Arch. exper. Path. u. Pharmakot., Bd. 217, S. 274--279 (1953).

Aus dem Pharmakologischen Institut der Universit~it Graz (Vorstand: Prof. Dr. H. F. HXUSLER).

Adrenalin, Noradrenalin und Corbasil als Zusatz zu Novocain.

Von F. LEMBECKo

Mit 3 Textabbildungen.

(Eingegangen am 2. August 1952.)

Nachdem Noradrena l in als der in den t iberwiegenden F~llen vor- herrschende l~bertr~gerstoff adrenerger Nervenendigungen e rkann t worden war 1, e, 3, ~, kam es im R a h m e n der genaueren Unte r suchung seiner kl inischen Verwendbarkei t 5, 6 auch zu seiner A nw e ndung als gef~l~verengendem Zusatz zu Lokalan~sthet ica 4. Obwohl die pharma- kologisch nahe Verwandtsehaf t des Noradrenal ins mi t dem Dioxy-nor- Ephedr in (Corbasfl), seine haupts~chlieh periphere Wirkung u n d vor allem das Fehlen einer Gef~I]erweiterung in kleinen Dosen, die beim Adrenal in wiederholt zu Zwischenf~llen Anlal~ gegeben hat, vielver- sprechend war, zeigten die bisherigen Versuche 4, Noradrenal in als Zusatz zu Lokalan~sthet ica zu verwenden, daI3 die Dauer der Lokalan~sthesie in bedeu tend geringerem Mal3e als dureh Adrena l in verl~ngert wird. Durch unsere Un te r suchung v mit der Meerschweinchen- Quaddel-Methode nach B~LB~I~G u n d WAJDA s konn te dies best/~tigt werden: U m eine gleichlange An~sthesie wie mit Adrenal in zu erzielen, mul3te etwa die fiinffache Noradrena l inmenge zugesetzt werden.

Dieses mit einer einzigen Methode gewonnene Ergebnis erfordcrt jedoch gerade bei der Prtifung eines Lokalan~sthetikums Erg/mzungen insofern, als jede derartige Auswertung durch eine Reihe yon Eigenschaften des Lokalan/isthetikums selbsf, wie etwa LSslichkeit und Resorbierbarkeit, beeinflul~t wird und darfiber hinaus das Verhalten verschiedener Applikationsarten Berticksichtigung finden mull So kam es auch zu verschiedenen Methoden, indem neben der Bestimmung der Ober- fl~chenan/~sthesie9,10 allein zur Bewertung der Leitungsan~sthesie eine ganze Reihe von Versuchsanordnungen angegeben werden 11, ,2, wobei Reizschwelle oder Messung der Chronaxie 13, 14 als Mal3stab der Wirkung verwendet werden. Zudem wurde die Leitungsan~sthesie, welche wohl den besten Vergleich zu der in der Humanmedizin geiibten Verwendung des Novocains abgibt, bisher haupts/~chlich an Froschnerven- pr/~paraten untersucht; in unserem Falle sollte aber nicht die lokalan/~sthetische Wirkung an sich, sondern deren Verl~ngerung durch gef~l~verengende Substanzen untersucht werden, wobei gerade die Verh/iltnisse am Frosch durchaus nicht mit denen des Warmbliiters verglichen werden kSnnen. Auch die yon uns 7 zun~chst verwendete Meerschweinchen-Quaddel-Methode schien nicht ganz zutreffend, da die Coriumgefiil]e nicht immer die gleiche Reaktion auf Adrenalin zeigen wie das subcutane, muskul/ire oder interstitielle Gewebe, in welches die Infiltration gesetz~

Adrenalin, Noradrenalin und Corbasfl als Zusatz zu Novocain. 275

wird. Aus diesem Grund sollte die Wirkung yon Zus~tzen verschiedener Sympathi- komimetika zum Novocain mit einer neuen Methode, die mSglichst weitgehende Ahnlichkeit mit der fiblichen Leitungsan~tsthesie zeigt, untersucht werden. Zu diesem Zweck schien uns der N. ischiadicus der Ratte besonders geeignet. Denn sein Verlauf zwisehen ttfiftgelenk und Wirbels/iule weist eine Stelle auf, wo eine germu lokalisierte Infiltration durchgefiihrt werden karm, also Verh/~ltlfisse vor- herrschen, die mit einer am Menschen gesetzten Leitungs- oder Plexusan/~sthesie vergleiehbar sind. In vorbereitenden Versuchen zeigte sich jedoch, dab die Priifung der Sensibilit/~t der Rattenpfote schwer erfaBbar ist: W/~hrend junge Ratten auf leichtes Kneifen der Pfote mit einer Pinzette ziemlich regelm/~i]ig eine lebhafte Reaktion zeigten, war bei/tlteren Tieren sogar nach Kneffen mit einer chirurgischen Pinzette mitunter kaum eine nennenswerte Reaktion zu beobachten. Dagegen lie8 sich die im Verlauf einer Leitungsan/~sthesie eintretende motorische L~thmung ein- wandfrei zu einer quantitativen Erfassung der Wirkungsdauer verwenden, wozu noch der Vorteil kam, dab es dutch wiederholt gesetzte Reize, wie dies bei der Priifung der Sensibilit/tt notwendig ist, nicht zu einer (*ber- oder Unterempfind- lichkeit kommen kaml.

