Abstracts

Viszeralmedizin in Jena – Standards und aktuelle Entwicklungen

Jena

Samstag, 28. November 2015 9.00 – 16.05 Uhr

Veranstaltungsort: Volksbad Knebelstr. 10 07743 Jena

Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. A. Stallmach, Jena Prof. Dr. U. Settmacher, Jena

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Programm Seite

8.55 Uhr Begrüßung Prof. Dr. A. Stallmach, Jena

Erkrankungen des Dünn- und Dickdarms Vorsitz: Prof. Dr. B. Siegmund, Berlin PD Dr. M. Hocke, Meiningen

9.00 Uhr Clostridium difficile – aktuelle Herausforderungen (ohne Abstract) Prof. Dr. T. Weinke, Potsdam

9.25 Uhr Operation vs. medikamentöse Therapie beim Patienten mit neu diagnostiziertem Morbus Crohn des terminalen Ileums (ohne Abstract) Prof. Dr. B. Siegmund, Berlin Prof. Dr. J.P. Ritz, Schwerin

10.00 Uhr Live-Übertragung Endoskopie-Dysplasiedetektion Dr. J. Felber, Jena Kaffeepause während der Live-Übertragung und Möglichkeit zum kollegialen Gespräch

10.20 Uhr Intestinale Malignome (ohne Abstract) Prof. Dr. L. Leifeld, Hildesheim

10.50 Uhr Extraintestinale Malignome und Immun-suppression – Risiko und Möglichkeiten bei CED-Patienten (ohne Abstract) Prof. Dr. D. Baumgart, Berlin

11.20 Uhr Obstipation Dr. V. Andresen, Hamburg

4 – 6

12.00 – 12.45 Uhr Mittagspause mit Imbiss

12.45 Uhr State-of-the-Art Lecture Mikrobiom Prof. Dr. C. Högenauer, Graz

7 – 9

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Chronische Lebererkrankungen Vorsitz: Prof. Dr. U. Settmacher, Jena Prof. Dr. M. Repp, Altenburg

13.15 Uhr Falldemonstration: TIPS-Implantation bei Leberzirrhose (ohne Abstract) Prof. Dr. U. Teichgräber, Jena

13.35 Uhr Komplikationen der portalen Hypertension Dr. T. Bruns, Jena

10 – 11

13.50 Uhr Live-Übertragung Kaffeepause während der Live-Übertragung und Möglichkeit zum kollegialen Gespräch

14.00 Uhr Infektionen bei Lebererkrankungen – rationale Prävention PD Dr. B. Appenrodt, Prof. Dr. F. Lammert, Homburg/Saar

12 – 14

14.25 Uhr Steatohepatitis – Diagnostik und Therapie Prof. Dr. E. Roeb, Gießen

15 – 17

Pankreaserkrankungen Vorsitz: Prof. Dr. A. Stallmach, Jena Prof. Dr. T. Manger, Gera

14.50 Uhr Endoskopie-Fall (ohne Abstract) PD Dr. C. Schmidt, Jena PD Dr. M. Hocke, Meiningen

15.00 Uhr Zystische Pankreasläsionen – wann operieren? (ohne Abstract) Prof. Dr. U. Settmacher, Jena

15.25 Uhr Endoskopie-Fall (ohne Abstract) PD Dr. C. Schmidt, Jena PD Dr. M. Hocke, Meiningen

15.40 Uhr Pankreatitis – akut, chronische, hereditäre, autoimmunologische... Prof. Dr. M.M. Lerch, Greifswald

18 – 20

16.05 Uhr Schlussworte Prof. Dr. U. Settmacher, Jena

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Anschriften der Referenten und Vorsitzenden siehe Seiten 21 – 22

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Obstipation

V. Andresen

Innere Medizin, Israelitisches Krankenhaus, Hamburg

Die chronische Obstipation ist eine weit verbreitete gastrointestinale Erkrankung. Im

Mittelpunkt der Beschwerdesymptomatik steht dabei eine mühsame und zeitaufwen-

dige Entleerung des oft sehr harten Stuhls. Die Stuhlgänge können dabei oft tagelang

ausbleiben und die Entleerung gelingt häufig nur mit starkem Pressen und ist oft

gefolgt von dem Gefühl der unvollständigen Entleerung. Viele Patienten leiden zudem

unter einem „geblähten Bauch“ und Völlegefühl. Bei schwer betroffenen Patienten

kann diese Erkrankung zu einer wesentlichen Beeinträchtigung der Lebensqualität

führen. Entgegen der oft verbreiteten Vorstellung ist die chronische Obstipation also

keine Befindlichkeitsstörung, an der die Patienten am Ende aufgrund einer „falschen

Lebensweise auch noch selbst schuld seien“. Vielmehr handelt es sich um eine zum

Teil sehr beeinträchtigende Erkrankung ausgelöst durch unterschiedliche primäre oder

sekundäre Störungen des Darms und/oder des Beckenbodenbereiches.

Um die Hintergründe und Empfehlungen zu diagnostischen und therapeutischen

Herangehensweisen dieser häufigen und oftmals unterschätzten Erkrankung bekan-

nter zu machen, wurde unter der Schirmherrschaft der Deutschen Gesellschaft für

Neurogastroenterologie und Motilität (DGNM; www.neurogastro.de) und der

Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS,

www.dgvs.de) zu dem Themenkomplex „Epidemiologie, Pathophysiologie, Diagnostik

und Therapie der chronischen Obstipation“ eine interdisziplinäre S2k-Leitlinie erstellt,

die im Sommer 2013 veröffentlicht wurde [1]. Diese Leitlinie umfasst u. a. folgende

wichtige Inhalte:

Diagnostik

Vor Behandlung der chronischen Obstipation ist eine diagnostische Klärung der

Genese anzustreben als Voraussetzung einer möglichst kausalen und wirksamen

Therapie. So sollten vor allem funktionelle oder strukturelle Stuhlentleerungsstörungen

abgeklärt werden, da diese durch spezifische Behandlungsansätze wie Biofeedback

(bei funktionellen Formen) oder operative Eingriffe (bei bestimmten strukturellen

Störungen) effektiv und kausal behandelt werden können. Die demgegenüber häufiger

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vorkommenden Darm-motorisch bedingten Obstipationsformen treten zwar meist

primär auf, können aber wiederum auch Folge einer Grundkrankheit (z. B. unerkannte

Hypothyreose) oder Dauermedikation (typisch: Opiate) sein, was ebenfalls abgeklärt

und, falls möglich, gezielt therapiert werden sollte.

