]



HDL prä-OP [mg/dl]

CRP prä-OP [mg/l]


OP-Datum Aufnahme-

datum Entlassungs-

datum

150 25.01.2012 4,96 14,5 43,2 231 9,7 44 4,9 1,1 27.01.2012 25.01.2012 01.02.2012

151 26.01.2012 4,95 14,3 42,6 251 6,2 53 4,9 0,9 31.01.2012 30.01.2012 04.02.2012

152 26.01.2012 4,45 13 37,9 260 9,4 106 7 0,9 27.01.2012 26.01.2012 13.02.2012

153 26.01.2012 4,33 13,5 41,8 383 10,4 77 4,9 1 27.01.2012 26.01.2012 30.01.2012

169 27.02.2012 5,23 15,4 45,5 170 6,2 47 k.A. 0,8 28.02.2012 27.02.2012 29.02.2012

170 13.03.2012 4,06 12 36 214 9,2 75 4,9 0,7 14.03.2012 13.03.2012 19.03.2012

176 07.03.2012 2,99 8,3 26 276 4,7 76 77 1,1 08.03.2012 28.02.2012 20.03.2012

185 03.05.2012 4,89 14,7 45,5 254 10,4 56 12 0,9 09.05.2012 09.05.2012 10.05.2012

186 12.03.2012 4,34 11,6 37,8 540 10,8 k.A. 4,9 1,4 04.05.2012 03.05.2012 08.05.2012

188 04.05.2012 5,12 15,3 48,1 241 7,3 49 4,9 1,3 09.05.2012 08.05.2012 10.05.2012

193 10.05.2012 4,46 13,4 40,9 314 5,9 60 6 1,1 11.05.2012 10.05.2012 17.05.2012

194 28.06.2012 4,76 13,1 41,1 194 5,9 47 8 0,9 29.06.2012 28.06.2012 02.07.2012

199 18.05.2012 4,32 13,3 40,8 263 7,5 56 5 1,1 22.05.2012 21.05.2012 27.05.2012

207 23.05.2012 3,6 8,6 27,1 266 9,8 51 4,9 1 24.05.2012 23.05.2012 31.05.2012

208 28.05.2012 3,44 10,7 30,9 160 5,3 37 4,9 1,2 29.05.2012 25.05.2012 07.06.2012

225 12.06.2012 4,63 13,9 42,1 186 6,6 34 28 1,2 13.06.2012 12.06.2012 16.06.2012

230 19.06.2012 4,9 14 43,1 283 8,2 33 8 1,2 20.06.2012 19.06.2012 26.06.2012

233 13.07.2012 4,78 15,5 44,3 195 7,5 27 4,9 1,2 17.07.2012 16.07.2012 21.07.2012

236 13.07.2012 4,87 15,2 43,4 190 6,3 63 4,9 0,9 16.07.2012 15.07.2012 19.07.2012

240 17.01.2012 3,86 12,9 38,4 422 8,7 73 13 1,2 30.07.2012 29.07.2012 16.08.2012

241 19.07.2012 4,89 15 45 213 6,7 71 4,9 0,8 20.07.2012 19.07.2012 25.07.2012

243 20.07.2012 4,74 13,9 42,9 247 8,2 43 4,9 1,1 27.07.2012 27.07.2012 28.07.2012

247 26.07.2012 5,46 15,2 47,7 387 5,5 42 4,9 1,1 30.07.2012 30.07.2012 31.07.2012

249 26.07.2012 2,99 9,5 29,2 248 6,1 86 22 1,9 31.07.2012 31.07.2012 01.08.2012

273 10.09.2012 4,46 13,9 43 166 9,5 49 4,9 0,9 14.09.2012 10.09.2012 18.09.2012

275 11.09.2012 4,12 12,4 37,1 279 7,4 35 4,9 1,4 18.09.2012 11.09.2012 24.09.2012

278 13.09.2012 4,93 14,6 41 323 10 k.A. 4,9 0,9 14.09.2012 13.09.2012 15.09.2012

279 13.09.2012 3,55 9,5 28,5 230 9,8 45 19 1,2 18.09.2012 13.09.2012 20.09.2012

283 17.09.2012 3,99 12,1 38,3 256 6,6 29 4,9 0,4 18.09.2012 17.09.2012 19.09.2012

300 08.10.2012 4,64 14,6 42,5 155 8,3 30 4,9 1,4 10.10.2012 08.10.2012 15.10.2012

304 11.10.2012 4 12,7 37,9 247 5,4 83 7 1,3 17.10.2012 11.10.2012 18.10.2012

Anhang

113

Patienten-Nr.

