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„Die transkranielle Magnetstimulation als neurophysiologisches
Verfahren zur Darstellung der veränderten Exzitabilität des
motorischen Systems bei der Aufmerksamkeitsdefizit-/
Hyperaktivitätsstörung
- eine Metaanalyse“
[Kinder- und Jugendabteilung für psychische Gesundheit
Universitätsklinikum Erlangen
Leiter: Prof. Dr. med. Gunther H. Moll]
Der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Eva Krischke
aus München
Als Dissertation genehmigt von der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h. c. Jürgen Schüttler
Gutachter: PD Dr. Hartmut Heinrich
Gutachter: Prof. Dr. Gunther Moll
Tag der mündlichen Prüfung: 03. August 2017
Inhaltsverzeichnis
1 Zusammenfassung ................................................................... 1
1.1 Hintergrund und Fragestellung ....................................................................... 1
1.2 Methoden ....................................................................................................... 1
1.3 Ergebnisse ..................................................................................................... 1
1.4 Schlussfolgerungen ........................................................................................ 2
1 Abstract ..................................................................................... 3
1.1 Background and objectives ............................................................................. 3
1.2 Methods.......................................................................................................... 3
1.3 Results ........................................................................................................... 3
1.4 Conclusions .................................................................................................... 4
2 Einleitung .................................................................................. 5
2.1 ADHS ............................................................................................................. 5
2.1.1 Epidemiologie .......................................................................................... 5
2.1.2 Klassifikation ........................................................................................... 5
2.1.3 Ätiologie und Pathophysiologie ................................................................ 7
2.1.4 Klinischer Verlauf und Komorbiditäten ................................................... 12
2.1.5 Therapie ................................................................................................ 14
2.2 Transkranielle Magnetstimulation (TMS)....................................................... 17
2.2.1 Physikalische und technische Grundlagen ............................................. 17
2.2.2 Wirkungsmechanismen und Anwendung ............................................... 20
2.2.3 Parameter .............................................................................................. 21
2.3 Fragestellung ................................................................................................ 26
3 Methodik .................................................................................. 27
3.1 Literaturrecherche ........................................................................................ 27
3.2 Studienauswahl ............................................................................................ 27
3.3 Datenextraktion und Effektstärkeberechnung ............................................... 31
3.4 Heterogenität ................................................................................................ 33
4 Ergebnisse .............................................................................. 35
4.1 Reizschwellen............................................................................................... 35
4.2 MEP-Amplitude ............................................................................................. 37
4.3 Kortikale Silent Period .................................................................................. 37
4.4 Ipsilaterale Silent Period ............................................................................... 39
4.5 TMS-N100 .................................................................................................... 41
4.6 Intrakortikale Fazilitation ............................................................................... 43
4.7 Intrakortikale Inhibition .................................................................................. 45
5 Diskussion .............................................................................. 46
5.1 Ipsilaterale Silent Period ............................................................................... 46
5.2 TMS-N100 (Amplitude und Latenz) ............................................................... 48
5.3 Intrakortikale Inhibition .................................................................................. 50
5.4 TMS-Parameter als Inhibitionsmarker ........................................................... 52
5.5 Effekte von Methylphenidat ........................................................................... 52
5.6 Vergleich/Diskussion der Metaanalyse von Dutra et al. (2016) ..................... 53
5.7 Klinische Relevanz und Schlussfolgerungen ................................................ 54
6 Literaturverzeichnis ................................................................ 56
7 Anhang .................................................................................... 63
7.1 Abkürzungsverzeichnis ................................................................................. 63
7.2 Abbildungsverzeichnis .................................................................................. 65
7.3 Tabellenverzeichnis ...................................................................................... 66
8 Danksagung ............................................................................ 67
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1 Zusammenfassung
1.1 Hintergrund und Fragestellung
Als neurophysiologische Untersuchungsmethode kann die transkranielle
Magnetstimulation (TMS) zur Erforschung der Exzitabilität des motorischen Systems
eingesetzt werden. Bei der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS),
einer der am häufigsten diagnostizierten psychischen Erkrankungen im Kindes- und
Jugendalter, wurden exzitatorische und inhibitorische Prozesse im motorischen System
mittels verschiedener TMS-Parameter in einigen Studien untersucht. Im Rahmen
dieser Arbeit wurde eine Metaanalyse durchgeführt und somit die Ergebnisse der TMS-
Studien quantitativ zusammengefasst und hinsichtlich der Pathophysiologie von ADHS
interpretiert.
1.2 Methoden
Über die bibliographische Literaturdatenbank PubMed wurden in der MEDLINE-
Datenbank alle relevanten Publikationen bis einschließlich Oktober 2013 recherchiert.
14 Studien, bei denen Patienten mit ADHS sowie eine Kontrollgruppe gesunder
Teilnehmer/innen mittels Einzel- oder Doppelpuls-TMS untersucht wurden, konnten in
die Metaanalyse mit einbezogen werden. Die extrahierten Mittelwerte und
Standardabweichungen von 10 verschiedenen TMS-Parametern (motorische
Ruheschwelle, aktive Reizschwelle, Amplitude der motorisch evozierten Potentiale,
kortikale Silent Period, ipsilaterale Silent Period (Dauer und Latenz), TMS-evozierte
N100 (Amplitude und Latenz), intrakortikale Fazilitation und Inhibition) sowie die
jeweiligen Gruppengrößen wurden in die Metaanalyse Software „RevMan“ eingegeben.
So konnte die standardisierte Mittelwertdifferenz, die bei RevMan der Effektstärke
„Hedges‘ g“ entspricht, berechnet werden. Bei deutlicher Heterogenität und
ausreichender Studienanzahl erfolgten zur weiteren Untersuchung
Subgruppenanalysen.
1.3 Ergebnisse
Die Effektstärken der motorischen Schwellen, der Amplitude der motorisch evozierten
Potentiale und der kortikalen Silent Period wurden als nicht relevant eingestuft
(SMD<0.2). Es ergab sich bei diesen Parametern bis auf die Ruheschwelle kein
Hinweis auf einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Bei der
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ipsilateralen Silent Period (iSP) fielen statistisch signifikante Unterschiede zwischen
der ADHS- und der Kontrollgruppe, sowohl bei der Dauer als auch der Latenz, auf. Die
iSP-Dauer zeigte sich bei Patienten mit ADHS verkürzt (|SMD|=1.12), die iSP-Latenz
verlängert (SMD=0.5). Bei der TMS-evozierten N100 konnten, sowohl für die
Amplituden als auch Latenzen, geringe bis mittlere Effektstärken berechnet werden. Es
ergaben sich vor allem Hinweise auf eine reduzierte TMS-evozierte N100-Amplitude in
Ruhe bei Kindern mit ADHS. Bei geringer Studienanzahl sind hier jedoch weitere
Untersuchungen notwendig. Die Effekte bei der intrakortikale Fazilitation fallen gering
bis mäßig aus (SMD<0.38). Ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen ergab
sich nicht (P=0.47). Zusätzlich fiel eine hohe Heterogenität zwischen den Studien auf.
Bei der intrakortikalen Inhibition konnten statistisch signifikante Unterschiede zwischen
den Gruppen aufgezeigt werden. Die intrakortikale Inhibition war bei den Patienten mit
ADHS deutlich reduziert. Bei vorhandener Heterogenität erfolgten
Subgruppenanalysen. So zeigte sich in der Subgruppe „Kinder“ eine große Effektstärke
(SMD=0.98). Bei den Erwachsenen mit ADHS ergab sich dagegen nur eine
Effektstärke von 0.45.
1.4 Schlussfolgerungen
In der durchgeführten Metaanalyse konnte bei Patienten mit ADHS ein Inhibitionsdefizit
im motorischen System aufgezeigt werden. Vor allem bei der intrakortikalen Inhibition
und iSP-Dauer zeigten sich hohe Effektstärken, sodass diese TMS-Parameter als
neurophysiologische Inhibitionsmarker für ADHS interpretiert werden können, die im
Zusammenhang mit der motorischen Hyperaktivität stehen. Geringere Effekte
bezüglich der intrakortikalen Inhibition im Erwachsenenalter spiegelt die abnehmende
Hyperaktivität bei Patienten mit ADHS im Entwicklungsverlauf wider. Außerdem ergab
die Metaanalyse kein Hinweis darauf, dass eine länger bestehende Methylphenidat-
Medikation zu Veränderungen in der Exzitabilität des motorischen Systems führen
kann.
Weitere Subgruppenanalysen (beispielsweise komorbide Störungen oder TMS-
Stimulationsparameter betreffend) sind aufgrund der begrenzten Studienanzahl noch
nicht möglich. In weiteren Studien sollten darüber hinaus auch Entwicklungsverläufe
auf intraindividueller Ebene betrachtet werden, um mehr über die Grundlagen der
ADHS in Erfahrung zu bringen.
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1 Abstract
1.1 Background and objectives
Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a neurophysiological method which allows
to study motor system excitability. In attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD),
one of the most prevalent child psychiatric disorders, excitatory and inhibitory
processes in the motor system were investigated in several studies applying different
TMS paradigms. In this thesis, a meta-analysis was conducted to quantitatively
summarize the data and to interpret them regarding the pathophysiology of ADHD
(primarily related to motor hyperactivity).
1.2 Methods
Using the bibliographic search engine PubMed all relevant publications up to and
including October 2013 were searched in the MEDLINE data base. 14 studies in which
a group of patients with ADHD and a matching control group were examined via single
or double pulse TMS could be included in the meta-analysis. The extracted mean
values and standard deviations of 10 different TMS parameters (resting motor
threshold, active motor threshold, amplitude of motor evoked potential, cortical silent
period, ipsilateral silent period (duration and latency), TMS-evoked N100 (amplitude
and latency), intracortical facilitation and inhibition) as well as the respective group
sizes were considered. Using the meta-analysis software “RevMan”, the standardized
mean difference (SMD) which corresponds to the effect size “Hedges’ g” could be
calculated based on these measures. If heterogeneity was present and a sufficient
number of studies available, subgroup analysis was conducted.
1.3 Results
The effect sizes for the motor thresholds, the amplitude of motor evoked potentials and
the cortical silent period were found to be small (SMD<0.2) and non-significant
(exception: resting motor threshold). For duration and latency of the ipsilateral silent
period (iSP), statistically significant differences between the ADHD and the control
group stood were obtained. iSP duration was reduced in ADHD patients with ADHD
(|SMD|=1.12) whereas the iSP latency was prolonged (SMD=0.5). Regarding the TMS-
evoked N100 (amplitude and latency), small to medium effect sizes could be found with
the amplitude of TMS-evoked N100 amplitude at rest showing the most pronounced
effect though the low number of studies does not allow firm conclusions yet. The effect
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for the intracortical facilitation turned out to be small to moderate (SMD<0.38) but there
was no significant difference between the groups (P=0.47). Additionally, a high
heterogeneity between the studies became obvious.
For the intracortical inhibition, which appeared to be clearly reduced in patients with
ADHD, a statistically significant difference between the groups of large effect size could
be revealed. Subgroup analysis showed a larger effect size in children (SMD=0.98)
whereas, for adults with ADHD, only an effect size of 0.45 could be obtained.
1.4 Conclusions
The meta-analysis demonstrates an inhibitory deficit in the motor system in ADHD.
Large effect sizes for intracortical inhibition and iSP-duration indicate that these TMS
parameters may be considered as neurophysiological inhibition markers for ADHD and
correlates of motor hyperactivity. A reduced effect size in adults regarding intracortical
inhibition seems to be associated with a decrease in motor hyperactivity in the course
of ADHD. This meta-analysis provides no evidence that long-lasting methylphenidate
medication induces changes in motor system excitability.
For further subgroup analyses (for example on the effects of comorbid disorders or
TMS stimulation parameters), a higher number of studies is required. Further studies
should also address developmental effects at the intraindividual level to further
enhance our understanding of ADHD.