Therapie der Darm-motorisch bedingten Obstipationsformen

Abgesehen von den spezifischen Maßnahmen bei Stuhlentleerungsstörungen (s. o.),

die noch durch Defäkations-stimulierende Suppositorien und Klysmen unterstützt wer-

den können, beruht die Therapie der sonstigen chronischen Obstipation auf einem

Stufenkonzept, das in Abhängigkeit von der Ausprägung der Symptomatik, dem jewei-

ligen Ansprechen und auch nicht zuletzt der Verträglichkeit und der resultierenden

Lebensqualität umgesetzt wird.

Allgemeinmaßnahmen sind bei milderen Formen oft gut und auch hinlänglich effektiv.

Sie umfassen die Umstellung der Ernährungsgewohnheiten, insbesondere die gestei-

gerte Zufuhr von Ballaststoffen sowie regelmäßige körperliche Aktivität.

Konventionelle medikamentöse Therapien (Laxanzien) sind bei unzureichender

Wirkung dieser Basismaßnahmen ergänzend und bedarfsadaptiert einzusetzen,

insbesondere osmotisch wirksame Substanzen (Polyethylenglykol [PEG]-haltige

Trinklösungen), bei Verträglichkeit aber auch Lactulose, Sorbitol sowie Bisacodyl bzw.

Natrium-Picosulfat. Generell können Patienten diese Therapien ohne weiteres länger-

fristig einsetzen, wenn sie diese gut vertragen und maßvoll anwenden. Vorsicht ist

hingegen geboten bei Anzeichen eines übermäßigen Laxanziengebrauchs

unabhängig von Obstipationsbeschwerden (Laxanzienabusus), wie er z. B. bei Ess-

Störungen bzw. Versuchen der Gewichtsreduktion zu finden ist.

Moderne medikamentöse Therapien umfassen u. a. Prokinetika vom Typ der 5-HT4-

Agonisten. Hier stellt der verfügbare Wirkstoff Prucaloprid eine gute Therapieoption

bei den Patienten dar, bei denen Laxanzien nicht oder nur unzureichend effektiv sind

oder schlecht vertragen werden. Sie unterstützen direkt eine gestörte Darmmotilität. In

der Mehrzahl der Fälle wird eine erhebliche Verbesserung von Stuhlfrequenz und

Symptomen der Obstipation erreicht. Für Patienten mit Obstipation auf dem Boden

eines Reizdarmsyndroms wurde vor einiger Zeit der sekretorisch und antinozizeptiv

wirksame Guanylatcyclase-C-Agonist Linaclotid zugelassen mit guter Wirksamkeit auf

6

das gesamte Spektrum der Obstipationssymptome. Diese Substanz wird allerdings in

Deutschland aktuell nicht vermarktet. Für die spezielle Form der Opioid-induzierten

Obstipation wurde als kausales Wirkprinzip die Wirkstoffgruppe der peripheren Opioid-

Rezeptor-Antagonisten (PAMORA) entwickelt, von denen in Deutschland das subku-

tan zu applizierende Methylnaltrexon und das kürzlich zugelassene orale Naloxegol

zur Verfügung stehen.

Weitere Maßnahmen: Hierzu zählen u. a. regelmäßige Einläufe oder Lavagen.

Interventionelle Therapien (Sakralnervenstimulation; chirurgische Verfahren wie

Entfernung von Dickdarmanteilen) sind nur bei schwersten und therapierefraktären

Manifestationen und vor allem umfassend funktionsdiagnostisch untersuchten

Patienten zu erwägen und sollten grundsätzlich nur in einem Zentrum mit entspre-

chender Erfahrung und im interdisziplinären Konsens zwischen Gastroenterologen

und Viszeralchirurgen erfolgen.

Literatur: 1. Andresen V, Enck P, Frieling T, Herold A, Ilgenstein P, Jesse N, et al. [S2k

guideline for chronic constipation: definition, pathophysiology, diagnosis and therapy]. Z Gastroenterol. 2013;51(7):651–72.

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State-of-the-Art Lecture

Mikrobiom

C. Högenauer

Abteilung für Innere Medizin, Gastroenterologie und Hepatologie, Medizinische

Universität Graz, Graz, Österreich

Als Mikrobiom wird die Gesamtheit der den Menschen besiedelnden Mikroorganismen

bezeichnet. Diese sind vor allem sowohl im Magen-Darm-Trakt als auch auf anderen

Schleimhäuten und der Haut vorhanden. Da viele dieser Mikroorganismen nicht mit

konventionellen mikrobiologischen Methoden züchtbar sind, konnten erst moderne

Analysemethoden, die sich der Hochleistungssequenzierung (Next Generation

Sequenzing) bedienen, eine Untersuchung dieses eigenen Ökosystems ermöglichen.

In den letzten Jahren ist dadurch eine komplett neue Forschungsrichtung entstanden.

Die Anzahl an Mikroben, die einen Menschen besiedeln, übersteigt die Zahl der Zellen

im menschlichen Körper um ein mindestens 10-Faches, die Gesamtzahl der bakteri-

ellen Gene die menschlichen Gene um ein 100-Faches. Die Bakterien des Mikrobioms

interagieren intensiv mit dem Immunsystem des Körpers, haben wichtige metabolische

Funktionen und produzieren eine breite Palette an zum Großteil unbekannten

Substanzen. Das Mikrobiom besteht neben Bakterien aber auch aus Pilzen, Viren,

Phagen und Archaen. Aus diesen Gründen bezeichnen auch viele Autoren das

menschliche Mikrobiom als eigenes Superorgan. Im Speziellen gilt ein großes

Interesse dem gastrointestinalen Mikrobiom, früher auch als Darmflora bezeichnet.