OP-Größe

OP-Technik


retrograde TEA


post-OP Clopidogrel


Heparin post-OP

Statin post-OP

150 groß nein ja ja ja ja nein nein nein nein ja nein nein nein ja


152 klein ja nein nein nein nein nein ja nein ja nein nein nein ja ja




176 groß nein nein nein nein nein ja nein ja nein ja nein nein ja ja






199 groß nein ja ja nein ja nein nein nein nein ja nein nein nein ja

207 mittel nein ja ja ja nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja

208 mittel nein nein nein nein nein ja ja nein nein ja ja nein ja ja

225 mittel nein k.A. ja k.A. nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja












279 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja nein ja nein ja




Anhang

114

Patienten-Nr.

Datum BB post-OP


Hb post-OP [mg/dl]

Hkt post-OP

[%]



CRP post-OP

[mg/l]



150 28.01.2012 4,65 13,4 41,2 208 11,6 21,0 0,9 k.A. k.A.

151 01.02.2012 4,18 12 35,8 202 7 27,0 0,9 k.A. k.A.

152 28.01.2012 4,76 13,1 41,2 289 9,1 9,0 1,2 k.A. k.A.

153 28.01.2012 4,48 14,2 43,4 377 11,5 6,0 0,9 k.A. k.A.

169 29.02.2012 4,88 14 43,5 168 8 10,0 0,8 k.A. k.A.

170 15.03.2012 3,79 11,8 34,2 236 7,8 30,0 0,8 k.A. k.A.

176 09.03.2012 3,42 9,5 29,8 253 5,2 67,0 0,9 k.A. k.A.


186 05.05.2012 3,49 9,8 30,6 389 9,3 24,0 1,3 k.A. k.A.


193 12.05.2012 3,96 12,2 35,6 252 6,6 35,0 0,9 k.A. k.A.

194 30.06.2012 3,65 10,1 30,9 148 6,6 4,9 0,8 k.A. k.A.

199 23.05.2012 3,64 11,5 34,6 254 9,2 25,0 0,9 k.A. k.A.

207 25.05.2012 3,69 9,7 30,6 212 10,2 98,0 0,9 k.A. k.A.

208 01.06.2012 2,53 7,4 22,5 152 5,8 54,0 1 k.A. k.A.

225 14.06.2012 4,46 13,6 40,5 198 9,5 16,0 1,2 k.A. k.A.

230 21.06.2012 4,18 12,1 37,8 213 8,5 59,0 1 k.A. k.A.

233 18.07.2012 4,74 14,8 44,5 212 10,7 42,0 1,5 k.A. k.A.

236 17.07.2012 4,14 13 37,7 132 8,2 8,0 1 ja k.A.

240 01.08.2012 2,51 8,4 25,5 231 14,2 180,0 2,5 k.A. k.A.

241 21.07.2012 4,25 13 38,6 161 8 30,0 0,9 k.A. k.A.


247 31.07.2012 5,14 14,3 43,9 304 6,2 k.A. 1 k.A. k.A.

249 01.08.2012 3,36 10,7 32,3 323 7 k.A. 1,7 k.A. k.A.

273 15.09.2012 4,05 13,1 38,6 131 9,4 100,0 0,8 k.A. k.A.

275 19.09.2012 3,6 10,9 32,6 240 6,9 13,0 1,3 k.A. k.A.

278 15.09.2012 4,36 13,7 39,5 293 10,1 15,0 0,9 k.A. k.A.

279 19.09.2012 3,63 9,7 29,3 242 8,5 16,0 1 k.A. k.A.