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2 Einleitung
2.1 ADHS
2.1.1 Epidemiologie
Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist eine der am häufigsten
diagnostizierten psychiatrischen Erkrankungen des Kindes- und Jugendalters. In den
letzten Jahren stieg die Anzahl der Diagnosestellungen pro Jahr an, so nahm der
Studie von Schubert et al. (2010) zufolge die Anzahl im Jahr 2007 auf das 1.5-fache im
Vergleich zum Jahr 2000 zu. Diese Entwicklung zeigt sich auch in anderen Ländern.
Bei dem Vergleich der länderspezifischen Prävalenzraten fällt jedoch eine große
Spannweite von etwa 2 -18 % auf (Conrad und Bergey 2014). Als mögliche Ursachen
werden zum einen die verschiedenen diagnostischen Klassifikationssysteme (DSM
versus ICD siehe auch 2.1.2), zum anderen aber auch die Art bzw. der Umfang der
Stichproben und die Vielzahl der Diagnoseverfahren diskutiert.
In Deutschland wurde 2006 eine Studie zur Gesundheit von Kindern und Jugendlichen
(KIGGS) mit insgesamt 14 836 Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis 17 Jahren
durchgeführt. Bei dieser Prävalenzerhebung waren je nach Altersgruppe bis zu 2.9 %
der Vorschulkinder und bis zu 7.9 % der Jugendlichen betroffen. Jungen sind dabei 2-
bis 4-mal so häufig betroffen wie Mädchen (Schlack et al. 2007). Unabhängig von den
diagnostischen Kriterien liegt die Prävalenz im Kinder- und Jugendalter im Mittel bei
5.3 % und bei den Erwachsenen zwischen 3.4-4.4 % (Steinhausen 2010).
2.1.2 Klassifikation
Im Laufe der Geschichte entwickelten sich zwei verschiedene Klassifikationsschemata.
In Europa wurde durch die World Health Organisation (WHO) das Konzept der
Hyperkinetischen Störung (HKS) eingeführt. In dem dazugehörigen diagnostischen
Klassifikationssystem, dem International Classification of Diseases (ICD), wird die
Störung eng mit den Symptomen einer extremen motorischen Hyperaktivität
verbunden. Seit Anfang der 1990er Jahre ist die 10. Version gültig (ICD-10). Der Code
F90, der für die Hyperkinetischen Störungen steht, beinhaltet folgende Merkmale: den
sehr frühen Beginn (die Störungen beginnen schon vor dem 6. Lebensjahr) und die
Kardinalsymptome Hyperaktivität, Unaufmerksamkeit und Impulsivität in verschiedenen
Situationen des Alltags (mindestens 2 Bereichen, z.B. in der Schule und daheim bei
den Eltern) über einen längeren Zeitraum.
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ICD-10 teilt die hyperkinetischen Störungen weiter in folgende Untergruppen:
F90.0 einfache Aktivitäts- und Aufmerksamkeitsstörung (allgemeine Kriterien für
ADHS erfüllt, jedoch keine Störung im Sozialverhalten)
F90.1 hyperkinetische Störung des Sozialverhaltens (es treffen sowohl Kriterien
für eine hyperkinetische Störung als auch für eine Störung des Sozialverhaltens
(F91) zu)
F90.8 andere hyperkinetische Störungen
F90.9 nicht näher bezeichnete hyperkinetische Störung
F98.8 sonstige näher bezeichnete Verhaltens- und emotionale Störungen mit
Beginn in der Kindheit und Jugend (Aufmerksamkeitsstörung ohne
Hyperaktivität)
Auf dem amerikanischen Kontinent wird überwiegend auf Grundlage eines anderen
Klassifikationssystems, des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
(DSM), diagnostiziert. Im DSM wird die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung
nicht zwingend mit den Symptomen einer vermehrt motorischen Aktivität verknüpft.
Seit Mai 2013 ist die 5. Auflage (DSM-V), herausgegeben von der American
Psychiatric Association (APA), im Einsatz (Regier et al. 2013). Auch in diesem
Diagnosekatalog erfolgt eine Aufteilung in Subtypen:
314.01 Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (Der Mischtypus liegt
vor, wenn über einen Zeitraum von 6 Monaten sowohl Symptome der
Unaufmerksamkeit als auch der Hyperaktivität und Impulsivität vorhanden
waren.)
314.00 Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (Dieser Subtyp ist erfüllt
wenn in den letzten 6 Monaten vorwiegend Kriterien der Unaufmerksamkeit
erfüllt waren.)
314.01 Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (Bei diesem Mischtypus
sind über einen Zeitraum von 6 Monaten nur Symptome der Hyperaktivität und
Impulsivität vorhanden.)
Durch die Weiterentwicklung des Vorgängermodells (DSM-IV) wurden einige
Veränderungen vorgenommen. Unter anderem wurde das Erstmanifestationsalter um 5
Jahre angehoben (von unter 7 auf unter 12 Jahre). Des Weiteren ist es im DSM-V nun
auch möglich ADHS zu diagnostizieren, obwohl als Komorbidität eine
Autismusspektrumstörung bekannt ist (Matthews et al. 2014).
Bei dem Vergleich beider Klassifikationsschemata zeigen sich trotz vieler
Übereinstimmungen, einige bedeutsame Unterschiede: Das DSM-V stellt geringere
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Anforderungen an die Situationsunabhängigkeit und das Vorliegen der Hyperaktivität
(siehe vorwiegend unaufmerksamen Subtypus bzw. ADS). Durch die strengeren
diagnostischen Kriterien im ICD-System wird eine homogenere und schwerer
betroffene Gruppe von Betroffenen erfasst. Das wiederum erklärt mitunter die höheren
Prävalenzzahlen bei der Klassifizierung der Patienten nach den DSM-Kriterien
(Schmidt et al. 2012). Anhand der folgenden Graphik (Abbildung 1) lassen sich die
unterschiedlichen Prävalenzraten in den Klassifikationssystemen (DSM und ICD) gut
zeigen (Döpfner et al. 2008).
2.1.3 Ätiologie und Pathophysiologie
Bis heute ist die Ätiologie und Pathophysiologie von ADHS noch nicht vollständig
geklärt. Nach dem derzeitigen Stand der Wissenschaft geht man von einer
multifaktoriellen Genese aus. Dabei ist die Forschung in ganz unterschiedlichen
Gebieten aktiv. Es wird sowohl nach genetischen und neuroanatomischen
Prädispositionen, nach neurophysiologischen bzw. neurochemischen Korrelaten als
auch nach exogenen (z.B. Toxine) und psychosozialen Faktoren geforscht.
Abbildung 1: Prävalenzraten von ADHS: Vergleich von den Klassifkationssystemen DSM-IV und ICD-10 in verschiedenen Altersstufen adaptiert aus Döpfner et al. (2008).
0
1
2
3
4
5
6
7
DSM-IV ICD-10
7-10 Jahre
10-13 Jahre
14-17 Jahre
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Neuropsychologie
Es wurden mehrere neuropsychologische ADHS-Modelle aufgestellt. Im Folgenden
wird auf drei gängige Modelle eingegangen.
In dem kognitiven Modell von Barkley (1997, 2006) wird die ADHS-Symptomatik auf
eine eingeschränkte Selbstregulierung zurückgeführt. Durch die Störung der
exekutiven Funktionsprozesse wird bei Betroffenen die Verhaltenshemmung verringert.
Diese Verhaltensinhibition umfasst nach Barkley drei Unterpunkte.
1. Die Unterdrückung einer dominanten Antworttendenz auf einen Reiz.
2. Die Unterbrechung einer bereits begonnenen Handlung.
3. Die Kontrolle von interferierenden Reizen.
Diese Aspekte sind laut Barkley die Grundlage für die vier exekutiven
Funktionsprozesse, die der Handlung unmittelbar folgen oder mit ihr einhergehen.
Neben dem nonverbalen und verbalen Arbeitsgedächtnis, der Rekonstitution (der
Fähigkeit vorhandene Informationen neu zusammenzusetzen) und der Regulierung
von Gefühlen wird auch die Automatisierung von Sprache dazu gezählt. Patienten mit
ADHS gelingt es deshalb häufig nicht aus ihren eigenen Erfahrungen zu lernen und
haben große Probleme sich die Zeit richtig einzuteilen (Petermann und Toussaint
2009; Drechsler 2010).
Das motivationale Modell von Quay (1997) beruht auf drei unterschiedlichen
Verhaltenssystemen, die erstmals von dem britischen Psychologen Jeffray Alan Gray
beschrieben wurden.
1. Das Belohnungs- oder Verhaltensaktivierungssystem wird bei Belohnung oder
Beendigung von Bestrafung aktiviert.
2. Das Kampf- und Fluchtsystem reagiert auf Schmerz und Bestrafung.
3. Das Verhaltenhemmungssystem wird entweder bei konditionierten Reizen, auf
die normalerweise eine Bestrafung folgt, oder aber bei neuen und
angstsauslösenden Reizen aktiviert.
Bei Patienten mit ADHS liegt laut Quay eine Unterfunktion bei der Verhaltenshemmung
vor. Dadurch kommt es weniger oft zu einer Löschung von Verhaltensweisen, die nicht
belohnt werden. Betroffene Patienten „werden aus schlechten Erfahrungen nicht
klüger“ und schlechtes Verhalten wird trotz Bestrafung nicht ausreichend gehemmt.
Dies lässt sich besonders gut durch sogenannte Inhibitionsaufgaben wie der „Stopp-
Signal-Aufgabe“ (zum Beispiel von Logan et al. (1984)) darstellen. Dabei muss die
Testperson zunächst möglichst schnell auf einen bestimmten Stimulus reagieren, in
einem zweiten Schritt wird dann ein akustisches Signal eingeführt (das sogenannte
„Stopp-Signal“), ertönt dieses Signal soll der Stimulus bei der Testperson keine
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Reaktion auslösen. Dieses „nicht Antworten“ auf ein Signal testet (laut Quay) das
Verhaltenhemmungssystem. Patienten mit ADHS schneiden bei dieser Aufgabe
deutlich schlechter ab als gesunde Probanden (Logan et al. 1984; Quay 1997;
Petermann und Toussaint 2009; Drechsler 2010).
Das Dual-Pathway-Modell von Sonuga-Barke (2002) gehört zu den integrativen
Erklärungsmodellen. Sonuga-Barke verbindet ein kognitives Modell (Störung der
exekutiven Funktionsprozesse) mit einem motivationalen Modell. Bei Letzterem wird
eine vorhandene Ablehnung gegen Verzögerung bzw. gegen einen
Belohnungsaufschub bei Patienten mit ADHS beschrieben. So versuchen Betroffene
Aufgaben möglichst schnell zu erledigen und nehmen eine kleinere Belohnung, wenn
sich dadurch die Wartezeiten verkürzen. Wahrscheinlich wird dies durch eine
dopaminerge Störung im meso-limbischen Belohnungssystem hervorgerufen. Durch
die Kombination der kognitiven und motivationalen Theorie kann ADHS als eine
heterogene Erkrankung besser erfasst werden (Petermann und Toussaint 2009;
Drechsler 2010).
Neurophysiologie
Mit Hilfe des Elektroenzephalogramms (EEG) wird die Hirnaktivität im
Millisekundenbereich abgebildet. Dabei wird die neuronale Aktivität in Form von
Spannungsschwankungen an der Kopfhaut gemessen (Brandeis und Banaschewski
2010). Im Zusammenhang mit ADHS sind dabei vor allem die Alpha-, Beta- und Theta-
Aktivität von Bedeutung. Alpha-Wellen werden überwiegend im Ruhezustand mit
geschlossenen Augen beobachtet. Beta-Wellen werden bei neuronaler Aktivität
(beispielsweise in einer Konzentrationsphase) aufgezeichnet. Im Gegensatz dazu
erhält man Theta-Wellen in einem völlig entspannten und schläfrigen Zustand (Loo und
Makeig 2012).