Äußere Einflüsse wie Medikamente (insbesondere Antibiotika), Krankheiten,

Ernährung oder Fernreisen können zu deutlichen Veränderungen in der Zusammen-

setzung des intestinalen Mikrobioms führen und auch die mangelnde Reversibilität

dieser Veränderungen spielt eine wichtige Rolle in der Entstehung von Krankheit.

Durch diese externen Faktoren kann es zu deutlichen Veränderungen in der

Zusammensetzung und Variabilität der kommensalen Mikroorganismen kommen, was

auch als „Dysbiose“ bezeichnet wird. Das Konzept der Dysbiose in der Krankheits-

entstehung ist vor allem für die Clostridium-difficile-Infektion gut belegt. Durch

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Veränderungen im Mikrobiom kommt es zu einer Abnahme der Kolonisierungs-

resistenz gegenüber pathogenen Erregern. Dies ermöglich eine Besiedelung des

Kolons mit C. difficile, das über seine Toxine zur Entwicklung der Kolitis führt.

Besonders bei rekurrierenden C. difficile-Infektionen wurde eine ausgeprägte Dys-

biose beobachtet, diese Verlaufsform kann erfolgreich mittels fäkaler Mikrobiota Trans-

plantation (FMT, Stuhltransplantation) behandelt werden.

Für viele immunologisch-bedingte Erkrankungen, (z. B. Diabetes mellitus Typ 1,

atopische Dermatitis, Asthma, Multiple Sklerose, chronisch entzündliche Darmerkran-

kungen), wird ein Zusammenhang zwischen Zusammensetzung des intestinalen

Mikrobioms („Dysbiose“) sowie Störungen der Darmpermeabilität postuliert. In Tierver-

suchen wurde belegt, dass eine gestörte Auseinandersetzung mit kommensalen

Bakterien und eine erhöhte mukosale Durchlässigkeit von apathogenen Keimen zu

immunmodulierten Entzündungsreaktionen führen könnten. Auch ein Zusammenhang

zwischen Dysbiose, chronischer Inflammation und der Entstehung des kolorektalen

Karzinoms konnte gezeigt werden. Insbesondere bei chronisch entzündliche Darmer-

krankungen (CED) wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa scheinen Mikrobiom-

veränderungen in der Kranheitspathogenese sehr wahrscheinlich eine wichtige Rolle

zu spielen. Es wurde sowohl eine Abnahme der Diversität sowie eine Veränderung in

der Proportionalität zwischen verschiedenen Bakteriengruppen beschrieben. Für

einzelne Bakterienspezies (Enterococcus faecalis, Klebsiella spp., adhärente E. coli,

Bacteroides fragilis) werden proinflammatorische Effekte auf die Mukosa und das

assoziierte Immunsystem gefunden. Diese Spezies können bei Patienten mit CED

vermehrt beobachtet werden und zu einer überschießenden Aktivierung des Immun-

systems und daraus resultierender Entzündungsreaktion führen.

Unser zunehmendes Verständnis der Interaktionen zwischen Mikrobiom und

menschlichem Organismus wird in den kommenden Jahren vielleicht dazu führen,

durch direkte Interventionen (Stuhltransplantation, Probiotikaeinsatz, Ernährung) die

Entstehung und den Erhalt eines „gesunden“ Mikrobioms zu fördern. Eine zentrale

Rolle spielt dabei das bessere Verständnis zwischen Ursache und Wirkung der Mikro-

biomveränderungen und bessere Erkenntnisse zur Funktion des humanen gastroin-

testinalen Mikrobioms.

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Abb. 1

Abb. 2

Abb. 3

10

Komplikationen der portalen Hypertension

T. Bruns

Klinik für Innere Medizin IV, Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität Jena, Jena

Die portale Hypertension ist eine wichtige Komplikation im natürlichen Verlauf der

Entwicklung einer Leberzirrhose. Eine zunehmende Fibrosierung des Organs und die

Entwicklung von Regeneratknoten führen über die mechanische Obstruktion zur porta-

len Widerstandserhöhung, die durch eine Imbalance von vasokonstriktorischen und

vasodilatatorischen Madiatoren und durch eine Kontraktion von sinusoidalen und peri-

sinuidalen Zellen noch verstärkt wird. Das Ausmaß der portalen Hypertension beim

Patienten mit kompensierter Lebererkrankung ist ein wichtiger Prädiktor für das

Auftreten einer Dekompensation durch die Entwicklung von Ösophagusvarizen-

blutungen, Aszites und hepatischer Enzephalopathie und somit für leberspezifische

Mortalität. Der Goldstandard zur Messung des Pfortaderdrucks, insbesondere bei

sinusoidaler und postsinusoidaler Widerstandserhöhung, ist nach wie vor die invasive

Bestimmung des Lebervenendruckgradienten (HVPG) anhand der Differenz zwischen

geblocktem und freiem Lebervenendruck. Die Bestimmung des HVPG ist jedoch

aufwendig, nicht ubiquitär verfügbar und aufgrund der Invasivität der Untersuchung

nicht beliebig wiederholbar. Nicht-invasive Verfahren gewinnen daher zunehmend

Bedeutung für die Diagnose von klinisch-signifikanter portaler Hypertension (CSPH;

HVPG ≥ 10 mmHg) und schwerer portaler Hypertension (HVPG ≥ 12 mmHg). Hierbei

konkurrieren verschiedene Verfahren zur Bestimmung der Leber- und/oder Milz-

steifigkeit mit Kombinationen aus direkten und indirekten Serumbiomarker der

Leberfibrose und bildgebenden Hinweisen der Ultraschalluntersuchung. Es zeichnet

sich ab, dass hier insbesondere die Lebersteifigkeitsmessung mittels Transienter

Elastografie (TE, Fibroscan) oder mittels Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI)

diagnostische Treffsicherheiten von > 85% in der Diagnose von CSPH aufweisen.