W/~hrend in der vorhergehenden Unte rsuchung 7 nu r I~'oradi'enalin mit Adrena l in verglichen worden war, wurde n u n m e h r auch das Corbasil herangezogen, welches sich ebenfalls als Zusatz zum Novocain gut eingef/ihrt hat.

) iethodik. Zu den Versuchen verwendeten wir 150--200 g schwere Albinoratten in Gruppen

zu je 12, wobei die Tiere nach jeweils einer Woche neuerlich herangezogen werden konnten. Sie wurden in Einzelk/~fige gesetzt und dann das Lokalan~sthetikum an der angegebenen Stelle injiziert. Dazu wurde mit einer Nadel, mit dot die Er- reichung stets der gleichen Tiefe gew/~hrleistet war, in die deutlich ffihlbare Ein- senkung zwischen H/iftgelenk und Wirbels/~ule eingestochen, wobei der Ober- schenkel reehtwink]ig abgebeugt und etwas vom Rumpf weggezogen wurde. Wir injizierten in allen F/~llen eine Menge yon 0,5 ml; denn abgesehen davon, dab die Resorptionsgeschwindigkeit bei verschiedenen Injektionsmengen variiert, ergaben geringere Mcngen unzuverl~ssige Werte, da der Nerv nicht so sicher infiltriert wurde. In Abst/inden yon je 5 rain wurde die Ratte auf ein horizontal gehaltenes Kantholz (2:2 cm) gesetzt und beobachtet, ob sie die Pfote der gel&hmten Ex- tremit/it auf die Latte setzen konnte. Solange die Wirkung des Anwesthetikums anhielt, war das Tier rdcht f/~hig, das Bein auf die Latte zu heben oder sich seitlich mit den Krallen zu halten. ])as erste Aufsetzen auf die Latte nahmen wir als Kriterium fiir die Dauer der Anaesthesie.

Zu den Versuchen wurde 1-Adrenalin- und 1-Noradrenalintar~rat der Fa. Sanabo, Wien sowie 1-Corbasil-hydrochlorid der Farbwerke H6chst verwendet. S/~mtliche Zahlenangaben sind auf Base bezogen.

Ergebnisse. Bei I n j ek t i on von 0,5 ml Novoeain in den K o n z e n t r a t i o n e n 0,25,

0,5, 1,0, 2,0~o zeigte sich, wie aus Abb. 1 ersichtlich ist, bei logarith- mischer Dosis- u n d Zeit-Achse ein ann/~hernd gradliniger Ver lauf der Regressionslinie ( y ' = 0 , 6 8 x ' - k 1,06). I n Abb. 2 ist die Dauer der Lokalan/~sthesie einer 0,5~oigen NovocainlSsung mit verschiedenen Adrenal in- u n d Corbasflzus/~tzen dargestellt. Die Zus~tze wurden so

19.

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gO

30

gewi~hlt, da[~ eine VerlKngerung der Wirkung auf h6chstens 2~z Std erfolgte; grSBere Mengen von Adrenalin, die ja auch die praktisch wieh- tigen Zeiten fiberschreiten wiirden, fiihrten zu wenig sicheren Resul- taten. Es zeigte sich durchwegs, dal~ der Zusatz von Adrenalin die st/~rkste Wirkung hat, dem dann die des Noradrenalin und in weiterem Abstand die des Corbasil folgt. Unter Zugrundelegung der Regressions- linien ergibt sich, dal~ zur Verdoppelung der Dauer der durch 0,5 % iges Novocain gesetzten An~sthesie, die ohne Zusatz etwa 40 min anh~lt (vgl. Abb. 1), Zus~tze von Adrenalin, Noradrenalin und Corbasil not-

180

150

120

9O

60 - - - -

I L L L O, Z5 O:5 1,0 2,0

Abb. 1.

r

l I I I I 5 io 20 40

Abb. 2.

Abh. l . Rat tcn-Ischiadicus-Pr~parat . Logar i thmischc Koordim~tioil : Ordinate = Dauer der Lokal- anSsthesic in rain, Abszisse -- I)rozentgehalt der NovocainlSsung.