Zusammenfassend zeigen die EEG-Befunde, dass bei Kindern und Erwachsenen mit
ADHS im Vergleich zu den gesunden Probanden vor allem im fronto-zentralen
Gehirnbereich eine Erhöhung der Theta-Aktivität (4-7 Hz) vorliegt (Loo und Makeig
2012). Es ist jedoch umstritten, ob dieser Befund einen klinischen Nutzen hat, zumal
die meisten Studien nur eine sehr geringe Spezifität aufweisen. Dies könnte wiederum
an der großen Heterogenität der Patientengruppe liegen. Bei Aufmerksamkeitstests
zeigen sich bei Kindern mit ADHS deutlichere Effekte (beispielsweise eine höhere
Aktivität im Theta-Band) (Heinrich et al. 2014).
Auch ereignisbezogene bzw. evozierte Potenziale (ERP) wurden in zahlreichen
Studien untersucht. Dabei wurden bei Patienten mit ADHS unter anderem mit
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verschiedenen Continuous Performance Tests (CPT), Go/NoGo Aufgaben und
visuellen Stoppaufgaben Unterschiede in der Antwortkontrolle, der Ausdauer und
hinsichtlich motivationaler Aspekte festgestellt. Verschiedene ERP-Marker,
beispielsweise die Amplitude der P300 in bestimmten Aufgabenbedingungen, sind bei
Patienten mit ADHS vermindert und bestätigen dadurch die Defizite in
Aufmerksamkeits- und Kontrollprozessen (Brandeis und Banaschewski 2010).
Mit Hilfe der transkraniellen Magnetstimulation (TMS) kann ein bestimmter Bereich des
Gehirns entweder stimuliert oder gehemmt werden (Hallett 2000). In mehreren
Arbeiten konnten bei Patienten mit ADHS Unterschiede im sensomotorischen
Regelkreis aufgezeigt werden, die auf ein Inhibitionsdefizit schließen lassen. Dies
könnte der motorischen Hyperaktivität zugrunde liegen (Übersicht in Hoegl et al.
2014)1.
Neuroanatomie
Vor allem durch hochauflösende bildgebende Verfahren wie die
Magnetresonanztomografie (MRT) sind nicht-invasive Aufnahmen des menschlichen
Gehirns möglich. Bisher sind die Ergebnisse der Studien, die sich vor allem mit der
Morphologie des Gehirns bei ADHS beschäftigt haben, sehr heterogen. Insgesamt
wurden bei Patienten mit ADHS etwas geringere Gehirnvolumina festgestellt (Giedd et
al. 2001, Hesslinger et al. 2002). Im Bereich des rechten präfrontalen Kortex, des
Corpus callosum, der Basalganglien und bestimmter Kleinhirnareale wurden die
größten Veränderungen festgestellt. Ob dies jedoch für krankheits- oder
behandlungsbedingte Befunde spricht, lässt sich nicht klären, da die meisten
Studienteilnehmer mit ADHS zuvor schon in Behandlung gewesen sind (Konrad 2010).
Zudem konnte bei Patienten mit ADHS, die nach erfolgreicher Therapie klinisch keine
ADHS-Symptomatik mehr zeigten, eine erhöhte neuronale Aktivität unter anderem im
Präfrontal- aber auch im Parietalkortex nachgewiesen werden. Dies lässt auf einen
Kompensationsmechanismus schließen, der sich im Entwicklungsverlauf bei Patienten
mit ADHS ausbildet (Konrad 2010; Matthews et al. 2014).
Neurochemie
Es gibt unterschiedliche Modelle und Ansätze, die den Zusammenhang von ADHS und
den Neurotransmittersystemen für Dopamin, Noradrenalin und Serotonin beschreiben.
1 Auf die TMS-Studien, die bei Kindern und Erwachsenen mit ADHS durchgeführt wurden, wird
im Rahmen der Meta-Analyse näher eingegangen. Die methodischen Grundlagen der TMS werden in Kapitel 2.2 erläutert.
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Dabei stammen die bisherigen Erkenntnisse fast ausschließlich von
pharmakologischen Studien zur Therapie von ADHS, Tierstudien und neuro-
chemischen Untersuchungen von Blut, Liquor und Urin des Menschen. Derzeit ist es
noch nicht möglich die neurochemischen Vorgänge in den menschlichen Neuronen
direkt zu untersuchen (Himelstein et al. 2000; Brennan und Arnsten 2008).
Vor allem die Bedeutung des dopaminergen Systems wurde genau erforscht. Durch
eine veränderte kortikale Dopaminkonzentration bei ADHS wird sowohl die GABA-erge
als auch die glutamaterge Signalvermittlung gestört (Oades et al. 2005). Die
Dopaminausschüttung lässt sich in eine tonische Komponente, die eine weitgehend
konstante Konzentration im synaptischen Spalt darstellt und eine phasische
Komponente, einer Ausschüttung nach Umweltreizen, einteilen. Bei Patienten mit
ADHS bewirkt die zu geringe Dopaminkonzentration im synaptischen Spalt eine
Erhöhung der phasischen Ausschüttung. Dies führt unter anderem zu einer
Hypersensitivität
gegenüber Umweltreizen
und einer erhöhten
Ablenkbarkeit.
Die engste Verbindung
zwischen den
Neurotransmittersystemen
für Dopamin und
Noradrenalin befindet sich
im Präfrontalkortex (PFC).
Dabei hat sowohl eine
veränderte Konzentration
von Dopamin als auch von
Noradrenalin eine
Auswirkung auf die PFC-
Funktionen. Die Stimulation
der α2A-Rezeptoren durch
Noradrenalin führt durch
eine gehemmte Produktion von cAMP zu einer vermehrten Konnektivität mit anderen
Neuronen des PFC. Im Gegensatz dazu wird durch die Stimulation der D1-Rezeptoren
durch Dopamin die Produktion von cAMP gesteigert und dadurch die Konnektivität der
Neuronen im PFC verringert (siehe Abbildung 2). Eine moderate Stimulation beider
Rezeptoren verbessert beispielsweise die Aufmerksamkeit und das Arbeitsgedächtnis.
Bei der Blockade der α2A-Rezeptoren oder eine übermäßigen Stimulation der D1-
Abbildung 2: Model eines Neurons im Präfrontalkortex adaptiert aus Brennan und Arnsten (2008).
Noradrenalin
Dopamin
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Rezeptoren kommt es zu einer ausgeprägten ADHS-Symptomatik (Brennan und
Arnsten 2008).
Genetische Prädispositionen und Umweltfaktoren
Zahlreiche Familien- und Zwillingsstudien lassen auf eine stark vererbliche
Komponente im Krankheitsbild der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung
schließen (Himelstein et al. 2000; Brennan und Arnsten 2008). In den letzten Jahren
wurde vermehrt an den Interaktionen zwischen den vorhandenen Umweltfaktoren und
der genetischen Prädisposition für ADHS geforscht. Die bisherigen
molekulargenetischen Ergebnisse zeigen, dass ADHS nicht zu den monogen-
vererbbaren Erkrankung gehört, sondern durch das Aufeinandertreffen verschiedenster
Genpolymorphismen und Umweltfaktoren bedingt zu sein scheint (Wankerl et al.
2014). Unter anderem wurden DRD4 und DRD5 (beides Dopaminrezeptoren), SLC6A3
(ein Neurotransmittertransporter) und SNAP-25 (präsynaptisches Membranprotein) in
zahlreichen Studien untersucht und zu Risikoallelen erklärt. Jedoch haben diese alleine
auch nur geringe Auswirkungen auf den Phänotyp (Li et al. 2014).
Die Entstehung von ADHS kann durch verschiedene Umweltfaktoren begünstigt
werden, welche prä-, peri- und postpartal auf das Kind einwirken. So hat sich gezeigt,
dass beispielsweise durch Rauchen oder Stress in der Schwangerschaft das Risiko, an
ADHS zu erkranken, erhöht wird. Auch Umweltgifte und Pestizide können sich negativ
auf die Entwicklung des Kindes auswirken. Ein signifikanter Zusammenhang mit dem
Auftreten der ADHS-Symptome konnte noch nicht nachgewiesen werden. Auch die
Relevanz einer ungesunden oder Mangelernährung ist umstritten und nicht
generalisierbar. Dagegen können psychosoziale Faktoren (wie zum Beispiel
Misshandlungen, familiäre Probleme und ein niedriger sozioökonomischer Status) das
Auftreten von ADHS begünstigen und zu einem ungünstigen Verlauf der Erkrankung
führen (Wankerl et al. 2014).
2.1.4 Klinischer Verlauf und Komorbiditäten
Wird die Krankheit ADHS diagnostiziert, hat man schnell das unaufmerksame und
zappelnde Schulkind vor Augen. Doch ADHS begleitet den Betroffenen meist das
ganze Leben. Die typischen Leitsymptome (siehe 2.1.2 Klassifikation) sind im
klinischen Alltag jedoch nicht immer in jeder Lebensphase klar ersichtlich. Es kommt in
der Regel zu einer dynamische Entwicklung der Symptome (Döpfner et al. 2015).
Schon in den ersten Lebensmonaten können Defizite in der Selbstregulation
beispielsweise durch häufige Wutanfälle oder Probleme bei der Nahrungsaufnahme
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und im Schlafverhalten sichtbar werden (Steinhausen und Sobanski 2010; Sullivan et
al. 2015). Im Kleinkind- und Vorschulalter ist es dann oft schwierig die physiologisch
steigende Unruhe und Unaufmerksamkeit von den ersten Symptomen einer
Aufmerksamkeitsdefizitstörung abzugrenzen (Merkt und Petermann 2015; Sullivan et
al. 2015). Deshalb ist es auch umstritten, ADHS schon im Vorschulalter zu
diagnostizieren, unter anderem, um eine frühzeitige Stigmatisierung der Kinder zu
vermeiden. Mit Hilfe von klinischen Interviews und Fragebögen wird versucht, durch
das Abfragen weiterer Symptome wie destruktives Spielen, geringer Gehorsam und
Aggressivität, die Diagnose ADHS zu präzisieren. Nach Diagnosestelllung kann ein
rascher Therapiebeginn den Verlauf und die Prognose der Erkrankung deutlich
verbessern. So können insbesondere die Ausprägung schlechter Angewohnheiten
abgeschwächt und daraus resultierende Probleme vermieden werden (Steinhausen
und Sobanski 2010; Sjöwall et al. 2015).
Mit der Einschulung steigt auch die Anzahl der ADHS-Diagnosen unter den Kindern.
Durch das ständige „Stillsitzen müssen“ - sei es in der Schule oder zu Hause für die
Hausaufgaben - fällt es den Kindern mit ADHS zunehmend schwerer, die innere
Unruhe zu unterdrücken. Klinisch zeigen sich nun die typischen Symptome mit
Hyperaktivität, Aufmerksamkeitsstörungen und Impulsivität. Zudem werden in diesem
Alter häufig Komorbiditäten wie die oppositionelle aggressive Verhaltensstörung,
Angst- und Zwangsstörungen, Ticstörungen, und verschiedene Lernstörungen
(beispielsweise eine Lese-Rechtschreibstörung) diagnostiziert (Steinhausen und
Sobanski 2010; Schmidt et al. 2012).