Diese Treffsicherheit lässt sich durch Kombination mit Thrombozytenkonzentration

und Milzgröße auf über 90% steigern, was die Risikostratifizierung von asymptoma-

tischen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung erleichtert und unnötige endos-

kopische Untersuchungen bezüglich der Entwicklung von Ösophagusvarizen in der

Praxis reduzieren könnte.

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Ist bereits eine portale Hypertension durch das Auftreten von mittleren bis großen

Ösophagusvarizen evident, werden seit den 1980er Jahren nicht-selektive Beta-

blocker (NSBB) zur Primärprophylaxe von Ösophagusvarizenblutungen und Verbes-

serung des Überlebens eingesetzt. Während das traditionell verordnete Propranolol

(oder Nadolol) durch eine β1- und β2-Rezeptorblockade zur splanchnischen Vasokon-

striktion und Verminderung des Herzzeitvolumens beiträgt, besitzt Carvedilol eine

zusätzliche intrinsische milde anti-α1-adrenerge Wirkung, die zu einer zusätzlichen

Reduktion des hepatischen Widerstands beiträgt. Dementsprechend besitzt Carvedilol

eine größere therapeutische Potenz in Bezug auf die Senkung des erhöhten Pfortader-

drucks bei portaler Hypertension. Obwohl beide Substanzen nicht im direkten

Vergleich untersucht wurden, konnte gezeigt werden, dass 56% der Patienten, die

hämodynamisch nicht auf eine Propranololtherapie ansprechen, durch eine Carvedilol-

therapie eine Senkung des HVPG erfahren. Da in dieser Studie ein hämodynamisches

Ansprechen auch mit einer reduzierten Mortalität assoziiert war, unterstützen diese

Daten die zunehmende Praxis, eher Carvedilol als Propranolol zur primären Blutungs-

prophylaxe einzusetzen.

Seit 2010 mehren sich jedoch Hinweise, dass insbesondere Patienten mit einer fortge-

schrittenen Leberzirrhose, die therapierefraktären Aszites oder eine Alkoholhepatitis

aufweisen oder eine spontan-bakterielle Peritonitis (SBP) entwickeln, nicht von einer

NSBB-Therapie profitieren und sogar eine Übersterblichkeit aufweisen. Diese wird vor

allem über eine Erschöpfung der kardialen Reserve in späten Zirrhosestadien erklärt,

die bei Gabe von NSBB zu einer kritischen Verschlechterung der Hämodynamik mit

reduzierter Organperfusion und der Entwicklung einer Parazentese-induzierten

zirkulatorischen Dysfunktion beiträgt. Ab welchem konkreten Zeitpunkt sich das

therapeutische Fenster für NSBB schließt, ist derzeit nicht ausreichend evaluiert und

wird kontrovers diskutiert. Ein Pausieren im Rahmen instabiler Hämodynamik

(systolischer RR < 90 mmHg) und kompromittierter Nierenfunktion (akutes Nieren-

versagen, Hyponatriämie < 130 mM), z. B. im Rahmen bakterieller Infektionen,

erscheint pathophysiologisch plausibel – ein generelles Absetzen von NSBB bei

Patienten mit therapierefraktärem Aszites oder nach SBP sollte jedoch nicht voreilig

erfolgen. Zwei 2015 publizierte Studien weisen einen Überlebensvorteil durch NSBB

selbst bei therapierefraktärem Aszites oder bei Auftreten eines akut-auf-chronischen

Leberversagens (ACLF), sodass der Stellenwert der Betablocker in der Therapie der

portalen Hypertension auch in den nächsten Jahren weiter diskutiert werden wird.

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Infektionen bei Lebererkrankungen – rationale Prävention

B. Appenrodt, F. Lammert

Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum des Saarlandes

Bakterielle Infektionen bei Leberzirrhose sind häufig und Prognose-relevant [1]. Die

häufigsten Infektionen sind die spontan bakterielle Peritonitis (SBP), der Harnwegs-

infekt und die Pneumonie. Dabei haben oder entwickeln ungefähr ein Drittel aller

Patienten eine bakterielle Infektion während eines stationären Aufenthalts. Patienten

mit bakterieller Infektion und Leberzirrhose haben ein 2-fach erhöhtes Risiko in diesem

Rahmen, eine Sepsis zu entwickeln [1].

Neben einer effektiven Akuttherapie sind daher Strategien in der Primär- und

Sekundärprophylaxe notwendig. In die Entscheidung müssen individuelle Risiko-

faktoren einbezogen werden. Eine antibiotische Prophylaxe darf heutzutage bei

zunehmender Resistenzlage nicht generell eingesetzt werden [2].

Pathophysiologisch liegt dem erhöhten Risiko bakterieller Infektionen bei Leber-

zirrhose maßgeblich eine pathologische bakterielle Translokation zugrunde. Es kommt

dabei zu einer Durchwanderung von Bakterien durch die Darmwand in die mesente-

rialen Lymphknoten. Von hier kann es dann zu einer systemischen Infektion kommen.

Dies ist der Erklärungsansatz für die Pathogenese der SBP und gleichzeitig Ansatz für

die antibiotische Prophylaxe nach stattgehabter SBP. Hier wird die Gabe eines Chino-

lons (Norfloxacin) zur selektiven Darmdekontamination empfohlen. Bei zunehmender

Chinolonresistenz wird seit Kurzem der prophylaktische Effekt des nicht-adsorbier-

baren Antibiotikums Rifaximin in der Prophylaxe untersucht [3].

Eine antibiotische Primärprophylaxe, um eine SBP zu verhindern, sollte Patienten mit

einem hohen Infektionsrisiko vorbehalten sein. Risikofaktoren sind eine fortgeschrit-

tene Leberzirrhose (Child-Pugh-Score ≥ 9), niedriger Eiweißgehalt des Aszites

(< 1,5 g/dl), Serum-Bilirubin > 3 mg/dl und eine Nierenfunktionseinschränkung [2,4].

