37. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft

für Innere Medizin28.-30. September 2006, Baden

HDL-CholesterinH. Drexel, Feldkirch

LIPIDOLOGIEZielwerte in der Lipidtherapie bei koronarer Herzkrankheit

Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor

Charakteristik LDL-C HDL-C

Starke Assoziation

Dosis-Wirkungsbeziehung

Unabhängige Assoziation

Prädiktiver Charakter

Konsistenz

Kohärenz

Reversibilität

100 160 2200,0

1,0

2,0

3,0

Ris

k o

f C

HD

Low HDL-C is an Independent Predictor of CHD Risk Even When LDL-C is Low

HDL-C(mg/dL)

LDL-C (mg/dL)

25

Gordon T et al. Am J Med 1977;62:707-714.

4565

85

The Framingham Study

Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor

Charakteristik LDL-C HDL-C

Starke Assoziation

Dosis-Wirkungsbeziehung

Unabhängige Assoziation

Prädiktiver Charakter

Konsistenz

Kohärenz

Reversibilität

HDL auch in Europa prädiktiv?

Simple Scoring Scheme for Calculating the Risk of Acute Coronary Events

(10 Year Follow-up PROCAM)

Variables r Hazard Ratio 95% CI

1. Age, y 0.24 1.108 1.090-1.126

2. LDL cholesterol, mg/dL 0.20 1.013 1.010-1.015

3. Smoking, % 0.13 1.931 1.546-2.412

4. HDL cholesterol, mg/dL -0.10 0.968 0.957-0.980

5. Systolic blood pressure, mmHg 0.08 1.010 1.005-1.016

6. Family history of MI, % 0.07 1.465 1.125-1.908

7. Diabetes mellitus, % 0.06 1.491 1.095-2.030

8. Triglycerides, mg/dL 0.05 1.373 1.056-1.785

Assmann G et al. Circulation 2002;105:310-315.

Simple Scoring Scheme for Calculating the Risk of Acute Coronary Events

(10 Year Follow-up PROCAM)

Variables r Hazard Ratio 95% CI

1. Age, y 0.24 1.108 1.090-1.126

2. LDL cholesterol, mg/dL 0.20 1.013 1.010-1.015

3. Smoking, % 0.13 1.931 1.546-2.412

4. HDL cholesterol, mg/dL -0.10 0.968 0.957-0.980

5. Systolic blood pressure, mmHg 0.08 1.010 1.005-1.016

6. Family history of MI, % 0.07 1.465 1.125-1.908

7. Diabetes mellitus, % 0.06 1.491 1.095-2.030

8. Triglycerides, mg/dL 0.05 1.373 1.056-1.785

Assmann G et al. Circulation 2002;105:310-315.

Simple Scoring Scheme for Calculating the Risk of Acute Coronary Events

(10 Year Follow-up PROCAM)

Variables r Hazard Ratio 95% CI

1. Age, y 0.24 1.108 1.090-1.126

2. LDL cholesterol, mg/dL 0.20 1.013 1.010-1.015

3. Smoking, % 0.13 1.931 1.546-2.412

4. HDL cholesterol, mg/dL -0.10 0.968 0.957-0.980

5. Systolic blood pressure, mmHg 0.08 1.010 1.005-1.016

6. Family history of MI, % 0.07 1.465 1.125-1.908

7. Diabetes mellitus, % 0.06 1.491 1.095-2.030

8. Triglycerides, mg/dL 0.05 1.373 1.056-1.785

Assmann G et al. Circulation 2002;105:310-315.

HDL in Österreich auch bei KHK prädiktiv?

Disease Progression in 750 CHD Patients: Two-years incidence of vascular events

Factor LDL

FPG <100 mg/dl

Factor HDL

FPG ≥100 mg/dl

Type 2 Diabetes

All Patients

0.5 1.0 1.5 0.0 1.0 1.5Hazard Ratio Hazard Ratio

Hazard ratios are given adjusted for age, gender, and use of lipid lowering medication.

H. Drexel et al. Diabetes Care 2005;28:108-114.

Two-years incidence of vascular events

Factor LDL

FPG <100 mg/dl

Factor HDL

FPG ≥100 mg/dl

Type 2 Diabetes

All Patients

0.5 1.0 1.5 0.0 1.0 1.5Hazard Ratio Hazard Ratio

Hazard ratios are given adjusted for age, gender, and use of lipid lowering medication.