40-60 % der klinischen Symptome bei Kindern mit ADHS persistieren bis in das
Erwachsenenalter. Dabei kommt es im Laufe des Erwachsenwerdens in der Regel zu
einer Abnahme der Hyperaktivität. Trotzdem belastet Erwachsene oft eine ausgeprägte
inneren Unruhe (Volkow und Swanson 2013). Die Aufmerksamkeitsstörung kann sich
zum Beispiel in Form von einem ineffizienten Arbeitsstil, Problemen beim Einhalten von
Terminabsprachen oder fehlender Tagesstruktur zeigen. Dadurch werden nicht nur
private Beziehungen sondern auch häufig die berufliche Leistungsfähigkeit der
Betroffenen deutlich eingeschränkt. Im Vergleich zu gesunden Erwachsenen zeigt sich
zusätzlich ein niedriger Bildungsstand, häufigere Arbeitslosigkeit und eine hohe
Prävalenz verschiedener psychiatrischer Komorbiditäten (siehe Abbildung 3) (Volkow
und Swanson 2013; Fredriksen et al. 2014). Beispielsweise kommt es bei 9% bis 30%
der Patienten mit ADHS im Laufe des Lebens zum Drogenabusus und die
Lebenszeitprävalenz für Alkoholabhängigkeit beträgt sogar 17-45% (Paslakis et al.
2013). Eine der häufigsten Komorbiditäten vor allem bei jüngeren Kindern mit ADHS ist
das oppositionelle Trotzverhalten. Insgesamt ist die Studienlage hier sehr inhomogen,
Seite | 14
so wird bei bis zu 60 % der Patienten mit ADHS ein gleichzeitiges Auftreten des
oppositionellen Verhaltens beschrieben (Abramovitch et al. 2015). In erster Linie
zeichnet sich diese Störung des Sozialverhaltens durch ein aufsässiges,
ungehorsames Verhalten aus, es kommt häufig zu eine Missachtung von Regeln und
Wutausbrüchen (Plener und Fegert 2013; Brem et al. 2014).
Abbildung 3: Häufige Komorbiditäten bei Erwachsenen mit ADHS modifiziert nach Kooij et al.
(2012)
2.1.5 Therapie
Ein erfolgreiches Therapiekonzept kann aus verschiedenen therapeutischen
Bausteinen bestehen, die je nach den individuellen Bedürfnissen des Patienten
unterschiedlich kombiniert werden können. Hierzu kann zunächst einmal eine
ausführliche Psychoedukation zählen. Sowohl die Patienten selbst als auch ihre
Familien und gegebenenfalls Lehrer sollten über die Erkrankung informiert und
ausführlich beraten werden. Zusätzlich können Eltern mit Hilfe von einem spezifischen
Elterntraining einen konsequenten Umgang mit ihren Kindern und auch adäquate
Reaktionen auf typische Verhaltensmuster erlernen: positives Verhalten soll verstärkt,
negatives ignoriert werden (Feldman und Reiff 2014; Hinshaw und Arnold 2015).
Parallel zur Elternarbeit wird bei Patienten mit ADHS meist mit einer (kognitiven)
Verhaltenstherapie begonnen. Dabei ist es wichtig, dass in Gruppentherapien die
sozialen Kompetenzen trainiert werden und durch bewusste Wahrnehmungs- und
Konzentrationsübungen die Patienten lernen mit ihren ADHS-Symptomen umzugehen
und diese dadurch auch im Alltag zu reduzieren (Feldman und Reiff 2014; Hinshaw
ADHS
Lernstörung
- Lese-Rechtschreibstörung
- Rechenstörung
Angststörungen
- Generalisierte Angst-
störung
- Panikstörung
- Sozialphobie
Schlafstörung
- Schlafrhythmusstörungen
- Restless-Legs-Syndrom
Alkohol- und Drogenabusus
Impulskontrollstörung
- oppositionelles Trotz-
verhalten
- Borderline-Persönlichkeits-
störung
Affektive Störungen
- Depression
- Bipolare Störung
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und Arnold 2015). Je nachdem wie ausgeprägt der Patient durch die ADHS-
Erkrankung beeinträchtigt ist, ist bei Kinder ab 6 Jahren zusätzlich auch eine
medikamentöse Therapie indiziert (siehe Tabelle 1).
Mittel der 1. Wahl ist Methylphenidat (MPH). Es gehört zur Gruppe der Stimulanzien.
Diese verhindern durch eine reversible Blockade der Dopaminrücktransporter die
Wiederaufnahme von Dopamin und Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt. Klinisch
verbessert dies vor allem die Aufmerksamkeit, Ablenkbarkeit und Impulsivität der
betroffenen Patienten (Banaschewski und Rothenberger 2010). Die
Methylphenidatpräparate enthalten zwei unterschiedliche Komponenten: Anteile mit
sofortiger Freisetzung (unretardiert) und solche mit verzögerter Freisetzung (retardiert)
des Wirkstoffs. Je nach Zusammensetzung ändert sich sowohl der Wirkeintritt als auch
die Wirkdauer (Banaschewski et al. 2006). Bei etwa 70% der Patienten zeigt sich ein
deutlicher Therapieerfolg. In Deutschland gilt Atomoxetin als Mittel der 2. Wahl. Der
selektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitor kommt zum Einsatz, falls die
gewünschte Wirkung der Methylphenidatpräparate ausbleibt, schwerwiegende
Nebenwirkungen oder auch Kontraindikationen bestehen (zum Beispiel Schizophrenie,
Hyperthyreose, Herzrhythmusstörungen, Glaukomerkrankungen) oder in der
Vorgeschichte ein Substanzmittelmissbrauch stattgefunden hat. Im Gegensatz zu den
Stimulanzien baut sich bei Atomoxetin ein dauerhafter Wirkspiegel auf. Die volle
Wirkung dieses Medikaments stellt sich meist erst nach etwa 4-6 Wochen ein. In
Studien zeigte sich meist eine etwas schlechtere Wirksamkeit im Vergleich zu
Methylphenidatpräparaten. Die Vorteile von Atomoxetin sind zum einen das etwas
günstigere Nebenwirkungsprofil und zum anderen kann es auch zur Behandlung
häufiger komorbider Erkrankungen wie der Ticstörung oder Angststörung eingesetzt
werden (Banaschewski et al. 2006; Himpel et al. 2010; Ludolph und Pfalzer 2013)
Weitere Substanzklassen wie die α2-Agonisten, die Noradrenalin-Dopamin-
Wiederaufnahme-Hemmer, die Noradrenalin-Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
oder die Monoaminooxidase-Hemmer sind in Deutschland zur medikamentösen
Behandlung von ADHS nicht zugelassen, haben jedoch in Studien und auch im Off-
Label Einsatz eine gewisse Wirksamkeit gezeigt (Himpel et al. 2010). Nur die
wenigsten Amphetaminsalze sind in Deutschland als Fertigarzneimittel erhältlich. Seit
Dezember 2011 ist beispielsweise Dexaminfetaminhemisulfat/Attentin bei
therapierefraktärer ADHS zugelassen (Ludolph und Pfalzer 2013).
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Gruppe Handelsnamen Dosis Wirk-dauer
Nebenwirkungen
Stimulanzien (Methylphenidat-derivate)
Concerta Ritalin LA Medikinet retard
18-72mg/Tag 2-3x 5mg/Tag max. 60 mg 10-60mg/ Tag
12 h 6-8 h ≥ 7 h
Kopf- und Bauch-schmerzen; Appetitminderung, Gewichtsverlust, Einschlafprobleme, Wachstumsstörung
Stimulanzien (Amphetamin-salze)
Attentin Adderall XR (keine Zulassung in Deutschland)
5 mg 5 mg/Tag max. 60mg
10 h
Kopf- und Bauch-schmerzen; Appetitminderung, Einschlafprobleme
selektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (Atomoxetin)
Strattera 1-2x 0,5 mg/kg/Tag max. 1,4 mg/kg
≥ 10- 12 h
Übelkeit, Müdigkeit, Appetitverlust, Stimmungs-schwankungen
α2-Rezeptor-Agonisten (Clonidin)
Kapvay 1-2x 0,1mg/ Tag max. 0,4mg
≥10- 12 h
Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit
Tabelle 1: Auflistung verschiedener Arzneimittelguppen (Handelsnamen, Dosis, Wirkdauer und die wichtigsten Nebenwirkungen), die in der Pharmakotherapie bei Kindern und Erwachsenen mit ADHS verwendet werden (Banaschewski et al. 2006; Feldman und Reiff 2014; Hinshaw und Arnold 2015).
Zusätzlich kann das individuelle Therapiekonzept beispielsweise mit
Neurofeedbacktraining oder speziellen Diäten (z.B. einer Supplementation von freien
Fettsäuren) unterstützt werden. Zur genaueren Abschätzung der Wirksamkeit dieser
Methoden sind jedoch weitere Studien von Nöten (Dias et al. 2013; Volkow und
Swanson 2013). Vor allem das Neurofeedbacktraining zeigte in Studien positive und
länger anhaltende Effekte, die höher als bei konventionellen Aufmerksamkeitstraining
ausfielen (Gevensleben et al. 2010).
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2.2 Transkranielle Magnetstimulation (TMS)
In diesem Kapitel wird auf die Grundlagen der TMS näher eingegangen. Es werden
auch die Parameter vorgestellt, die für die Metaanalyse berücksichtigt wurden.
2.2.1 Physikalische und technische Grundlagen
Die TMS ist ein nicht-invasives und
schmerzfreies Verfahren, das durch ein
Magnetfeld bestimmte Bereiche des Gehirns
sowohl stimulieren als auch hemmen kann
(Hallett 2000).
Anthony Barker stellte diese Methode im Jahre
1985 vor. Zunächst wurden nur die Spinalnerven
stimuliert, doch es stellte sich bald heraus, dass
mit diesem Verfahren auch eine transkranielle
Stimulation möglich ist. Seitdem nimmt die
Bedeutung der TMS in der Diagnostik, Therapie und Erforschung des zentralen
Nervensystems immer weiter zu (George et al. 2002).
Bei der transkraniellen Magnetstimulation wird das Prinzip der elektromagnetischen
Induktion genutzt. Dabei erzeugt der durch eine Spule fließende Strom (bis zu 10000
Ampere) ein starkes, vorrübergehendes, sich rasch änderndes Magnetfeld mit einer
Flussdichte bis zu 2.0 Tesla (siehe Abbildung 4). Das dadurch ausgelöste elektrische
Feld löst eine Hyper- oder Depolarisation der kortikalen Neuronen aus. Die Stärke des
elektrischen Feldes nimmt mit zunehmender Entfernung stark ab (Kammer und
Thielscher 2003; Hallett 2007).
Das Ruhepotential der Nervenzellen liegt zwischen -50 und -70 mV, um ein
Aktionspotential auszulösen, muss das durch die Magnetstimulation erzeugte
Stromfeld die Zellen auf -30 bis -40 mV depolarisieren. Das höchste depolarisierende
Potential hat das parallel zu den Axonen verlaufende elektrische Feld. Senkrecht
verlaufende Komponenten können meist vernachlässigt werden. Der transaxonale
Stromfluss im kortikalen Gewebe läuft dann entgegengesetzt zur Flussrichtung in der
Spule (Kammer und Thielscher 2003; Hallett 2007). Der Effekt lässt sich beispielsweise
bei der überschwelligen Stimulation über dem motorischen Handareal anhand der
Zuckungen des Musculus abductor digiti minimi gut beobachten. Die exakte
Stimulationsschwelle wird im prozentualen Output des Stimulationsgerätes angegeben
und kann bei gleichzeitiger Ableitung eines Elektromyogramms bestimmt werden.
Abbildung 4: Transkranieller Magnetstimulator MagPro Compact (http://www.medicalexpo.de/prod/magventure/product-84839-546401.html Zugriff: am 20.11.2016)
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Abbildung 5: Röntgenbilder der Stimulationsspulen (oben: runde Spule; unten: achtförmige Spule) adapiert aus Kammer und Thielscher (2003)
Bei den Reizspulen unterscheidet man
grundsätzlich zwischen runden und
achtförmigen Spulen (siehe Abbildung
5). Bei der runden Spule sind die
Windungen in einer Ebene
spiralförmig angeordnet, die größte
induzierte Feldstärke kann man so
entlang eines Kreises parallel zu den
Spulenwindungen messen. Dadurch
entsteht der unfokale Charakter dieser
Stimulationsspule. Sie eignet sich
daher nicht für topographisch präzise
Untersuchungen und wird deshalb vor
allem zur unspezifischen Stimulation
der motorischen Hirnrinde verwendet.