Eine gastrointestinale Blutung ist ebenfalls ein relevanter Risikofaktor. Hier verringert

eine antibiotische Prophylaxe die Rezidivblutung und die Rate bakterieller Infektionen

[5]. Aktuelle retrospektive Daten weisen darauf hin, dass eine Prophylaxe bei Patienten

mit einer kompensierten Leberzirrhose (Child-Pugh-Stadium A) zu keiner signifikanten

Verbesserung führt, sondern vielmehr das Problem der Resistenzbildung fördert [6].

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Patienten mit stattgehabter SBP haben unabhängig von diesen Faktoren ein hohes

Rezidivrisiko von 70% im ersten Jahr. Eine Prophylaxe mit Norfloxacin konnte in einer

prospektiven Studie das Risiko signifikant von 68% auf 20% senken [7]. Somit wird

eine antibiotische Sekundärprophylaxe bis zur Lebertransplantation oder bis zur Kom-

pensation mit völligem Rückgang von Aszites nach stattgehabter SBP empfohlen. Die

Empfehlung schließt als initiale Gruppe die Chinolone oder Trimethoprim/

Sulfamethoxazol ein.

Neben der antibiotischen Sekundärprophylaxe beeinflusst die Gabe nicht-selektiver

Betablocker das Rezidivrisiko. Diese senken das Risiko einer Varizenblutung, haben

jedoch bei Patienten im dekompensierten Stadium mit therapierefraktärem Aszites

einen negativen Einfluss auf die Prognose. Kürzlich wurde berichtet, dass sie auch bei

Patienten mit einer SBP zu einer Nierenfunktionsverschlechterung und erhöhter Morta-

lität führen können [8]. Somit sollte "rationale Prävention" neben der Entscheidung

über eine antibiotische Prophylaxe auch die Evaluation der Betablocker-Therapie um-

fassen. Die Therapie hat im Stadium der kompensierten Zirrhose einen Benefit und

kann das Risiko der bakteriellen Translokation reduzieren, muss jedoch bei Patienten

in fortgeschrittenen Stadien, insbesondere nach Auftreten von bakteriellen Infektionen,

kritisch bewertet werden.

Eine weitere häufige Infektion bei Patienten mit Zirrhose während des stationären

Aufenthalts, insbesondere auf der Intensivstation, ist die Clostridium difficile-Kolitis.

Potenzielle Risikofaktoren sind eine vorherige antibiotische Therapie und eine Medika-

tion mit Protonenpumpeninhibitoren [9]. Deren Indikation sollte daher bei jedem

Patienten mit Leberzirrhose streng gestellt werden.

Neben diesen klinischen Daten gibt es experimentelle Strategien zur präziseren

Prävention bakterieller Infektionen bei Patienten mit Leberzirrhose. Hierzu zählt der

Einsatz der Antbiotikaprophylaxe bei Patientengruppen, deren Risiko durch gene-

tische Varianten (z. B. NOD2-Mutationen) oder andere Biomarker erfasst werden kann

[10]. Einen viel versprechenden Ansatzpunkt stellt die nicht-antibiotische Prophylaxe

mit Gallensäuren-Derivaten dar, die intestinale Barrierefunktionen verstärken. Erste

experimentelle Daten zeigen, dass die Gabe von 6α-Ethyl-Chenodeoxycholsäure

(Obeticholsäure), die an den nukleären Gallensäuren-Sensor FXR der Enterozyten

bindet, zu einer Reduktion der bakteriellen Besiedlung der mesenterialen Lymphkno

ten führt [11].

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Zusammenfassend erfordert "rationale Prävention" bei Patienten mit Leberzirrhose

eine am individuellen Risikoprofil ausgerichtete antibiotische Prophylaxe sowie die

richtige Indikationsstellung für Betablocker und Protonenpumpeninhibitoren. Zukünftig

werden nicht-antibiotische Präventionsmaßnahmen an Bedeutung gewinnen.

Literatur: 1. Arvaniti V, D'Amico G, Fede G, Manousou P, Tsochatzis E, Pleguezuelo M, et al.

Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis. Gastroenterology. 2010;139:1246–56.

2. Gerbes AL, Gülberg V, Sauerbruch T, Wiest R, Appenrodt B, Bahr MJ, et al. S3-Leitlinie "Aszites, spontan bakterielle Peritonitis, hepatorenales Syndrom". Z Gastroenterol. 2011;49:749–79. (http://www.dgvs.de)

3. Hanouneh MA, Hanouneh IA, Hashash JG, Law R, Esfeh JM, Lopez R, et al. The role of rifaximin in the primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis. J Clin Gastroenterol. 2012;46:709–15.

4. Fernández J, Navasa M, Planas R, Montoliu S, Monfort D, Soriano G, et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis. Gastroenterology. 2007;133:818–24.

5. Hou MC, Lin HC, Liu TT, Kuo BI, Lee FY, Chang FY, et al. Antibiotic prophylaxis after endoscopic therapy prevents rebleeding in acute variceal hemorrhage: a randomized trial. Hepatology. 2004;39:746–53.

6. Tandon P, Abraldes JG, Keough A, Bastiampillai R, Jayakumar S, Carbonneau M, et al. Risk of bacterial infection in patients with cirrhosis and acute variceal hemorrhage, based on Child-Pugh class, and effects of antibiotics. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:1189–96.

7. Ginés P, Rimola A, Planas R, Vargas V, Marco F, Almela M, et al. Norfloxacin prevents spontaneous bacterial peritonitis recurrence in cirrhosis:results of a double-blind, placebo-controlled trial. Hepatology. 1990;12:716–24.

8. Mandorfer M, Bota S, Schwabl P, Bucsics T, Pfisterer N, Kruzik M, et al. Nonselective β blockers increase risk for hepatorenal syndrome and death in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterology. 2014;146:1680–90.