283 19.09.2012 3,54 11 33,6 213 6,8 5,0 0,7 k.A. k.A.

300 11.10.2012 3,76 11,4 34,1 125 6,6 37,0 1,6 k.A. k.A.

304 18.10.2012 3,26 10,6 30,4 218 5,9 184,0 1,1 k.A. k.A.

Anhang

115

Patienten-Nr.

Datum S1P-prä-OP


Datum S1P-post-OP




primärer Endpunkt


Stenosegrad

150 25.01.2012 0,387 31.01.2012 0,325 0,767 0,703 nein 28.01.2014 mittelgr.

151 26.01.2012 0,383 k.A. k.A. 0,852 0,716 ja 11.09.2012 Verschluss

152 26.01.2012 0,321 31.01.2012 0,29 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

153 26.01.2012 0,39 k.A. k.A. 0,625 k.A. ja 22.08.2013 Verschluss

169 27.02.2012 0,381 29.02.2012 0,322 0,464 0,718 ja 12.11.2013 Re-OP

170 29.02.2012 0,335 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

176 07.03.2012 0,314 12.03.2012 0,26 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

185 03.05.2012 0,601 k.A. k.A. k.A. k.A. ja 08.11.2012 Verschluss

186 03.05.2012 0,295 07.05.2012 0,48 0,938 0,883 nein 08.11.2013 geringgr.


193 10.05.2012 0,556 14.05.2012 0,567 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

194 18.05.2012 0,608 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

199 18.05.2012 0,348 24.05.2012 0,392 0,613 1,205 nein 03.11.2014 hochgr.

207 23.05.2012 0,416 29.05.2012 0,34 0,738 1,01 nein 13.06.2013 mittelgr.

208 25.05.2012 0,413 01.06.2012 0,33 0,331 k.A. ja 19.10.2012 Re-OP

225 12.06.2012 0,365 14.06.2012 0,341 0,92 k.A. ja 13.12.2012 Re-OP

230 19.06.2012 0,595 22.06.2012 0,488 k.A. k.A. ja 31.07.2012 Re-OP

233 10.07.2012 0,799 18.07.2012 0,567 0,683 1,147 nein 13.07.2013 keine

236 13.07.2012 0,706 k.A. k.A. 0,657 0,803 nein 28.02.2013 mittelgr.

240 17.07.2012 0,583 14.08.2012 0,669 0,653 k.A. nein 25.10.2012 keine

241 17.07.2012 0,414 k.A. k.A. 0,622 0,735 ja 13.08.2013 Verschluss



249 26.07.2012 0,47 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

273 10.09.2012 0,519 17.09.2012 0,695 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

275 11.09.2012 0,646 21.09.2012 0,705 0,869 k.A. ja 25.01.2013 Re-OP



283 17.09.2012 0,64 19.09.2012 0,67 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