Die achtförmige Spule ist aus zwei
runden Spulen aufgebaut, in denen
der Strom gegenläufig fließt. Exakt
unterhalb der Mitte der achtförmigen
Spulen wird so ein relativ kleines aber
starkes elektrisches Feld aufgebaut.
Dadurch erfolgt die Auslösung von
Aktionspotentialen der Nervenzellen
nur in diesem fokalen Bereich im Kortex. Je nach Spulenform, -größe und
Reizintensität wird so eine Tiefenreichweite von 1-6 cm erreicht.
Aus einem Pulskondensator, einer elektrischen Ladeschaltung, einem Thyristor,
Kontroll- und Sicherheits-Elementen wie Dioden und Widerständen und einer
Stimulationsspule wird ein sogenannter elektrischer Schwingkreis aufgebaut (Kammer
und Thielscher 2003; Weyh und Siebner 2007).
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Zunächst wird der Kondensator durch die Ladeschaltung auf die notwendige Spannung
(bis zu 5000 V) aufgeladen (Kammer und Thielscher 2003). Bei der Pulsauslösung wird
die gespeicherte Pulsenergie im Kondensator durch die Herstellung einer elektrischen
Verbindung zwischen Kondensator und Spule freigesetzt. Dies wird durch den
Hochleistungsthyristor möglich. Die optimale Pulsdauer für die maximale Reizung der
kortikalen Nervenzellen liegt bei weniger als 100 µs. Meist werden jedoch
kostengünstigere und technisch weniger aufwendigere Geräte mit einer Pulsdauer von
250- 500 µs verwendet (Kammer und Thielscher 2003).
Nicht nur die Pulsdauer kann differieren, sondern auch die Pulsform. Deshalb wird
zwischen monophasischen und biphasischen Stimulatoren unterschieden. Bei der
monophasischen Magnetstimulation (siehe Abbildung 6 oben) wird der induzierte
Strom über einen dazwischen geschalteten Widerstand und einer Diode dem
Schwingkreis wieder entzogen. Bei der biphasischen Stimulation hingegen (siehe
Abbildung 6 unten) kann durch den Thyristor der Stromfluss unterbrochen werden. Die
Polarität des induzierten Stromfeldes wird dadurch umgekehrt. Bis zu 80% der
Pulsenergie kann dadurch wieder in den Kondensator zurückgeführt werden. Sowohl
der Energieverbrauch als auch die Spulenerwärmung werden so stark vermindert. Für
Abbildung 6: Aufbau eines Magnetstimulators: oben monophasischer Stimulator; unten biphasischer Stimulator modifiziert aus Weyh und Siebner (2007)
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die repetitive Stimulation, bei der die Pulse mit einer Frequenz von 1-30 Hz ausgelöst
werden, wird daher ausschließlich die biphasische Pulsform verwendet.
2.2.2 Wirkungsmechanismen und Anwendung
Die tangential zur Schädeloberfläche aufliegende Spule erzeugt im Gehirn ein
elektrisches Feld, durch dieses werden kortikale Neuronen depolarisiert (siehe 2.2.1).
Es gibt Hinweise, dass je nach Reizintensität und -frequenz und Position der Spule
entweder die Axone oder die Neuronenkörper stimuliert werden. Auch die
Neuronentypen (wie zum Beispiel Interneurone, Motoneurone, Projektionsneurone)
können durch unterschiedliche Stimulationsparadigmen variieren. Es ist sinnvoll die
darauffolgenden Wirkungsmechanismen der TMS in eine zeitliche Reihenfolge zu
bringen (George et al. 2002; Weber und Eisen 2002).
Zu den ersten sichtbaren Effekten (im Sekundenbereich) zählen das Muskelzucken
(z.B. des Daumens) nach der Stimulation über dem motorischen Kortex und die
Verringerung bzw. Vergrößerung der MEP-Amplitude nach einem Doppelpuls (siehe
2.2.3). Die kortikale Erregung wird über die Pyramidenbahnen zum Zielmuskel
weitergeleitet. Zunächst wird das erste Motoneuron im motorischen Kortex
depolarisiert, woraufhin es zur Auslösung eines Aktionspotentials kommt. In Folge
dessen wird das zweite Motoneuron im Vorderhorn des Rückenmarks erregt. Dieses
leitet das Aktionspotential weiter zum Zielmuskel. Die Summe aller ausgelösten
Aktionspotentiale ergibt schließlich das motorisch evozierte Potential (Di Lazzaro
2004). Elektrophysiologisch wird je nach Reizintensität die direkte Stimulation der
Pyramidenzellen (bei einer Stimulation knapp über der Ruheschwelle werden direkte
Erregungswellen (engl. D-waves) erzeugt) von der indirekten Stimulation bei höherer
Reizintensität unterschieden. Bei der indirekten (transsynaptischen) Erregungs-
weiterleitung folgen den D-waves indirekte Erregungswellen (I-waves) (Weber und
Eisen 2002; Di Lazzaro 2004; Hallett 2007). Sowohl die direkte als auch die indirekte
Stimulation sind von den Transmembranpotentialen der kortikalen- und kortikospinalen
Neuronen abhängig (Moll et al. 1999).
Durch die Stimulation der neuronalen Netzwerke und die damit verbundene veränderte
Ausschüttung der Neurotransmitter GABA (γ-Aminobuttersäure) und Glutamat kann
eine mittlere Effektdauer von einigen Sekunden bis Minuten erreicht werden. In diesem
Zusammenhang hat sich gezeigt, dass eine wiederholte Stimulation in einem niedrigen
Frequenzbereich eine langanhaltende Blockade der Zellinteraktionen bewirken kann
(engl. long-term depression). Im Gegensatz dazu wird bei einer höheren Pulsfrequenz
die Zellkommunikation verbessert (engl. long-term potentiation) (George et al. 2002).
Seite | 21
Die am längsten anhaltende Wirkung wird durch die Anwendung repetitiver
transkranieller Magnetstimulation (rTMS) erreicht. Diese wird gekennzeichnet durch
eine Serie meist biphasischer Stimulationen. Die Stimulationsfrequenzen können bis zu
100 Hz betragen. Die kortikale Aktivität kann so über mehrere Tage bis Wochen
stimuliert oder gehemmt werden. Vor allem bei der Behandlung einer
medikamentenresistenten Depression zeigen die neuesten Studien gute
Ansprechraten von etwa 40 % (Kobayashi und Pascual-Leone 2003). Auch in der
Epilepsiebehandlung zeigen sich gute Therapieerfolge. An den genauen
Wirkmechanismen und zusätzlichen Einsatzmöglichkeiten der transkraniellen
Magnetstimulation wird weiter geforscht (George et al. 2002).
2.2.3 Parameter
Im folgendem werden verschiedene TMS-Parameter vorgestellt, die unter anderem die
Funktion des kortikospinalen Systems abbilden (Mall et al. 2004). So kann die
Exzitabilität des motorischen Systems genauer untersucht werden.
Kortikale motorische Reizschwelle
Die kortikale motorische Reizschwelle (engl. resting motor threshold, RMT) ist definiert
als die geringste Reizstärke, die in einem Zielmuskel gerade noch ein motorisch
evoziertes Potential (MEP) auslöst. Dabei sollten mindestens 50 % der Stimulationen
eine MEP-Antwort mit einer Amplitude von > 50 µV erreichen. Dabei ist das Ausmaß
der MEP-Antwort abhängig von
der Membranexzitabilität der
intrakortikalen und kortiko-
spinalen Neuronen (Moll et al.
1999).
In den ersten drei
Lebensmonaten steigen die
motorischen Schwellen
zunächst deutlich an. Mit
Beginn des 2. Lebensjahres
kommt es jedoch mit
zunehmendem Alter zu einem
deutlichen Abfall von RMT und
AMT. Im Alter von etwa 16
Abbildung 7: RMT (Mittelwert, Standardabweichung des Mittelwertes) dargestellt in Prozent der Stimulatorleistung in Abhängigkeit vom Lebensalter der gesunden Probanden (aus Mall et al. 2004).
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Jahren wird ein konstantes Niveau erreicht (Eyre et al. 2001) (siehe Abbildung 7).
Diese Entwicklung könnte darauf hindeuten, dass die neuronalen Membranen bei
Kleinkindern noch deutlich schwerer depolarisiert werden können (Moll et al. 1999).
Die Ursachen hierfür sind noch nicht geklärt. Zusätzlich ist die RMT durch große inter-
individuelle Unterschiede charakterisiert (siehe Abbildung 7) und lässt sich zum
Beispiel durch Antikonvulsiva mit Wirkungen am Natrium- und Kaliumkanal verändern
(Mall et al. 2004). Die aktive Reizschwelle (engl. active motor threshold, AMT) kann
durch ein Anspannen des Zielmuskels vor der Stimulation ermittelt (Hoegl et al. 2014).
Amplitude der motorisch evozierten Potentiale
Das motorisch evozierte Potential (MEP) ist die elektromyographische Antwort eines
Muskels auf die Stimulation des primär motorischen Kortex. Die Amplitude des MEPs
kann über die Unversehrtheit des kortikospinalen Trakts, der Erregbarkeit des
motorischen Kortex und der Nervenwurzeln sowie über die Weiterleitung zum
peripheren Muskel Auskunft geben. Eine verkleinerte Amplitude des MEPs deutet
beispielsweise auf eine fehlerhafte Reizweiterleitung im ZNS hin. Jedoch lässt sich
anhand der Größe der Amplitude alleine schwer feststellen, ob tatsächlich eine
Pathologie vorliegt, da diese eine hohe Variabilität sowohl inter-individuell als auch
intra-individuell aufweist (Kobayashi, Pascual-Leone 2003; Mall et al. 2004). Zwei
Beispiele möchte ich im Folgenden aufführen. Je größer die muskuläre Anspannung
vor der Stimulation ist, desto größer ist die MEP-Amplitude. Deshalb können schon
leichteste Muskelkontraktionen zu einer MEP-Veränderung führen. Auch das
Lebensalter spielt eine Rolle: im Kindesalter ist die motorische Schwelle im Vergleich
zu Erwachsen erhöht (siehe oben), deshalb zeigt sich auch bei Kindern bis etwa 10
Jahren eine verringerte MEP-Amplitude (Garvey und Mall 2008).
Zentralmotorische Latenz
Mit der zentralmotorische Latenz (ZML) können die Leitungseigenschaften der
kortikospinalen Bahnen überprüft werden. Bei einer willkürlichen Anspannung des
Zielmuskels vor der Magnetstimulation kann ein sogenannter Latenzsprung erzeugt
werden. Dies bedeutet, dass die Latenzzeit durch diese physiologische Bahnung um 1-
2,5 ms verkürzt wird. Erkrankungen des kortikospinalen Trakts führen häufig zu einer
Verlängerung der ZML. Bei Kindern ab 5 Jahren kann man dabei die Normwerte für
Erwachsenen verwenden. Im Kleinkindalter gibt es altersspezifische Normen (Mall et
al. 2004) .
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Kortikale Silent Period
Nach einem TMS-Einzelpuls kommt es bei einem vorinnerviertem Muskel im
Elektromyogramm zu einer Innervationsstille kontralateral zur gereizten Hemisphäre.
Dies wird als kontralaterale Silent Period (engl. cortical silent period, CSP) bezeichnet.
Je nach Stimulationsintensität kann die kontralaterale Silent Period bis zu 300 ms
betragen. Die CSP-Dauer wird durch verschiedene Mechanismen beeinflusst. In den
ersten 50 ms überwiegt die spinale Inhibition vor allem aufgrund der Aktivität α-
Motorneurone und Renshaw-Zellen. In der Zeit zwischen 50 und 100 ms werden
zudem die inhibitorischen kortikospinalen Bahnen aktiviert. Nach 100 ms spielen
überwiegend die intrakortikalen GABAB-erger Neuronennetzwerke eine Rolle
(Kobayashi und Pascual-Leone 2003; Siebner und Ziemann 2007; Hoegl et al. 2014).