Abb. 2. l~atten-Ischiadicus-Pr~parat . Logar i thmische Koord ina ten : Ordinate = Dauer der Lokal- anSsthesie in rain, Abszisse =- Zusgtze zu einer 0 ,5%lgen ~ovoca in l6sung in pg /mh A Adrenalin.

O ~oradrena l in , [ ] Corbasil .

wendig sind, die zueinander im Verh~ltnis 1,0:1,7:2,4 stehen, w~hrend sich bei Erreichung der dreifachen An~sthesie-Dauer infolge der Diver- genz der Regressionslinien ein Verhi~ltnis 1,0 :1,9 : 3,5 ergibt, wie aus der folgenden Tabelle zu ersehen ist:

Tabelle 1.

Adrenahn Noradren•lin Corbasil

Logar i thm. I tegressionsl inie

y'=., 0,62x'÷ 1,32 y '= 0,50x'-~- 1,33 y'=~ 0,39x'+ ],38

Doppelte An~tsthesiedauer

/~g/ml ¥erh~titnis

8,0 1,0 13,6 1,7 19,2 2,4

Dreifaehe Anitsthesiedauer

pg/ml Verhiil tnis

15,5 1,0 28,9 1,9 55,0 3,5

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Unsere Vergleichsuntersuchung mit der Quaddel-Methode yon Bt3L~RYSG und WAJDA s ergab bei Verwendung einer 0,25 o~ igen Novo- cainlSsung eine An~sthesiedauer von 9,1-~ 0,5 rain. Bei Zusatz von 25/~g/ml Adrenalin bzw. Noradrenalin bzw. Corbasil kam es zu einer Wirkungssteigerung in derselben Reihenfolge (Abb. 3).

Besprechung der Ergebnisse.

Bei der Leitungsan~sthesie des N. ischiadicus ist zur Verl~ngerung der Lokalan~sthesie im Vergleich mit Adrenalin etwa die doppelte Menge Noradrenatin und die drei- fache Menge Corbasil erforderlich, welcher Befund sich mit SCHAU- MA~S 15 Untersuchungen fiber die Verminderung der resorptiven Wir- kungen des Novocains durch Adrena- lin und Corbasil deckt. Dieser Unter- schied im Verh~ltnis Adrenalin: Nor- adrenalin gegeniiber der Quaddel- Methode 7 (1:5 gegen 1:2) dfirfte einerseits durch die verschiedenen Applikationsorte, andrerseits aber auch dureh weitere Faktoren bedingt sein, auf die noch eingegangen wer- den soll; bezfiglich der Konzentrat ion hat z. B. SCHAUMAN.~ 15 darauf hin- gewiesen, dab das Konzentrations-

\ \

10 20 ;3O

Abb. 3. Meersehweinehen-Quaddcl-Methodc. Ord ina te : Zeit, nach Sctzen der Q u a d d e l i n rain. Abszisse = Fehlen einer R c a k t i o n bei 6 verabre ich ten St iehen (Durchschni t teswer te yon je 18 Tiercn) ~ 0 ,25%ige Novocain- 16sung ohne Zusatz , m i t jc 25 pg /ml £ Adre-

nalin, O ~orad rena l in un(l ~.j Corbasil .

opt imum des zugesetzten Adrenalins bzw. Corbasils auch v o n d e r Konzentrat ion des verwendeten Lokalan~sthetikums abhiingt, und das kommt ja auch in der Dosierung der praktisch in Verwendung stehenden Pr~parate zum Ausdruck (vgl. GEHES Codex, 7. Aufl. 1937, S. 1164).

Da die Sympathikomimet ika wcgen ihrer gef~l~verengenden Wir- kung zugesetzt werden, schien es uns zun~chst auffallend, dab sich die gleichwirksamen Dosen yon Adrenalin, Noradrenalin und Corbasil etwa wie 1:2:3 verhalten, w~hrend BtZRZ~ uud ROBINSO~ 18 am frischen isolierten Kaninchenohr ein Verh~ltnis yon 1:5,9:20 fanden, welches allerdings nach 24 Std ffir Adrenalin:Noradrenalin auf 1:2,7 abge- sunken war, und zwar infolge Abnahme der Aminooxydase. W~hrend der Perfusion yon Ephedrin, welches bekanntlich die Aminooxydase hemmt17, is, ging das Verh~ltnis Adrenalin:Noradrenalin yon 1:5,5 auf