300 08.10.2012 0,63 11.10.2012 0,373 k.A. 0,66 nein 23.04.2014 keine

304 11.10.2012 0,628 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

Anhang

116

Patienten-Nr. Geburtsdatum Alter Geschlecht Indikation Seite Erkrankungs-




insuffizienz

305 29.03.1946 67 m pAVK bds. IIb nein nein nein nein nein nein 329 14.03.1951 62 m pAVK rechts IV nein ja ja ja nein nein 333 24.11.1951 61 m pAVK rechts IIb ja ja ja ehemalig nein nein 336 24.01.1943 70 m pAVK links IIb nein nein nein ja nein nein 337 07.11.1931 81 w pAVK links III ja nein ja nein nein nein 349 12.05.1921 92 w pAVK links IIb nein nein ja nein nein ja 355 03.04.1950 63 m pAVK links IIb nein nein nein ja nein nein 356 21.01.1946 67 m pAVK links IIb ja ja ja ehemalig nein nein 359 08.03.1951 62 m pAVK links III nein ja nein ja nein nein 364 04.04.1943 70 w pAVK links IV nein ja ja nein nein nein 366 16.10.1955 57 m pAVK rechts IV nein nein nein nein nein nein 370 24.07.1957 55 m pAVK links IIb nein nein ja ja nein nein 373 11.12.1960 52 m pAVK rechts IV ja ja ja ja ja nein 374 12.07.1950 62 m pAVK links IIb nein nein ja ehemalig nein nein 376 09.09.1941 71 w pAVK rechts IIb nein nein nein ja nein nein 379 22.01.1939 74 m pAVK links IIb ja ja ja ja nein ja 380 01.12.1953 59 w pAVK rechts IIb nein nein ja ja nein nein 382 19.09.1952 60 w pAVK rechts IIb ja nein nein ja nein nein 390 08.06.1944 68 w pAVK links IIb nein nein nein ja nein nein 392 12.01.1942 71 w pAVK links IIb nein nein nein ja nein nein 394 26.09.1932 80 w pAVK rechts IV ja nein ja nein nein nein 396 24.11.1938 74 m pAVK rechts IIb nein nein ja ja nein nein 398 09.07.1950 63 m pAVK rechts IIb ja ja ja ja nein nein 402 01.04.1937 76 m pAVK rechts IV nein nein nein nein nein nein 411 04.05.1945 68 m pAVK bds. III nein ja ja ehemalig ja ja 412 01.12.1943 69 m pAVK bds. IV ja nein ja nein nein nein 413 11.12.1954 58 m pAVK links IIb nein nein ja nein nein nein 416 02.06.1945 68 w pAVK links IIb ja ja ja ja nein nein 417 16.04.1956 57 m pAVK links IIb nein nein ja nein nein nein 422 28.10.1936 76 m pAVK rechts IV nein nein ja nein nein nein 425 11.01.1948 65 m pAVK rechts III ja nein ja ehemalig nein nein

Anhang

117

Patienten-Nr.





ASS prä-OP

Clopidogrel prä-OP

Marcumar prä-OP

Heparin prä-OP

Statin prä-OP

305 nein nein nein nein nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 329 nein nein nein nein nein nein ja ja ja ja nein nein nein nein 333 nein nein nein nein nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja 336 nein nein nein ja ja nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 337 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja 349 nein nein nein nein nein nein ja nein ja ja nein nein nein ja 355 nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein nein nein nein nein 356 nein ja ja ja nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja 359 nein nein nein nein nein nein ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 364 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 366 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 370 nein nein nein nein nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 373 nein ja nein nein nein nein ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 374 nein ja nein nein nein nein ja ja ja ja nein nein nein ja 376 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja 379 nein ja nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 380 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 382 nein nein nein nein ja nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 390 nein nein nein nein nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 392 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 394 nein ja nein nein nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 396 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein nein 398 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja 402 nein ja nein nein ja nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 411 nein nein nein nein nein ja ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 412 nein ja nein nein nein nein ja nein ja ja nein nein nein ja 413 nein ja nein nein nein nein ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 416 nein nein nein nein nein ja ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 417 nein ja nein nein nein nein ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 422 nein nein nein nein nein nein ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 425 nein nein nein nein nein nein ja ja ja ja nein nein nein ja

Anhang

118

Patienten-Nr.

Datum BB prä-OP


[Mrd/ml]

Hb prä-OP [mg/dl]

Hkt prä-OP

[%]



HDL prä-OP [mg/dl]

CRP prä-OP [mg/l]