Die CSP-Dauer dient als Maß für die kortikale Hemmung. Jedoch können die
erhaltenen Werte von Proband zu Proband stark variieren. Zudem verlängert sich die
CSP-Dauer signifikant mit zunehmendem Alter. Dies könnte einen Hinweis auf eine
altersabhängige Zunahme der kortikalen inhibitorischen Mechanismen geben (Moll et
al. 1999).
Da die Höhe der MEP-Amplitude mit der nachfolgenden CSP-Dauer korreliert, ist der
Quotient aus diesen beiden Parametern relativ konstant und lässt sich zwischen
verschiedenen Personen gut vergleichen.
Des Weiteren kann nach einer transkraniellen Stimulation auch ipsilateral eine
Signalstille im Elektromyogramm gemessen werden, welche transkallosale Inhibition
oder auch ipsilaterale Silent Period (iSP) genannt wird. Diese Hemmung kommt durch
die Aktivierung der intrahemisphärischen Bahnen zustande und wird auch von der
Myelinisierung des Corpus callosum beeinflusst. Es wird zwischen der iSP-Latenzen
(Zeit von dem TMS-Puls bis zur Innervationsstille) und der iSP-Dauer (Zeit vom Beginn
Abbildung 8: Signalstille im Elektromyogramm nach einem TMS-Einzelpuls bei vorgespanntem Zielmuskel (aus Hoegl et al. 2014).
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der Innervationsstille bis zum Einsetzen der EMG-Aktivität) unterschieden (siehe
Abbildung 8) (Kobayashi und Pascual-Leone 2003; Mall et al. 2004; Hoegl et al. 2014).
TMS-evozierte N100
Auch im Elektroenzephalogramm (EEG) können durch die transkranielle
Magnetstimulation evozierte Antworten abgeleitet werden. Etwa 100 ms nach einem
TMS-Puls zeigt sich im EEG eine negative Halbwelle (TMS-N100). Die Amplitude der
TMS-N100 kann vor allem bei Kindern Werte bis über -100 µV aufweisen und wird
verwendet, um die kortikalen inhibitorischen Vorgänge zu untersuchen. Im Gegensatz
zum MEP werden jedoch spinale Prozesse nicht mit erfasst (Bender et al. 2005; Hoegl
et al. 2014). Mit zunehmendem Lebensalter nimmt die Amplitude bei gleicher
Stimulusintensität deutlich ab. Typischerweise beträgt die TMS-N100-Amplitude bei
Erwachsenen um die -10 µV (D'Agati et al. 2013). Dies hängt vor allem mit der
verringerten RMT im Alter zusammen (Bender et al. 2005). Auch kurz vor der
Ausführung einer Bewegung verringert sich die TMS-N100-Amplitude deutlich im
Vergleich zum Ruhezustand (Bender et al. 2005; Bruckmann et al. 2012).
Intrakortikale Fazilitation
Bei der Doppelpulsstimulation folgt einem unterschwelligen, konditionierenden
Stimulus (CS) ein überschwelliger Teststimulus (TS). Die Intensität des
konditionierenden Stimulus liegt meist bei 80 % der RMT, die des Teststimulus wird so
festgelegt, dass die Einzelpuls MEP-Antwort in einem Bereich von etwa 1 mV liegt. In
Abhängigkeit von dem Interstimulusintervall (ISI) und der Reizintensität wird ein MEP
mit einer bestimmten Amplitude erzeugt (Kobayashi und Pascual-Leone 2003; Reis et
al. 2008).
Liegt das Interstimulusintervall zwischen 6 und 25 ms, kommt es zu einer MEP-
Amplitudenzunahme. Diese Amplitudenzunahme charakterisiert die intrakortikale
Fazilitation (engl. intracortical facilitation, ICF). Eine Erhöhung der Reizintensität des
konditionierenden Stimulus oder eine Erniedrigung der Reizintensität des Teststimulus
führt zu einer Erhöhung der kortikalen Bahnung (Kujirai et al. 1993). Die ICF kann vor
allem durch die Aktivierung sowohl von exzitatorischer glutamaterger Interneurone als
auch NMDA-(N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptoren erklärt werden. Außerdem wurde
gezeigt, dass auch die intrakortikale Fazilitation von GABAA-Rezeptoren beeinflusst
wird. So wird bei einer Erhöhung der Aktivität dieser Rezeptoren die ICF verringert
(Ziemann et al. 1996; Reis et al. 2008).
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Intrakortikale Inhibition
Bei einem Interstimulusintervall von 2-5 ms kommt es zu einer Amplitudenabnahme
beim MEP. Der Quotient aus dem MEP des konditionierenden Stimulus (bei einem ISI
bis zu 5 ms) und dem MEP des Teststimulus wird als SICI bezeichnet (engl. short-
interval intracortical inhibition) (Ziemann et al. 1996; Mall et al. 2004).
Die Reizintensitäten des unterschwelligen konditionierten Stimulus und des
überschwelligen Teststimulus werden entsprechend der ICF gewählt (Reis et al. 2008).
Diese kortikale Inhibition wird durch GABAerger Interneuronen (vor allem durch
GABAA-Rezeptoren) reguliert. Diese können durch bestimmte Neurotransmitter (unter
anderem Dopamin) aktiviert und moduliert werden. Da die Entwicklung dieser
Interneuronen erst im Erwachsenenalter abgeschlossen ist, weisen Kinder bei der
Bestimmung der SICI, im Vergleich zu den Erwachsenen, geringere Werte auf (Mall et
al. 2004).
Bei einer Magnetstimulation mit zwei überschwelligen Pulsen (Intensität zwischen 120-
150 % der RMT) und einem Interstimulusintervall von 50-200 ms erhält man einen
weiteren inhibitorischen TMS-Parameter: LICI (engl. long interval intracortical inhibition)
(Wassermann et al. 1996; Reis et al. 2008; Hoegl et al. 2014). Es ist nicht vollständig
geklärt, ob beide inhibitorischen Parameter (SICI und LICI) auf denselben neuronalen
Abbildung 9: Intrakortikale Inhibition (SICI) bei Kindern (n=11; Alter: Median 8.1 Jahre; Range=6.4-9.6 Jahre), bei Jugendlichen (n=27; Alter: Median 15.6 Jahre; Range=14.6-17.5 Jahre), bei Erwachsenen (n=15; Alter: Median 26; R=19.5-34 Jahre) (aus Mall et al. 2004)
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Mechanismen beruhen. Vermutlich wird die kortikale Inhibition bei einem langen ISI vor
allem über Interneuronen mit GABAB-Rezeptoren vermittelt (Reis et al. 2008).
2.3 Fragestellung
In den letzten Jahren wurden eine Vielzahl an TMS-Studien bei verschiedenen
neurologischen Erkrankungen und psychiatrischer Störungen durchgeführt, um die
Pathophysiologie besser zu verstehen und - darauf aufbauend - neue Therapieansätze
zu entwickeln (Rossi et al. 2009).
Die Erkenntnisse dieser Studien können durch verschiedene Arten von
Übersichtsarbeiten zusammengefasst werden. Es kann das narrative vom
systematischen Review unterschieden werden. Bei letzterem wird der aktuelle Stand
der Wissenschaft durch eine systematische Literaturrecherche qualitativ interpretiert.
Werden die Ergebnisse einer systematischen Literatursuche zu einer bestimmten
Fragestellung mit statistischen Methoden quantitativ zusammengefasst und bewertet,
wird dies als Metaanalyse bezeichnet. Ziel ist es eine Effektgröße zu bestimmen und
eine mögliche Variabilität der Ergebnisse genauer zu untersuchen (Knippschild et al.
2015; Riley et al. 2011).
Bei ADHS könnte der motorischen Hyperaktivität eine Störung inhibitorischer und
fazilitatorischer Mechanismen im sensomotorischen Regelkreis zugrunde liegen, die
mittels TMS abgebildet werden können (Bunse et al. 2014). Im Rahmen dieser Arbeit
sollte eine Metaanalyse durchgeführt werden, welche der in Kapitel 2.2.3 vorgestellten
TMS-Parameter die deutlichsten Unterschiede zwischen Patienten (Kinder und
Erwachsene) mit ADHS liefern. Es ging dabei auch um die Frage, ob die Effekte -
entsprechend der geringeren Hyperaktivität im Erwachsenenalter - bei Erwachsenen
weniger stark ausgeprägt sind als bei Kindern.
Außerdem sollte untersucht werden, ob es Anhaltspunkte dafür gibt, dass eine über
einen längeren Zeitraum gegebene Methylphenidat-Medikation zu Veränderungen der
Exzitabilität im motorischen System führen könnte.
Seite | 27
3 Methodik
3.1 Literaturrecherche
Die bibliographische Literaturdatenbank Pubmed stellt einen kostenfreien Zugang zur
MEDLINE-Datenbank und Pubmed Central zur Verfügung. In Pubmed wurde nach
allen relevanten Publikationen bis einschließlich Oktober 2013 recherchiert. Als
Suchbegriffe wurden verwendet: („transcranial magnetic stimulation“ OR „TMS“ OR
„paired-pulse TMS“) AND („attention deficit hyperactivity disorder“ OR „adhd“)
eingesetzt. Die Zahl der möglicherweise relevanten wissenschaftlichen Studien wurde
dadurch auf 67 eingeschränkt. Reviews wurden nicht mit einbezogen. Um endgültig in
die Metaanalyse eingeschlossen zu werden, mussten weitere Kriterien erfüllt werden.
Zum einen sollte in den Publikationen als Untersuchungsmethode Einzel- oder
Doppelpuls-TMS verwenden werden. Zum anderen mussten die Publikationen in
Englisch oder Deutsch verfasst sein und zudem eine ADHS-Gruppe und eine dazu
passende gesunde Kontrollgruppe (d.h. ohne psychiatrische Störung) enthalten. Die
DSM-IV-Kriterien für ADHS mussten bei jedem Studienteilnehmer der ADHS-Gruppe
erfüllt sein. Dabei wurden alle ADHS-Subtypen eingeschlossen. Bei einer Behandlung
mit Methylphenidat, musste diese mindestens 24 Stunden vor der TMS-Messung
abgesetzt werden.
3.2 Studienauswahl
Mit Hilfe dieser Ein- bzw. Ausschlusskriterien (siehe 3.1 Literaturrecherche) wurden die
Studien zunächst anhand der Titel und Abstracts ausgewählt, die abschließende
Beurteilung der Publikationen basierte dann auf dem gesamten Artikel. Initial konnten
so 16 relevante Studien in die Metaanalyse eingeschlossen werden. Im Verlauf stellte
sich jedoch nach genauerer Betrachtung heraus, dass bei Hasan et al. (2013) und
Schneider et al. (2007) zum größten Teil die gleichen Probanden die
Studienergebnisse lieferten. Da bei Hasan et al. (2013) insgesamt ein größerer
Stichprobenumfang vorlag, wurde sich dafür entschieden die Publikation von
Schneider et al. (2007) aus der Metaanalyse herauszunehmen. Des Weiteren wurde
auch die Arbeit von Ucles et al. (2000) nicht in die endgültige Analyse mit einbezogen.
Ucles et al. (2000) leitete als einzige Studie die MEPs vom M. biceps brachii ab. Die
dadurch entstandenen Werte für die zentralmotorische Latenz waren aufgrund von
stark abweichenden Ergebnissen mit den anderen Studien nicht vergleichbar. In der
folgenden Tabelle werden nun alle eingeschlossenen Studien und deren wichtigste
Besonderheiten zusammengefasst.