9. Bajaj JS, Ananthakrishnan AN, Hafeezullah M, Zadvornova Y, Dye A, McGinley EL, et al. Clostridium difficile is associated with poor outcomes in patients with cirrhosis: A national and tertiary center perspective. Am J Gastroenterol. 2010;105:106–13.

10. Casper M, Mengel M, Fuhrmann C, Herrmann E, Appenrodt B, Schiedermaier P, et al. The INCA trial (Impact of NOD2 genotype-guided antibiotic prevention on survival in patients with liver Cirrhosis and Ascites): study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2015;16:83. (http://www.trialsjournal.com/content/16/1/83)

11. Verbeke L, Farre R, Verbinnen B, Covens K, Vanuytsel T, Verhaegen J, et al. The FXR agonist obeticholic acid prevents gut barrier dysfunction and bacterial translocation in cholestatic rats. Am J Pathol. 2015;185:409–19.

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Steatohepatitis – Diagnostik und Therapie

E. Roeb

Schwerpunkt Gastroenterologie, Zentrum für Innere Medizin, Justus-Liebig-

Universitätsklinikum, Gießen

Die erste deutsche S2k-Leitlinie „Nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen“ (NAFLD)

gilt seit Anfang 2015 und fasst den aktuellen Kenntnisstand zu klinischem Bild,

Diagnostik, Therapie und Pathologie auf Basis der wissenschaftlichen Evidenz

zusammen. Sie wurde von der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdau-

ungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS) gemeinsam mit 14 weiteren deutschen

Fachgesellschaften und Patientenvertretern herausgegeben.

Definition, Epidemiologie und Risikofaktoren

NAFLD (von nonalcoholic fatty liver disease) umfasst ein Spektrum von

Lebererkrankungen, welche von der „blanden“ Steatosis hepatis (nonalcoholic fatty

liver, NAFL), über die nicht-alkoholische Fettleberhepatitis (nonalcoholic steato-

hepatitis, NASH), bis zur Zirrhose und zum hepatozellulären Karzinom (HCC) reichen.

NAFLD wird als hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms angesehen,

kann aber auch unabhängig davon auftreten. Die Prävalenz der NAFLD in der

Allgemeinbevölkerung liegt weltweit bei ca. 20–30% und ist mit einer erhöhten

Mortalität verbunden, bedingt durch kardiovaskuläre Erkrankungen, Tumorerkran-

kungen und die Lebererkrankung an sich.

Fortgeschrittenes Alter, hoher BMI (insbesondere mit viszeraler Adipositas), erhöhte

Kalorienzufuhr und Insulinresistenz bzw. Typ-2-Diabetes sind mit dem Vorliegen einer

NAFLD assoziiert. Chronischer Bewegungsmangel stellt einen von nutritiven Faktoren

unabhängigen Risikofaktor dar. Die NAFLD weist eine relevante genetische Prädis-

position auf.

Diagnose

Ein NAFLD-Screening kann zurzeit für die Allgemeinbevölkerung nicht empfohlen

werden. Der transabdominelle Ultraschall wird als primäre Bildgebung bei Patienten

mit Verdacht auf NAFLD empfohlen. Der Ultraschall erlaubt aber weder den Aus-

schluss einer Steatosis hepatis noch eine Unterscheidung zwischen NAFL und NASH.

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Die nicht-invasive Steatosebestimmung kann mittels Fatty Liver Index (FLI), Leber-

sonografie oder Magnetresonanztomografie erfolgen. Ultraschall-basierte Scher-

wellen-Elastografie-Verfahren können zum Ausschluss einer fortgeschrittenen Leber-

fibrose/-zirrhose herangezogen werden. Sie erlauben jedoch keine Unterscheidung

zwischen Steatohepatitis und Fibrose. Der NAFLD-Fibrosis-Score (NFS) kann als

einfacher Test zum Ausschluss einer fortgeschrittenen Leberfibrose durchgeführt wer-

den. NFS und Elastografie tragen dazu bei, über eine Leberbiopsie und Früherken-

nungsmaßnahmen, z. B. für das HCC, zu entscheiden. NAFLD-Patienten sollen

hinsichtlich ihres kardiovaskulären Risikos entsprechend der Leitlinien der kardiolo-

gischen Fachgesellschaften evaluiert werden. Bei allen Patienten mit NAFLD sollen

klinische, laborchemische sowie bildgebende Verlaufskontrollen durchgeführt werden,

deren Umfang und Intervalle (alle 3 bis 12 Monate) sich nach Anzahl und Ausprägung

von Komorbiditäten sowie dem Schweregrad der Lebererkrankung richten.

Therapie

Ziel ist die Reduktion der Insulinresistenz mit verminderten kardiovaskulären End-

organschäden und verlängertem Überleben. Durch Lebensstiländerungen, die auf

moderater Gewichtsreduktion und Steigerung der körperlichen Aktivität beruhen, kann

die Progression einer Insulinresistenz verhindert oder verzögert werden. Es gibt keine

für die Indikation NAFLD zugelassenen Medikamente. Eine bariatrische Chirurgie kann

bei Patienten mit Adipositas Grad II (BMI > 35) oder mehr durchgeführt werden. Der

Konsum von Kaffee kann aufgrund hepato- und kardioprotektiver Effekte empfohlen

werden, NAFLD-Patienten sollten nicht rauchen und auf Alkohol verzichten.

Die NAFLD sollte bei der Abschätzung des Risikos hepatotoxischer Nebenwirkungen

in der Auswahl von Medikamenten zur Behandlung von Komorbiditäten bedacht

werden.

Fazit

NAFLD ist mittlerweile die häufigste Lebererkrankung in Deutschland. Die Prävention

von Übergewicht und Bewegungsmangel zielt auf die wichtigsten Risikofaktoren.

Körperliche Aktivität führt nachweislich auch ohne Reduktion des Körpergewichts zu

einer Besserung der Fettleber.