OP-Datum Aufnahme-

datum Entlassungs-

datum

305 11.10.2012 4 12,5 36,8 329 6,2 60 14 1,6 12.10.2012 11.10.2012 13.10.2012 329 24.10.2012 5,06 14,3 45,8 247 10,5 51 4,9 0,8 29.10.2012 29.10.2012 08.11.2012 333 25.10.2012 4,62 14,3 45,6 230 9,2 80 4,9 0,8 26.10.2012 25.10.2012 27.10.2012 336 29.10.2012 4,54 13,9 43,3 284 10,1 63 4,9 1,1 31.10.2012 29.10.2012 02.11.2012 337 14.11.2012 4,44 13,6 41,5 328 8,7 59 4,9 1,1 15.11.2012 14.11.2012 20.11.2012 349 15.11.2012 4,98 11 35,1 326 9 65 4,9 1,1 19.11.2012 15.11.2012 26.11.2012 355 06.11.2012 4,65 15,1 45,2 251 8 81 4,9 0,9 08.11.2012 06.11.2012 11.11.2012 356 06.11.2012 5,3 15,7 47,3 462 9,5 31 4,9 1,2 19.11.2012 14.11.2012 23.11.2012 359 07.11.2012 4,95 15,7 47,6 508 10,6 63 4,9 0,7 08.11.2012 07.11.2012 09.11.2012 364 10.11.2012 3,97 11,7 35,4 968 18 35 177 0,7 14.11.2012 09.11.2012 27.11.2012 366 13.11.2012 4,88 15,3 45,8 319 7,3 51 11 1 16.11.2012 13.11.2012 20.11.2012 370 12.12.2012 3,98 14,2 44 151 9,5 101 4,9 0,9 13.12.2012 12.12.2012 14.12.2012 373 21.11.2012 4,34 12,9 37,7 286 11,3 22 37 1,1 30.11.2012 21.11.2012 18.12.2012 374 21.11.2012 4,83 15,5 45,6 214 7,6 33 4,9 1 23.11.2012 21.11.2012 27.11.2012 376 22.11.2012 3,51 12,3 38,2 356 8,1 52 4,9 0,7 23.11.2012 22.11.2012 25.11.2012 379 27.11.2012 4,6 13,7 42 261 9,9 31 14 2,1 28.11.2012 27.11.2012 03.12.2012 380 26.11.2012 4,57 13,6 41,7 233 7,4 56 4,9 0,9 27.11.2012 26.11.2012 30.11.2012 382 26.11.2012 4,85 14,8 44,4 239 8,8 41 8 0,7 27.11.2012 26.11.2012 28.11.2012 390 03.12.2012 5,01 15,2 46,6 398 7,4 73 4,9 0,6 04.12.2012 03.12.2012 26.12.2012 392 04.12.2012 3,96 12,9 40,3 255 11,2 77 4,9 1 04.12.2012 04.12.2012 10.12.2012 394 05.12.2012 4,49 11,9 37,9 229 7,2 60 4,9 1,2 14.12.2012 05.12.2012 21.12.2012 396 05.12.2012 4,81 14,5 45,9 235 8,2 45 7 1,2 06.12.2012 05.12.2012 11.12.2012 398 17.01.2013 5,1 15,9 44,8 240 9,6 37 4,9 0,8 21.01.2013 20.01.2013 28.01.2013 402 07.12.2012 3,35 10,3 32,8 384 8,1 70 16 1,2 18.12.2012 07.12.2012 04.01.2013 411 13.12.2012 4,87 14 43,3 156 7,1 33 k.A. 1,4 14.12.2012 13.12.2012 16.12.2012 412 19.12.2012 4,19 12,6 36,9 228 6,4 55 10 1,1 19.12.2012 16.12.2012 24.12.2012 413 17.12.2012 4,59 14,5 43,1 350 5,6 50 7 0,5 17.12.2012 16.12.2012 22.12.2012 416 18.12.2012 4,92 15,6 46,6 208 8,2 55 4,9 0,7 20.12.2012 18.12.2012 20.12.2012 417 19.12.2012 4,4 14,4 41,7 274 12,9 48 4,9 0,9 20.12.2012 19.12.2012 25.12.2012 422 20.12.2012 4,48 14 43,3 262 9 52 4,9 0,8 21.12.2012 20.12.2012 14.01.2013 425 04.12.2012 4,34 12,6 38,7 269 6,8 42 4,9 0,8 09.01.2013 07.01.2013 14.01.2013

Anhang

119

Patienten-Nr.