Seite | 28
Nr. Studien Studiengröße mittleres Alter [Jahre]
Besonderheiten und die wichtigsten Ergebnisse der Studie
I. Bruckmann et al. 2012
20 Kinder mit ADHS +Kontrollgruppe (19 Kinder)
11.4/ 12.2
- Ableitung der TMS-N100 in Ruhe, in der Vorbereitungsphase und bei Bewegung
- signifikant verringerte TMS-N100-Amplitude bei der ADHS-Gruppe in Ruhe
- geringere TMS-N100-Latenzzeit bei der ADHS-Gruppe - geringere Verringerung der TMS-N100-Amplitude während Bewegung bei
der ADHS-Gruppe - Ableitung: M. interosseus dorsalis I - MPH-Medikation möglich
II. Buchmann et al. 2003
13 Kinder mit ADHS +Kontrollgruppe (13 Kinder)
10.8/ 10.9
- keine Korrelation zwischen iSP-Latenzzeit, -Dauer, CSP, RMT, MEP-Amplitude und dem Lebensalter der Kinder
- signifikant verlängerte iSP-Latenzzeiten und verkürzte iSP-Dauer bei der ADHS-Gruppe
- iSP-Werte konnten nur in 80% der Kinder bis 14 Jahren ausgelöst werden - Ableitung: M. interosseus dorsalis I - medikamentennaive ADHS-Gruppe
III. Buchmann et al. 2007
18 Kinder mit ADHS +Kontrollgruppe (18 Kinder)
11.0/ 11.0
- ICI bei ISI 3 ms - ICF bei ISI 13 ms, 50 ms - LICI bei ISI 100 ms, 200 ms, 300 ms - Studie, die bei der ADHS-Gruppe eine Veränderung in der kortikalen
Inhibition (bei ISI 100 ms) und Fazilitation (bei ISI 50 ms) zeigt - bei ISI 100 und 200 ms zeigten sich keine Effekte - signifikant verringerte ICI (bei 3 ms) und gesteigerte ICF(bei 13 ms) bei
der ADHS-Gruppe - Ableitung: M. interosseus dorsalis I - medikamentennaive Patienten mit ADHS - konditionierender Stimulus bei 80 % RMT
IV. D'Agati et al. 2013
18 Kinder mit ADHS + Kontrollgruppe (19 Kinder)
12.5/ 12.4
- Studienteilnehmer und Werte aus der Studie von Hoegl et al. (2012) übernommen
- EEG-Ableitung nicht optimal für TMS-N100-Messungen (P3) - Go/Nogo-Aufgabe: keine signifikant reduzierte TMS-N100-Amplitude bei
der ADHS-Gruppe, jedoch zeigte sich eine veränderte Modulation der Amplitude in Go- bzw. Nogo-Durchgängen
- Ableitung: M. abductor digiti minimi - MPH-Medikation möglich - konditionierender Stimulus bei 75 % RMT
V. Garvey et al. 2005
12 Jungen mit ADHS + Kontrollgruppe
10.7/ 11.4
- signifikant geringere Verkürzung der iSP-Latenzzeit mit zunehmendem Alter bei der ADHS-Gruppe
Seite | 29
(12 Jungen) - kein Unterschied bei iSP-Dauer zw. den Gruppen - signifikant verzögerte Entwicklung der Fingergeschwindigkeit bei der
ADHS-Gruppe - Zusammenhang zw. iSP-Latenzzeit und Fingergeschwindigkeit - MPH-Medikation in ADHS-Gruppe möglich - Ableitung: M. interosseus dorsalis I
VI. Gilbert et al. 2011
49 Kinder mit ADHS + Kontrollgruppe (49 Kinder)
10.6/ 10.5
- signifikant verminderte SICI bei ADHS-Gruppe - Korrelation von verringerter SICI und Schwere der ADHS-Symptomen - Absetzen der Stimulanzien 24 Stunden vor der TMS-Testung (MPH-
Medikation möglich) - Ableitung: M. interosseus dorsalis I - konditionierender Stimulus bei 60 % RMT
VII. Hasan et al. 2013
28 ADHS Erwachsene + Kontrollgruppe (41 Erw.) + Schizophreniegruppe
32.4/ 33.4 30.0
- Stimulation beider Hemisphären - CSP-Messung bei 120% und 140% RMT - ICI bei ISI 3 ms, 5 ms - ICF bei ISI 7 ms, 15 ms - signifikant verlängerte CSP bei ADHS-Gruppe - leicht reduzierte SICI bei der ADHS-Gruppe - vergrößerte ICF in der linken Hemisphäre bei ADHS-Gruppe - Ableitung: M. interosseus dorsalis I - medikamentennaive ADHS-Gruppe - konditionierender Stimulus bei 80 % RMT
VIII. Hoegl et al. 2012
29 Kinder mit ADHS (2 Gruppen: H/I low; H/I high) +Kontrollgruppe (24 Kinder)
low: 12.6 high:11.7 12.0
- Unterteilung der ADHS-Gruppe in eine Gruppe mit geringer Ausprägung von Hyperaktivität und Impulsivität (H/I low) und einer Gruppe mit stärkerer Hyperaktivität und Impulsivität (H/I high)
- Go/NoGo-Aufgabe: signifikant reduzierte SICI in Ruhe bei der H/I high-Gruppe im Vergleich zur Kontroll- und H/I low-Gruppe
Korrelation zwischen reduzierter SICI und Stärke der Hyperaktivität/Impulsivität
- Ableitung: M. abductor digiti minimi - MPH-Medikation möglich - konditionierender Stimulus bei 75 % RMT
IX. Hoeppner et al. 2008a
21 Erwachsene mit ADHS +Kontrollgruppe (21 Erwachsene)
28.9/ 29.4
- dieselben Studienteilnehmer wie bei Hoeppner et al. (2008b) - kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen weder für
RMT/AMT, MEP, CML noch für ICI und ICF - Ableitung: M. interosseus dorsalis I - medikamentennaive Patienten - konditionierender Stimulus bei 80 % RMT
X. Hoeppner et al. 2008b
21 Erwachsene mit ADHS +Kontrollgruppe (21 Erwachsene)
28.9/ 29.4
- iSP-Latenzzeit: kein signifikanter Unterschied zw. den Gruppen - iSP-Dauer bei ADHS-Gruppe signifikant verringert, nach MPH-Gabe kein
signifikanter Unterschied mehr
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Tabelle 2: Zusammenfassung aller in die Metaanalyse eingeschlossener Studien, deren Besonderheiten und ihre wichtigsten Ergebnisse
- Ableitung: M. interosseus dorsalis I - medikamentennaive Patienten
XI. Moll et al. 2000
18 Kinder mit ADHS + Kontrollgruppe (18 Kinder)
10.9/ 11.5
- signifikant reduzierte kortikale Inhibition bei der ADHS-Gruppe; Einzeldosis von 10 mg Ritalin erhöht kortikale Inhibition signifikant
- ICI bei ISI 2-5 ms - ICF bei ISI 7-20 ms - medikamentennaive Patienten mit ADHS - Ableitung: M. abductor digiti minimi
XII. Moll et al. 2001
16 Kinder mit ADHS +16 Kinder mit Tic-Störung (TS) +16 Kinder mit ADHS+TS +Kontrollgruppe(16 Kinder)
12.0 12.8 12.5 12.3
- signifikant kürzere CSP bei TD- und TD-ADHS-Gruppe im Vergleich zur Kontroll- und ADHS-Gruppe
- signifikant verkürzte ICI bei ADHS- und TD-ADHS-Gruppe - ICI bei ISI 2-5 ms - ICF bei ISI 7-20 ms - Ableitung: M. abductor digiti minimi - MPH-Medikation möglich
XIII. Richter et al. 2007
10 Erw. mit ADHS + Kontrollgruppe (10 Erw.)
29.0/ 26.2
- hohe Anzahl an Komorbiditäten in der ADHS-Gruppe (Depressionen, Drogenabusus und abhängige Persönlichkeitsstörung)
- 2 Patienten mit einer Antidepressive Medikation - konditionierender Stimulus bei 90% RMT - signifikant erhöhte Standardabweichungen bei der ADHS-Gruppe (bei den
ICI- und ICF-Messungen) - ICF- und ICI-Werte: Darstellung als prozentuale Abweichung von
Doppelpuls-/Einzelpulsstimulation - medikamentennaive Patienten in ADHS-Gruppe - Ableitung: M. abductor pollicis brevis
XIV. Wu et al. 2012 23 Kinder mit ADHS + Kontrollgruppe (31 Kinder)
10.9/ 11.1
- anfangs 114 Studienteilnehmer (50 ADHS Kinder und 64 Kinder in der Kontrollgruppe), auswertbare iSP-Werte nur bei 54 Studienteilnehmern
- Korrelation zw. verringerte SICI und verlängerte iSP-Latenzzeit - Ableitung: M. interosseus dorsalis I - MPH-Medikation möglich - konditionierender Stimulus bei 60 % RMT
Seite | 31
3.3 Datenextraktion und Effektstärkeberechnung
Initial wurden die Mittelwerte und Standardabweichungen von 11 verschiedenen
Parametern extrahiert: RMT und AMT, MEP-Amplitude, CSP, iSP-Dauer und iSP-
Latenzzeit, ZML, TMS-N100-Amplitude und TMS-N100-Latenzzeit, ICI und ICF.
Zusätzlich wurde auch die Anzahl der Studienteilnehmer (sowohl der ADHS-Gruppen
als auch Kontrollgruppen) notiert. Nicht bei jeder Studie wurden alle diese Parameter
gemessen, so dass die Anzahl der Studien pro Parameter stark variierten. Nachdem
die Publikation von Ucles et al. (2000) aus der Metaanalyse herausgenommen wurde
(siehe 3.2 Studienauswahl), war es aufgrund der geringen Studienanzahl nicht mehr
sinnvoll den Parameter „zentralmotorische Latenz“ weiter auszuwerten. Bei einige
Publikationen (Buchmann et al. 2007; Garvey et al. 2005; Hoeppner et al. 2008b;
Hoeppner et al. 2008a; Richter et al. 2007) gaben die Autoren die entsprechenden
Daten nicht explizit an, weshalb diese dann via Mail kontaktiert und um weitere
Informationen gebeten wurden. So konnten die Mittelwerte und Standardabweichungen
der intrakortikalen Inhibition/Fazilitation von Richter et al. (2007) noch mit eingefügt
werden. Bei Garvey et al. (2005) konnten die benötigten Messwert (für iSP-Dauer und
-Latenzen) über die eingezeichneten Punkte in einer Graphik berechnet werden (diese
entsprachen den individuell gemessenen Werte für die iSP-Dauer und -Latenzen der
Studienteilnehmer).
Die extrahierten Mittelwerte und Standardabweichungen der verschiedenen
Parametern sowie die jeweilige Gruppengröße wurden, sowohl für die Kontroll- als
auch die ADHS-Gruppe, in die Metaanalyse Software „Review Mananager“ (Version
5.3) eingetragen.
Zur Berechnung der Effektstärke erfolgten folgende Einstellungen bei RevMan:
1. Datentyp: „Contiunuos“
2. Random-Effekt Modell
3. Statistische Methode: Inverse Varianz
4. Konfidenzintervall 95 %
Da die analysierten Mittelwerte und Standardabweichungen der einzelnen Parameter
theoretisch eine unendlich große Anzahl an Werten entlang des Kontinuums
annehmen könnten, wurde sich für den kontinuierlichen Datentyp entschieden. Des
Weiteren erfolgte a priori die Auswahl des Random-Effekt Modells. Dieses statistische
Verfahren zur Berechnung gepoolter Ergebnisse berücksichtigt auch
Effektunterschiede zwischen den Studien. Dadurch geht in die Berechnung der
Effektstärke nicht nur die Varianz innerhalb der einzelnen Studien sondern auch
zwischen den Studien mit ein. Durch die Methode der „Inversen Varianz“ erhalten
Seite | 32
Studien mit großen Teilnehmerzahlen und hoher Präzision einen größeren Einfluss bei
dem zusammengefassten Ergebnis als kleinere Studien mit großer Schwankungsbreite
der Ergebnisse. Bei einem Konfidenzintervall von 95 % liegt das richtige Ergebnis einer
Studie zu 95 %iger Wahrscheinlichkeit in diesem Bereich.