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1:1,7 zurfick, was mit der gr6~eren Affinit~t der Aminooxydase zum Noradrenalin erkl~rt wird, da bei Fehlen oder Hemmung dieses ab- bauenden Enzyms die Zerst6rung yon Noradrenalin kaum schneller als die yon Adrenalin erfolgt. Nicht erkl~rt wurde yon BuR~ und ROBI~SO~ ~ allerdings, warum die Wirksamkeit des Corbasils yon anf~nglich 1/20 des Adrenalins nach 90 min auf 1/8 ansteigt. Auch zur Erkl~rung unserer Befunde dfirfte eine Beeinflussung der Aminooxydase heranzuziehen sein. So fanden MACGREGOR 19, TRIPOD 20 und PHILPOT 21 da~ Novocain und einige andere Lokalan~sthetika neben einer direkten sympathiko- mimetischen Wirkung i%hnlich dem Ephedrin die Aminooxydase hem- men. Ebenso wie damit die yon SCHAUMA~N 15 beobachtete Potenzierung der blutzuckersteigernden Wirkung des Adrenalins durch Novocain eine Erkl~rung f~nde, mu~ das auch bei der Weehselwirkung yon Sympathi- komimetika und Lokalan~sthetika in Betraeht gezogen werden: Wenn Novoeain ~hnlich dem Ephedrin eine partielle Hemmung der Amino- oxydase bewirkt, miii~te Noradrenalin bei Anwesenheit yon Novocain relativ wirksamer werden; tats~chlich verh~lt sich in unseren Versuchen, wie aus der Tabelle hervorgeht, Adrenalin:Noradrenalin wie 1 : 1,7--1,9, somit i~hnlich den Ergebnissen yon BURN und ROBrNSoN 16 unter Ephe- drin, welche ein Verh~ltnis yon 1:1,7 erhoben hatten. Versuehe, die im Insti tut aus anderen Grfinden mit STERZ angestellt wurden und ergeben hatten, dal~ ein Zusatz yon Noradrenalin plus Ephedrin die Novacain- wirkung aueh bei etwa der 10fachen Ephedrinmenge nicht mehr ver- l~ngerte, wiirden ebenfalls daffir spreehen, dab wenigstens eine gewisse Hemmung der Aminooxydase vorhanden war, die offenbar durch Ephe- drin nicht welter verst~rkt werden konnte.

Corbasi] hat eine verh~ltnism~ig geringe gef~verengende Wirkung, aber auf Grund seiner Methylgruppe in ~-Stellung ~ den Vortefl, durch Aminooxydase nicht zerstSrt zu werden. Da auch seine Wirkung als Zusatz zu Lokalan~sthetika besser ist, als auf Grund der Gef~I~ver- engung zu erwarten w~re, kSnnte man folgern, daI~ durch Novocain hSehstens eine teilweise Hemmung der Aminooxydase erreieht wird oder aber, dal~ Adrenalin und Noradrenalin noch auf einem anderen Weg abgebaut werden, weleher ebenfalls fiir das Corbasil nicht gang- bar ist.

Diese Befunde und Uberlegungen wfirden es verst~ndlich maehen, dab allein der Aminooxydase-Gehalt verschiedener Gewebe quantitative Un- tersehiede in der relativen Wirksamkeit bedingen muB, die dann eben nieht nur auf die gef~l~verengende Wirkung zuriiekgeffihrt werden kSn- nen. Immerhin und trotz der geschilderten Quantit~tsdifferenzen s~mt- lieher bisherigen Untersuchungen hat sich anderprinzipiellenReihenfolge der Wirksamkeit Adrenalin:Noradrenalin:Corbasil beim Zusatz zu Lokalan~sthetika nichts ge~ndert.

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Zusammenhssung. Die Ver l /~nge rung d e r D a u e r d e r L o k a l a n / ~ s t h e s i e d u t c h Z u s a t z y o n

A d r e n a l i n , N o r a d r e n a l i n u n d C o r b a s i l w i r d a n d e r L e i t u n g s a n / i s t h e s i e

des N . i s c h i a d i c u s d e r R a t t e u n t e r s u c h t .

Z u r V e r d o p p e . l u n g d e r W i r k u n g s d a u e r e i n e r 0 , 5 ° 0 i g e n N o v o c a i n -

15sung i s t i m V e r g l e i c h z u A d r e n a l i n die 1 , 7 f a c h e M e n g e N o r a d r e n a l i n

bzw. die 2 , 4 f a c h e M e n g e C o r b a s i l n o t w e n d i g ; z u r V e r l £ n g e r u n g a u f s

D r e i f a c h e m u B die 1,9 f a c h e M e n g e N o r a d r e n a l i n bzw. die 3,5 f a c h e M e n g e

C o r b a s i l v e r w e n d e t w e r d e n .

D ieses d e r g e f / i l 3 v e r e n g e n d e n W i r k u n g n i c h t p r o p o r t i o n a l e V e r h a l t e n

y o n A d r e n a l i n , N o r a d r e n M i n u n d Corbas i l k a n n d u r c h d ie W i r k u n g de s

N o v o c a i n s a u f (lie A m i n o o x y d a s e erkli~rt w e r d e n .

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Dr. F. LE)IBECK, Graz (~)sterreich), Pharmakolog. l~s t i tu t der Universit~t .