OP-Größe

OP-Technik


retrograde TEA


post-OP Clopidogrel


Heparin post-OP

Statin post-OP


329 mittel nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein nein nein



337 mittel nein ja k.A. ja nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja





364 klein nein nein nein nein nein nein ja ja nein ja ja nein nein nein

366 mittel nein ja ja ja ja nein ja ja nein ja nein nein nein ja

370 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein nein ja nein nein ja

373 mittel nein ja ja ja nein ja ja ja nein ja nein nein ja ja



379 mittel nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja ja nein nein ja

380 mittel ja nein nein nein nein ja ja ja nein ja ja nein nein nein

382 klein ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein nein

390 klein ja ja ja ja nein nein ja nein ja ja ja nein nein ja


394 mittel nein ja k.A. ja nein ja nein nein nein ja nein ja nein ja

396 klein nein ja ja ja nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja


402 mittel nein nein nein nein nein ja nein nein nein nein ja nein nein ja


412 mittel nein ja ja ja ja ja nein ja nein ja nein nein nein ja

413 mittel nein ja nein nein ja ja nein nein nein ja ja nein nein ja


417 mittel nein ja k.A. ja nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja

422 mittel ja nein nein nein nein nein ja ja ja ja ja nein nein ja


Anhang

120

Patienten-Nr.

Datum BB post-OP


Hb post-OP [mg/dl]

Hkt post-OP

[%]



CRP post-OP

[mg/l]



305 13.10.2012 4,13 12,8 38,2 308 6,4 18,0 1,8 k.A. k.A.

329 08.11.2012 4,2 12,6 39,4 345 8,6 18,0 0,8 k.A. k.A.

333 27.10.2012 4,52 14,7 43,1 223 6,7 k.A. 0,8 k.A. k.A.

336 01.11.2012 3,95 12,7 38 262 8,6 12,0 0,9 k.A. k.A.

337 16.11.2012 3,32 9,8 30,2 252 8,2 15,0 1,2 k.A. k.A.

349 20.11.2012 4,17 9,2 28,6 224 8,4 24,0 0,8 k.A. k.A.


356 20.11.2012 4,99 14,6 44,3 443 10,4 22,0 1,1 k.A. k.A.


364 15.11.2012 3,36 9,7 29,8 709 15,9 201,0 0,7 k.A. k.A.

366 17.11.2012 3,65 11,3 34 245 8,5 41,0 1,1 k.A. k.A.

370 14.12.2012 3,27 12 35,7 124 4,6 4,9 0,6 k.A. k.A.

373 13.12.2012 3,54 10,1 30,9 318 8,6 46,0 0,9 k.A. k.A.

374 24.11.2012 4,32 13,8 40,8 190 9,2 18,0 1,3 k.A. k.A.

376 24.11.2012 3,65 12,7 39,3 315 8,3 13,0 0,8 k.A. k.A.

379 29.11.2012 4,06 12,1 37 204 10,2 36,0 1,7 k.A. k.A.

380 29.11.2012 4,25 12,7 38,7 191 6,6 15,0 0,8 k.A. k.A.

382 28.11.2012 4,65 14,6 43,1 259 9 13,0 0,8 k.A. k.A.

390 14.12.2012 3,74 11,6 34,6 343 8,5 25,0 0,5 k.A. k.A.

392 07.12.2012 2,97 9,9 30,4 195 9,9 30,0 0,8 k.A. k.A.

394 18.12.2012 3,43 9,7 29 250 9,1 37,0 1 k.A. k.A.

396 09.12.2012 4,42 13,9 42,7 265 8,9 46,0 1 k.A. k.A.

398 22.01.2013 4,97 15,2 42,6 215 9 19,0 0,6 k.A. k.A.

402 25.12.2012 2,9 8,8 27,2 462 8,6 45,0 0,9 k.A. k.A.

411 15.12.2012 4,59 13,8 41,8 143 9 28,0 1,5 k.A. k.A.

412 21.12.2012 3,33 10,3 29,6 179 8,1 29,0 0,9 k.A. k.A.

413 19.12.2012 3,6 11,8 34,3 243 6,7 41,0 0,6 k.A. k.A.

416 20.12.2012 4,48 14,3 41,9 218 11,7 4,9 0,9 k.A. k.A.

417 22.12.2012 3,06 10,3 29,8 219 16,4 209,0 1,1 k.A. k.A.

422 22.12.2012 3,56 11,4 34,5 222 11,1 33,0 0,9 k.A. k.A.