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Abb. 1: Vorgehen bei Steatohepatitis entsprechend der Leitlinie der DGVS 2015

Abb. 2: Mortalität bei NASH an Lebererkrankungen und Herz Kreislauf Erkrankungen

entsprechend der Daten der World Gastroenterology Organisation 2012

Literatur: 1. Roeb E, Steffen HM, Bantel H, Baumann U, Canbay A, Demir M, et al. [S2k

Guideline non-alcoholic fatty liver disease]. Z Gastroenterol. 2015;53(7):668–723.

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Pankreatitis – akute, chronische, hereditäre, autoimmunolo-

gische...

M.M. Lerch

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin A, Universitätsmedizin Greifswald, Greifswald

Eine akute oder chronische Pankreatitis ist inzwischen der häufigste Grund für eine

stationäre Aufnahme in Krankhaus unter den gastroenterologischen Erkrankungen.

Wichtigste Risikofaktoren sind Tabakrauch (s. u.) und zur starker Alkoholkonsum.

Erbliche Ursachen spielen eine immer wichtigere Rolle. Bisher wurde davon ausge-

gangen, dass erbliche Prädispositionen für die Entstehung einer Pankreatitis in erster

Linie das Proteasen-Antiproteasensystem der Bauchspeicheldrüse betreffen. Exem-

plarisch seien hierfür die Trypsin-Mutationen bei hereditärer Pankreatitis genannt [1]

und die sehr viel häufigeren Mutationen im Gen des Trypsin-Inhibitors SPINK1 [2]. Die

einzige Ausnahme von diesem Proteasen-Zusammenhang stellten bisher die Muta-

tionen im Mukoviszidose-Gen (CFTR) dar, die in 15% der gesunden Bevölkerung

vorliegen [3], aber unabhängig von der eigentlichen Mukoviszidose doppelt so häufig

mit einer chronischen Pankreatitis vergesellschaftet sind. Jetzt gibt es neue Erkennt-

nisse zu Umwelt- und Erbfaktoren der Pankreatitis, die ebenfalls nicht Proteasen

betreffen. Hierzu gehören zum einen das Claudin-2-Gen [4,5], das ein Zell-Zell-

Kontakt-Protein kodiert, zum anderen das Gen für die Carboxylester-Lipase (CEL), das

bisher nur bei seltenen Formen des Erwachsenendiabetes als verändert beschrieben

wurde [6], und zuletzt die Blutgruppe B und das Enzym Fucosyltransferase 2 [7]. Die

zuletzt genannten genetischen Risikofaktoren sind entscheidend an der Glykosilierung

von Proteinen in der Pankreas und keineswegs nur von Blutzellen beteiligt.

Die Übergänge von der akuten zu chronischen Pankreatitis werden immer mehr als

fließend angesehen und die chronische Verlaufsform ist vor allem durch ihre Fibro-

sierung, also den Ersatz von Parenchym durch Bindegewebe gekennzeichnet [8].

Experimentelle Studien zeigen jetzt, dass dabei vor allem das Komplementsystem eine

wichtige Rolle spielt und entscheidend bei der Frage, ob eine rezidivierende Pankre-

atitis ausheilt oder sich zu einer chronischen Pankreatitis entwickelt. Als gemeinsamer

exogener Risikofaktor für die akute und die chronische Pankreatitis kristallisiert sich

immer mehr der Tabakrauch heraus. Bevölkerungsbasierte Metaanalysen an mehr als

3 Millionen Teilnehmern zeigen, dass Tabakkonsum für die Pankreatitis sogar einen

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statistisch bedeutsameren Risikofaktor darstellt als der Alkoholabusus [9]. Bei der

Medikamenten-induzierten Pankreatitis ist die Datenlage nur für wenige Substanzen

ausreichend um sie als gesicherten Risikofaktor zu betrachten. Dies gilt inzwischen für

Mesalazin (HR = 3,5), Azathioprin (HR = 2,5) und Simvastatin (HR = 1,8). Sehr kontro-

vers und teilweise unsachlich wurde die Diskussion um die GLP-1-basierten Therapien

geführt und ein bis zu 20-fach erhöhtes Risiko für eine Pankreatitis beim Einsatz dieser

Substanzklassen unterstellt. Eine Studie mit Saxagliptin unter Teilnahme von 16.000

Diabetikern konnte ein solches Risiko nicht bestätigen [10]. Ob die noch ausstehenden

Langzeituntersuchungen der zurzeit durchgeführten randomisierten Plazebo-kontrol-

lierten Studien ein Pankreatitisrisiko letztlich bestätigen oder endgültig ausschließen

können, bleibt abzuwarten.

Eine internationale Konsensus-Leitlinie hat die Therapieempfehlungen zur akuten

Pankreatitis auf den aktuellen Stand gebracht [11]. Die Empfehlungen im Einzelnen

hier wiederzugeben, würde den Rahmen einer Kurzfassung sprengen; deshalb sei

unbedingt die Lektüre dieser Leitlinie empfohlen. In ihr wird unter anderem eine

Empfehlung für die enterale Sondenernährung ausgesprochen, die verschiedene

Vorteile gegenüber der ausschließlich parenteralen Ernährung hat. Eine randomisierte

Studie hat jetzt untersucht, ob die sehr frühzeitige enterale Sondenernährung (inner-

halb der ersten 24 Stunden nach Aufnahme) einen Vorteil gegenüber der oralen,

bedarfsangepassten Ernährung nach erst 72 h hat. Bei ausreichender Flüssigkeits-

substitution in beiden Untersuchungsgruppen ließ sich kein Vorteil für die frühzeitige

enterale Sondenernährung belegen und nur ein knappes Drittel der Patienten mit

schwerer Pankreatitis hat die orale Kostaufnahme nach 72 h nicht ausreichend toleriert

[12].

Literatur: 1. Keim V, Bauer N, Teich N, Simon P, Lerch MM, Mössner J. Clinical

characterization of patients with hereditary pancreatitis and mutations in the cationic trypsinogen gene. Am J Med. 2001;111(8):622–6.

2. Threadgold J, Greenhalf W, Ellis I, Howes N, Lerch MM, Simon P, et al. The N34S mutation of SPINK1 (PSTI) is associated with a familial pattern of idiopathic chronic pancreatitis but does not cause the disease. Gut. 2002;50(5):675–81.