T2DM(22%) FPG<100

(36%)

FPG ≥100 (42%)

Drexel H et al. Diabetes Care 2005;28:108-114.

Two-years incidence of vascular events

Factor LDL

FPG <100 mg/dl

Factor HDL

FPG ≥100 mg/dl

Type 2 Diabetes

All Patients

0.5 1.0 1.5 0.0 1.0 1.5Hazard Ratio Hazard Ratio

Hazard ratios are given adjusted for age, gender, and use of lipid lowering medication.

T2DM(22%) FPG<100

(36%)

FPG ≥100 (42%)

Drexel H et al. Diabetes Care 2005;28:108-114.

Hazard ratio

0 1 2

0 1 2

Hazard ratio

Factor LDL Factor HDL

Hazard ratios are given adjusted for age and gender

Four-years incidence of vascular events in patients receiving statins (n=251)

FPG <100 mg/dl

FPG ≥100 mg/dl

Type 2 Diabetes

All Patients

Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor

Charakteristik LDL-C HDL-C

Starke Assoziation

Dosis-Wirkungsbeziehung

Unabhängige Assoziation

Prädiktiver Charakter

Konsistenz

Kohärenz

Reversibilität

Atherosklerose:Aggressive und defensive Faktoren

Ch

oles

teri

n Ü

ber

sch

uss

VLDL

IDL

LDL

Lp(a)

Sieb

18-30

25-30

25-35

30-80

nm

Reverse Cholesterol Transport

LeberSRB1

Darm, Muskel, Leber etc.

Gallensäuren

HDL2 HDL3

AB

CA

1 et

c.C

hol

este

rol Ü

ber

sch

uss

LCAT*

naszentes HDL

Cholesterol

*LCAT: Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase

HDL Wirkungen

Cholesterinabtransport Antioxidativ Antiinflammatorisch Antithrombotisch Endothelstabilisierend

Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor

Charakteristik LDL-C HDL-C

Starke Assoziation

Dosis-Wirkungsbeziehung

Unabhängige Assoziation

Prädiktiver Charakter

Konsistenz

Kohärenz

Reversibilität

20 Veteran Affairs medical centers 2531 Männer mit koronarer Herzkrankheit HDL-C<40 mg/dl; LDL-C<140 mg/dl ; Trigl<300

mg/dl 1200 mg Gemfibrozil vs. Placebo Alter<74 a, Follow-up 5.1 Jahre.

Design

Gemfibrozil for the Secondary Prevention of CHD in Men with Low Levels of High-Density Lipoprotein Cholesterol: VA-HITRubins HB et al. NEJM 1999;341:410-18.

Lipidveränderungen

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

LDL HDL Tg

PlaceboGemfibrozil 1200

4 3.6 1.8

7.5 9

-24,5

VA-HIT Rubins HB et al. NEJM 1999;341:410-18.

%

Events (absolute numbers)

0

50

100

150

200

250

300

MI+CAD-death

MI CAD-death

Stroke TIA Car.EA

PlaceboGemfibrozil

p=.006

p=.02

p<.001p<.001

VA-HIT Rubins HB et al. NEJM 1999;341:410-18.

VA-HIT Rubins HB et al. NEJM 1999;341:410-18.

Kaplan–Meier Kurve zur Inzidenz von kardiovask. Tod und nichttödlichem MI. RRR=22%

p=.006

• Reduktion primärer und sekundärer Endpunkte um ca. 22%.

• NNT über 5a: primärer Endpunkt: 23 (CARE: 33; LIPID 28)

Schlussfolgerung

VA-HIT Rubins HB et al. NEJM 1999;341:410-18.

Outcome benefits from raising HDL-C: patients with established CHD

Study Treatment(s) Duration (y) Outcome results

Veterans Affairs

HDL-Intervention Trial (VA-HIT)1,2

Gemfibrozil 5 Nonfatal MI/CHD death ↓22%, CHD death ↓22%,

Stroke ↓29%

Diabetes subgroup:

CHD death ↓41%

Stroke ↓40%

1Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410-8. 2Rubins HB et al. Arch Intern Med 2002;162: 2597-2604,

Stockholm Ischaemic Heart Disease Study (IHD)3

Nicotinic acid + clofibrate

5 Total mortality ↓26%

IDH mortality ↓36%

3Carlson LA & Rosenhamer G. Acta Med Scand 1988;223:405-18.