425 10.01.2013 3,74 12,1 33,9 275 7,8 38,0 1 k.A. k.A.

Anhang

121

Patienten-Nr.

Datum S1P-prä-OP


Datum S1P-post-OP




primärer Endpunkt


Stenosegrad

305 11.10.2012 0,561 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

329 24.10.2012 0,683 31.10.2012 0,364 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

333 25.10.2012 1,046 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.


337 30.10.2012 1,113 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

349 05.11.2012 1,019 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

355 06.11.2012 0,837 09.11.2012 0,942 0,798 k.A. nein 18.02.2014 mittelgr.

356 06.11.2012 0,972 k.A. k.A. k.A. 1,304 nein 26.05.2014 mittelgr.


364 12.11.2012 0,784 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

366 13.11.2012 0,843 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

370 20.11.2012 0,474 14.12.2012 1,002 0,611 k.A. nein 12.11.2013 keine

373 21.11.2012 0,487 13.12.2012 0,571 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

374 21.11.2012 0,594 k.A. k.A. 0,858 k.A. nein 18.03.2014 mittelgr.

376 22.11.2012 1,029 k.A. k.A. 1,182 k.A. ja 28.02.2013 Re-OP


380 26.11.2012 0,986 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

382 26.11.2012 0,898 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

390 03.12.2012 1,616 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

392 04.12.2012 1,1 08.12.2012 1,019 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

394 05.12.2012 1,076 k.A. k.A. k.A. k.A. ja 06.08.2013 Re-OP

396 05.12.2012 1,259 09.12.2012 0,84 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

398 06.12.2012 1,127 k.A. k.A. k.A. 1,197 nein 22.08.2013 geringgr.

402 12.12.2012 0,978 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

411 13.12.2012 0,952 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

412 17.12.2012 0,83 20.12.2012 0,542 1,203 k.A. nein 05.03.2014 hochgr.

413 17.12.2012 1,128 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

416 18.12.2012 1,054 20.12.2012 1,041 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

417 19.12.2012 0,997 21.12.2012 0,638 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

422 20.12.2012 0,953 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

425 07.01.2013 0,889 k.A. k.A. 0,705 k.A. ja 19.11.2013 Re-OP

Anhang

122

Patienten-Nr.





insuffizienz


438 11.08.1953 59 m pAVK links IIb nein nein ja nein nein nein

448 24.11.1959 53 m pAVK rechts III ja ja ja ehemalig nein nein

450 18.08.1944 68 m pAVK rechts IIb ja nein ja ehemalig nein nein

451 22.09.1939 73 w pAVK rechts IIb ja nein ja nein nein nein

460 19.05.1939 74 m pAVK rechts IV nein ja ja ehemalig nein ja

467 20.02.1944 69 w pAVK links III ja nein ja ja nein nein


Patienten-Nr.





ASS prä-OP

Clopidogrel prä-OP

Marcumar prä-OP

Heparin prä-OP

Statin prä-OP

435 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja 438 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 448 nein nein nein nein nein nein ja nein nein ja nein nein nein nein 450 nein nein nein nein ja ja nein nein nein ja nein nein nein ja 451 nein ja nein nein nein nein ja ja ja ja nein nein nein ja 460 nein ja nein nein nein nein ja nein ja ja nein nein nein ja 467 nein nein nein ja ja nein ja ja ja ja nein ja nein ja 479 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja

Anhang

123

Patienten-Nr.

Datum BB prä-OP


[Mrd/ml]

Hb prä-OP [mg/dl]

Hkt prä-OP

[%]



HDL prä-OP [mg/dl]

CRP prä-OP [mg/l]


OP-Datum Aufnahme-

datum Entlassungs-

datum

435 14.01.2013 4,01 15,6 46,8 176 7,8 26 4,9 1 15.01.2013 14.01.2013 17.01.2013

438 16.01.2013 4,47 15,3 44,7 221 8,8 30 5 1,1 18.01.2013 16.01.2013 23.01.2013

448 29.01.2013 5,22 16 44,5 216 9,3 36 16 0,9 30.01.2013 29.01.2013 04.02.2013

450 31.01.2013 4,44 13,5 38,2 182 9,9 59 7 1,4 01.02.2013 31.01.2013 05.02.2013

451 31.01.2013 3,85 9,7 29,3 501 8,6 105 4,9 0,9 06.02.2013 31.01.2013 07.02.2013