3. Weiss FU, Simon P, Bogdanova N, Mayerle J, Dworniczak B, Horst J, Lerch MM. Complete cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene sequencing in patients with idiopathic chronic pancreatitis and controls. Gut. 2005;54(10):1456–60.

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4. Whitcomb DC, LaRusch J, Krasinskas AM, Klei L, Smith JP, Brand RE, et al. Common genetic variants in the CLDN2 and PRSS1-PRSS2 loci alter risk for alcohol-related and sporadic pancreatitis. Nat Genet. 2012;44(12):1349–54.

5. Derikx MH, Kovacs P, Scholz M, Masson E, Chen JM, Ruffert C, et al. Polymorphisms at PRSS1-PRSS2 and CLDN2-MORC4 loci associate with alcoholic and non-alcoholic chronic pancreatitis in a European replication study. Gut. 2014 Sep 24. pii: gutjnl-2014-307453. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307453.

6. Fjeld K, Weiss FU, Lasher D, Rosendahl J, Chen JM, Johansson BB, et al. A recombined allele of the lipase gene CEL and its pseudogene CELP confers susceptibility to chronic pancreatitis. Nat Genet. 2015 Mar 16. doi: 10.1038/ng.3249.

7. Weiss FU, Schurmann C, Guenther A, Ernst F, Teumer A, Mayerle J, et al. Fucosyltransferase 2 (FUT2) non-secretor status and blood group B are associated with elevated serum lipase activity in asymptomatic subjects, and an increased risk for chronic pancreatitis: a genetic association study. Gut. 2015;64(4):646–56.

8. Gress TM, Müller-Pillasch F, Lerch MM, Friess H, Büchler M, Beger HG, et al. Balance of expression of genes coding for extracellular matrix proteins and extracellular matrix degrading proteases in chronic pancreatitis. Z Gastroenterol. 1994;32(4):221–5.

9. Alsamarrai A, Das SL, Windsor JA, Petrov MS. Factors that affect risk for pancreatic disease in the general population: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12(10):1635–44.

10. Raz I, Bhatt DL, Hirshberg B, Mosenzon O, Scirica BM, Umez-Eronini A, et al. Incidence of pancreatitis and pancreatic cancer in a randomized controlled multicenter trial (SAVOR-TIMI 53) of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin. Diabetes Care. 2014;37(9):2435–41.

11. Working Group IAP/APA Acute Pancreatitis Guidelines. IAP/APA evidence-based guidelines for the management of acute pancreatitis. Pancreatology. 2013;13(4 Suppl 2):e1–15.

12. Bakker OJ, van Brunschot S, van Santvoort HC, Besselink MG, Bollen TL, Boermeester MA, et al. Early versus on-demand nasoenteric tube feeding in acute pancreatitis. N Engl J Med. 2014;371(21):1983–93.

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Anschriften der Referenten und Vorsitzenden Dr. Viola Andresen Innere Medizin Israelitisches Krankenhaus in Hamburg Orchideenstieg 14 22297 Hamburg PD Dr. Beate Appenrodt Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Str. 100 66421 Homburg Prof. Dr. Daniel C. Baumgart Hepatologie/Gastroenterologie Charité Universitätsmedizin Campus Virchow-Klinikum (CVK) Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Dr. Tony Bruns Klinik für Innere Medizin IV Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität Jena Erlanger Allee 101 07747 Jena Dr. med. Jörg Felber Klinik für Innere Medizin IV Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität Jena Erlanger Allee 101 07747 Jena PD Dr. Michael Hocke Innere Medizin II HELIOS Klinikum Meiningen Bergstr. 3 98617 Meiningen Prof. Dr. Christoph Högenauer Abteilung für Innere Medizin Gastroenterologie und Hepatologie Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 15 8036 Graz Österreich

Prof. Dr. Frank Lammert Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Str. 100 66421 Homburg Prof. Dr. Ludger Leifeld Innere Medizin III St. Bernward-Krankenhaus Treibestr. 9 31134 Hildesheim Prof. Dr. Markus M. Lerch Klinik und Poliklinik für Innere Medizin A Universitätsmedizin Greifswald Ferdinand-Sauerbruch-Straße 17475 Greifswald Prof. Dr. Thomas Manger Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie SRH Wald-Klinikum Gera Straße des Friedens 122 07548 Gera Dr. Michael Repp Gastroenterologie Klinikum Altenburger Land Am Waldessaum 10 04600 Altenburg Prof. Dr. Jörg-Peter Ritz Allgemein- und Viszeralchirurgie Helios Kliniken Schwerin Wismarsche Str. 393–397 19049 Schwerin Prof. Dr. Elke Roeb Schwerpunkt Gastroenterologie Zentrum für Innere Medizin Justus-Liebig-Universitätsklinikum Gießen und Marburg Klinikstr. 33 35396 Gießen

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PD Dr. Carsten Schmidt Klinik für Innere Medizin IV Klinikum der Friedrich-Schiller- Universität Jena Erlanger Allee 101 07747 Jena Prof. Dr. Utz Settmacher Klinik für Allgemein-/Viszeral- und Gefäßchirurgie Klinikum der Friedrich-Schiller- Universität Jena Erlanger Allee 101 07747 Jena Prof. Dr. Britta Siegmund Gastroenterologie Charité Universitätsmedizin Campus Benjamin Franklin (CBF) Hindenburgdamm 30 12203 Berlin Prof. Dr. Andreas Stallmach Klinik für Innere Medizin IV Klinikum der Friedrich-Schiller- Universität Jena Erlanger Allee 101 07747 Jena Prof. Dr. Ulf Teichgräber Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie Klinikum der Friedrich-Schiller- Universität Jena Erlanger Allee 101 07747 Jena Prof. Dr. Thomas Weinke Gastroenterologie/Infektiologie Klinikum Ernst von Bergmann Charlottenstr. 72 14467 Potsdam