Coronary Drug Project4,5

Nicotinic acid

5

15

Nonfatal MI ↓ 27%

Stroke/TIA ↓24%

Total mortality ↓11%

4CDP Research Group. JAMA 1975;231:360-81. 5Canner PL et al. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245-55.

Niacin

Placebo

p = 0.0012

100908070605040302010

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Years of follow-up

Su

rviv

al (%

)

Effect of Recombinant ApoA-I Milano on Coronary Atherosclerosis in Patients With

Acute Coronary Syndromes JAMA. 2003;290:2292-2300.

Nissen S, Tsunoda T; Tuzcuet E et al.

Effekte von intravenösem rekombinanten Apo AI Milano / Phospholipidkomplex (AI-PL) auf das Ausmaß der Atherosklerose bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom

Doppelblinde, randomisierte, plazebokontrollierte, Multizenterstudie

47 Patienten (38-82 Jahre)Interventionsdauer: 5 Wochen i.v.

Verhältnis 1:2:2

Placebon=11

ETC-216 (15mg/kg)n=21

ETC-216 (45mg/kg)n=15

Beispiel der Regression eines Atheroms unter Hochdosis AI-PL Infusion

Steven E. Nissen et al: JAMA. 2003;290:2292-2300.

Effekt von rekombinantem ApoA-I

Effekt von rekombinantem ApoA-ISteven E. Nissen et al: JAMA. 2003;290:2292-2300.

Atherom-Volumen im Zielsegment der Koronararterie,Veränderungen seit dem Studienbeginn:

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

Placebo APO A-I

*p<0.001

mm3

Statin Trials: The Forgotten Majority of Patients

Libby P. 2002

Studie Todesfälle verhindert

4S 33

WOS 22

CARE 20

HPS 12

Todesfälle NICHT verhindert

67

78

80

88

Simvastatin and Niacin, Antioxidant Vitamins, or the Combination for the Prevention of Coronary Disease (HATS)Brown B et al. NEJM 2001;345:1583-92.

Methods:4 groups of CHD patients

3 years follow-up

1. Simvastatin-Niacin n=332. Antioxidant vitamins n=393. 1&2 combined n=404. Placebo n=34

Brown GB et al. NEJM 2001;345:1583-92.

01020304050607080901. Qrtl.2. Qrtl.3. Qrtl.4. Qrtl.OstWestNord

Mean change in stenosis (percentage of diameter)

All lesions (=1812)

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Placebo S+N AV S+N+AV

Simvastatin and Niacin, Antioxidant Vitamins, or the Combination on the change in stenosis (HATS)

HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS)Niacin and Statin Outcome Trial

Brown BG et al. NEJM 2001;345:1583-92.

0

5

10

15

20

25

Placebo S+N AV S+N+AV

23.7

2.6

21.4

14.3

89% reduction, p<0.05

Com

pos

ite

Eve

nt

Rat

e, %

Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor

Charakteristik LDL-C HDL-C

Starke Assoziation

Dosis-Wirkungsbeziehung

Unabhängige Assoziation

Prädiktiver Charakter

Konsistenz

Koheränz

Reversibilität

HDL-C Zielwerte

Die meisten Guidelines definieren ein niedriges HDL-C als:

< 40 mg/dl bei Männern

< 45 oder 50 mg/dl bei Frauen

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

HDL-C mg/dl

0

25

50

75

HDL-C at baseline (coronary angiography)

34.6% < 50mg/dl in women

36.6% < 40mg/dl in men

Drexel H et al. Diabetes Care 2005;28:108-114.

Kontinuierliches Risiko versus Zielwert

Voraussetzung für kontinuierliches Risiko:

epidemiologischer Zusammenhang

Voraussetzung für Zielwert:

epidemiologischer Zusammenhang

Interventionen mit verschiedenen Zielwerten

Schwachpunkte der HDL-Intervention 2006

1. Interventionen nicht so potent2. Mehr Nebenwirkungen3. Weniger dichte Evidenz

Dringlichkeit einer HDL-Intervention

1. Restrisiko bei den Statinen2. Evidenz gegeben3. Einsatz-Schulung notwendig4. Herausforderung für Ärzte

Kritik der Gegenwart

1. Geschlechtsspezifische Cut-offs2. Laxe Intervention

Womit HDL-C erhöhen?

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Statine Fibrate Niacin ER Rimonabant CETP-I

GegenwartZukunft?

HDL – Steigerung (in %)

Zukunft

Potentere Intervention

Präzisere Formulierung des Therapiezieles