460 29.01.2013 4,34 13,8 42,4 171 8 41 4,9 1,4 11.02.2013 10.02.2013 17.02.2013

467 12.02.2013 4,89 14,8 45,1 234 7,4 39 37 1,1 13.02.2013 12.02.2013 18.02.2013

479 25.02.2013 4,41 14,6 43 285 9,3 57 4,9 0,9 27.02.2013 25.02.2013 04.03.2013

Patienten-Nr.

OP-Größe

OP-Technik


retrograde TEA


post-OP Clopidogrel


Heparin post-OP

Statin post-OP

435 mittel ja nein nein nein nein nein nein ja nein ja nein nein nein ja 438 mittel nein ja k.A. ja ja nein nein ja nein ja nein nein nein ja 448 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein nein 450 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja 451 klein ja nein nein nein nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja 460 mittel nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja 467 mittel nein ja ja ja ja nein nein nein nein ja nein ja nein nein 479 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja

Anhang

124

Patienten-Nr.

Datum BB post-OP


Hb post-OP [mg/dl]

Hkt post-OP

[%]



CRP post-OP

[mg/l]



435 16.01.2013 3,7 14,8 43,8 139 9,6 6,0 1,1 k.A. k.A. 438 19.01.2013 4,36 14,9 43,7 249 11,3 39,0 1,2 k.A. k.A. 448 31.01.2013 4,71 14,1 40 180 9,5 28,0 0,9 k.A. k.A. 450 02.02.2013 4,32 13,3 38,2 171 9,9 21,0 1,3 k.A. k.A. 451 07.02.2013 4,35 11,3 35,2 454 7,8 18,0 0,9 k.A. k.A. 460 12.02.2013 3,45 11 33,6 137 9 41,0 1,3 k.A. k.A. 467 14.02.2013 4,13 12,9 38,2 191 6 48,0 0,7 k.A. k.A. 479 28.02.2013 3,49 11,3 33,8 288 10,7 21,0 0,8 k.A. k.A.

Patienten-Nr.

Datum S1P-prä-OP


Datum S1P-post-OP




primärer Endpunkt


Stenosegrad

435 14.01.2013 1,204 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 438 16.01.2013 1,278 18.01.2013 0,871 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 448 29.01.2013 0,785 31.01.2013 1,021 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 450 31.01.2013 0,953 k.A. k.A. k.A. k.A. nein 15.04.2015 mittelgr. 451 31.01.2013 1,092 07.02.2013 1,078 1,165 1,049 nein 12.05.2014 keine 460 07.02.2013 0,49 k.A. k.A. 0,783 k.A. ja 16.12.2013 Verschluss 467 12.02.2013 0,659 14.02.2013 0,845 k.A. k.A. ja 12.09.2013 Verschluss 479 25.02.2013 1,088 28.02.2013 0,933 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

Eidesstattliche Erklärung

125

12. Eidesstattliche Erklärung

Ich versichere ausdrücklich, dass ich die Arbeit selbständig und ohne fremde Hilfe

verfasst, andere als die von mir angegebenen Quellen und Hilfsmittel nicht benutzt und

die aus den benutzten Werken wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen einzeln

nach Ausgabe (Auflage und Jahr des Erscheinens), Band und Seite des benutzten

Werkes kenntlich gemacht habe.

Ferner versichere ich, dass ich die Dissertation bisher nicht einem Fachvertreter an

einer anderen Hochschule zur Überprüfung vorgelegt oder mich anderweitig um

Zulassung zur Promotion beworben habe.

Ich erkläre mich einverstanden, dass meine Dissertation vom Dekanat der

Medizinischen Fakultät mit einer gängigen Software zur Erkennung von Plagiaten

überprüft werden kann.

Unterschrift: ......................................................................

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