Mit Hilfe des Softwareprogramms konnte die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD)
bestimmt werden. Dies ist ein Maß für die Größe eines Unterschieds zweier
unabhängiger Stichproben. Die SMD resultiert bei RevMan aus der Berechnung der
Effektstärke „Hedges‘ g“. Diese berechnet sich über die Differenz aus dem Mittelwert
der ADHS-Gruppe und dem Mittelwert der Kontrollgruppe, geteilt durch die gepoolte
Standardabweichung. Zusätzlich wird ein Korrekturfaktor für kleine
Stichprobenumfänge mit berücksichtigt:
SMD - standardisierte gewichtete Mittelwertdifferenz
m1i - Mittelwert ADHS-Gruppe
m2i - Mittelwert Kontroll-Gruppe
si - Varianz
Ni - Teilnehmeranzahl
Die Interpretation der Effektstärken erfolgte nach der Einteilung nach Cohen. Als nicht
bedeutsame Effektstärke wurden Werte <0.2 interpretiert. Geringe Effektstärken
zeigten sich bei Ergebnissen zwischen 0.2 und 0.5. Als mittlere Effektstärken wurden
standardisierte Mittelwertdifferenzen zwischen 0.5 und 0.8 eingestuft. Werte über 0.8
gaben Hinweise auf große Effektstärken (Deeks und Higgins 2010; Riley et al. 2011).
Seite | 33
3.4 Heterogenität
Einen ersten Hinweis auf Heterogenität zwischen den einzelnen Studien zeigt sich
meist schon bei Betrachtung des Forest Plots. Bei einer heterogenen Studienlage
variiert die Position und Breite der Konfidenzintervalle meist deutlich, die 95 %
Konfidenzintervalle überschneiden sich nur teilweise. Dies kann unterschiedliche
Ursachen haben. Methodische Heterogenität kann beispielsweise durch Unterschiede
im Studiendesign oder der Studiendurchführung bedingt sein. Die klinische
Heterogenität wird unter anderem von verschiedenen Patientencharakteristika (Alter,
Schweregrad der Erkrankung, etc.) und unterschiedlichen Behandlungsschemata
verursacht. Des Weiteren wird die zufallsbedingte Variation, der jeder Studie zugrunde
liegt, als statistische Heterogenität bezeichnet (Knippschild et al. 2015).
Um die Heterogenität in Metaanalysen auch quantitativ beschreiben zu können,
werden im Folgenden die Heterogenitätsmaße Q (nach Cochran) sowie I2 (nach
Higgens/Thompson) genauer beschrieben.
Als zuverlässiger Indikator für Heterogenität gilt Q. Zur Bestimmung wird die Differenz
aus der Effektstärke der einzelnen Studie (Yi) und der durchschnittlichen Effektstärke
(M) gebildet. Das Ergebnis wird dann quadriert und mit Hilfe der „Inversen Varianz“
(1/Si) gewichtet. Dies wird anschließend für alle relevanten Studien berechnet. Um das
standardisierte Maß „Cochrans Q“ zu erhalten, werden die erhaltenen Werte
schließlich aufsummiert (Borenstein et al. 2009; Deeks und Higgins 2010).
k: Anzahl an Studien
Darüber hinaus kann über Q ein formaler Signifikanztest auf das Vorliegen von
Heterogenität abgeleitet werden (der p-Wert entspricht dem Heterogenitätsmaß Q mit
einer Chi2-Verteilung mit k-1 Freiheitsgraden (df)). Bei genügend kleinem p-Wert kann
dann auf eine relevante Heterogenität geschlossen werden. Jedoch ist die Power
dieses Tests vor allem bei geringer Studienanzahl sehr gering (Higgins et al. 2003).
Zudem liefert Q über das Ausmaß der Heterogenität unzureichende Informationen. Zur
endgültigen Quantifizierung der Heterogenität erfolgt die Berechnung von I2 mit Hilfe
von Q und df („degrees of freedom“) (Higgins et al. 2003; Borenstein et al. 2009). Unter
der Hypothese, dass die Variabilität von Studienergebnisse entweder auf
systematischen Unterschieden zwischen den einzelnen Studien oder auf zufälligen
Abweichungen basiert, misst I² den Anteil der Gesamtstreuung, der auf systematischen
Seite | 34
Unterschieden zwischen den Studien beruht und nicht durch Zufall entstanden ist
(Deeks und Higgins 2010).
I2 kann Werte zwischen 0 und 100 % annehmen. Je größer I2, desto größer wird die
Heterogenität der Metaanalyse eingestuft. So wird bei I2 kleiner als 25 % eher von
einer geringen Heterogenität ausgegangen. Bei Werten über 50 % kann die
Metaanalyse schon mäßiger Heterogenität unterliegen. Erheblichen Heterogenität zeigt
sich meist bei I2 größer als 75 % (Higgins et al. 2003; Bowden et al. 2011).
df=k-1
k: Anzahl an Studien
Seite | 35
4 Ergebnisse
4.1 Reizschwellen
In den Abbildungen 10 und 11 werden die Ergebnisse der Effektstärkeberechnungen
der motorischen Reizschwellen dargestellt.
Insgesamt konnten bei der RMT 15 Effektstärkenberechnungen zwischen ADHS- und
Kontrollgruppen mit einbezogen werden. Bei der Veröffentlichung von Hoegl et al.
(2012) erfolgte zusätzlich eine Unterteilung der ADHS-Gruppe in eine Gruppe mit
geringer Ausprägung von Hyperaktivität und Impulsivität (H/I low) und einer Gruppe mit
stärkerer Hyperaktivität- und Impulsivität-Symptomatik (H/I high). Zudem wurden bei
Moll et al. (2001) zwei Effektstärken (ADHS-Gruppe vs. Kontrollgruppe und
ADHS/Tourette-Syndrom-Gruppe vs. Kontrollgruppe) berechnet. Hasan et al. (2013)
bestimmte zusätzlich die RMT-Werte für die linke und rechte Hemisphäre. Auch bei der
RMT ergab sich kein Hinweis auf eine relevante Heterogenität zwischen den Studien.
Auch wenn sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen ergab
(P=0.02), handelt es sich nicht um eine relevante Effektstärke (SMD=0.18).
Bei der aktiven motorischen Schwelle konnten vier verschiedene Studien in die
Berechnungen mit einbezogen werden. Dabei zeigte sich kein statisch signifikanter
Unterschied zwischen der ADHS- und Kontrollgruppe (P=0.59), die standardisierte
Mittelwertdifferenz betrugt lediglich -0.07. Es ergab sich beim Vergleich der Studien
kein Hinweis auf eine Heterogenität.
Seite | 36
Abb
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Seite | 37
4.2 MEP-Amplitude
In der Abbildung 12 werden die berechneten Effektstärken aus Mittelwert und
Standardabweichung der MEP-Amplitude der motorisch evozierten Potentiale von 6
Studien verglichen. Hoeppner et al. veröffentlichte 2008 zwei Studien mit identischen
Gruppen. Es wurde deshalb nur eine Ergebnisreihe mit in die Wertung aufgenommen.
Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den MEPs der verschiedenen
Gruppen (SMD=0.05; P=0.73). Desweiteren fiel eine geringe Heterogenität auf
(Chi2=9.08, df=6 (P=0.17); I2=34 %).
4.3 Kortikale Silent Period
Als nächster Parameter wird in der Abbildung 13 die Dauer der kortikalen Silent
Periode genauer betrachtet. Insgesamt konnten 7 verschiedene Studien in die
Effektstärkeberechnung mit einbezogen werden. Bei Hasan et al. (2013) erfolgte die
Bestimmung der CSP-Dauer bei Stimulationsintensitäten von 120 % und 140 % der
RMT. Die verwendeten Werte entsprechen dem arithmetischen Mittel der gemessenen
Zeiten. Zudem wurde bei dieser Studie die CSP-Dauer sowohl für die linke (1. Zeile)
als auch die rechte Hemisphäre (2. Zeile) bestimmt. Des Weiteren verglich Moll et al.
(2001), wie schon bei den zuvor beschriebenen Parametern, zusätzlich eine Gruppe
von Kindern mit komorbider ADHS + Tic-Störung mit der Kontrollgruppe. Insgesamt
ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen der ADHS-Gruppe und der
Kontrollgruppe (P=0.67). Es zeigte sich jedoch eine geringe bis mittelgradige
Heterogenität, weshalb eine weitere Unterteilung in Subgruppen erfolgte (siehe Tabelle
3). Auch bei separater Beurteilung der Gruppen blieb die leichte Heterogenität nach
der Aufspaltung bestehen (Erwachsene: Chi2=3.37, df=4 (P=0.19); I2=40 %; Kinder:
Chi2=3.37, df=4 (P=0.08); I2=49 %). Im Gegensatz dazu verringerte sich die
Heterogenität in der Subgruppe mit medikamentennaiven Patienten deutlich
(Chi2=3.37, df=4 (P=0.40); I2=2 %). Die Subgruppe mit ADHS-Gruppen, in denen eine
MPH-Medikation in der Vorgeschichte möglich gewesen ist, zeigte die höchste
Heterogenität (P=0.04; I2=64 %). Insgesamt ergab sich kein Hinweis auf relevante
Subgruppeneffekte. Die berechneten Effektstärken wurden als nicht bedeutsam
eingeschätzt (|SMD|<0.26).
Seite | 38
Abb
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Seite | 39
Subgruppen SMD u. 95% CI Signifikanz-niveau
Heterogenität
Kinder Erwachsene
-0.06 [-0.41, 0.29]
0.26 [-0.13, 0.65]
P = 0.76
P = 0.19
I² = 49% (P = 0.08)
I² = 40% (P = 0.19)
Subgruppenunterschied: Chi² = 1.40, df = 1 (P = 0.24), I² = 28.5%
Medikamentennaiv
MPH-Medikation möglich
0.23 [-0.03, 0.49]
-0.13 [-0.61, 0.34]
P = 0.08
P = 0.58
I² = 2% (P = 0.40)
I² = 64% (P = 0.04)
Subgruppenunterschied: Chi² = 1.79, df = 1 (P = 0.18), I² = 44.1%
Tabelle 3: Subgruppenanalyse für kortikale Silent Period
4.4 Ipsilaterale Silent Period
In den Veröffentlichungen von Buchmann et al. (2003), Garvey et al. (2005), Hoeppner
et al. (2008b) und Wu et al. (2012) wurde die ipsilaterale Silent Period bestimmt. Die
gemessenen Werte zur iSP-Dauer, Standardabweichung sowie Gruppengröße werden
in Abbildung 14 dargestellt. Es zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen der
ADHS-Gruppe und der Kontrollgruppe (P=0.01): In den ADHS-Gruppen fiel eine
geringere iSP-Dauer auf (große Effektstärke, (|SMD|=1.12). Bei hoher Heterogenität
(Chi2=16.43, df=3 (P=0.0009); I2=82 %) konnte wegen der geringen Studienanzahl
jedoch keine Subgruppenanalyse durchgeführt werden.
Als nächstes wurden die iSP-Latenzen der vier Studien verglichen. Es zeigte sich ein
statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (P=0.05). Zudem wurde
eine geringe Heterogenität berechnet (Chi2=5.87, df=3 (P=0.12); I2=49 %). Die
Effektstärke kann als mäßig eingestuft werden (SMD=0.5) (siehe Abbildung 15).
Seite | 40
Abb
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Seite | 41
4.5 TMS-N100
Im Folgenden werden die Amplituden (Abbildung 16) und Latenzen (Abbildung 17) der
im EEG gemessen negativen Halbwelle 100 ms nach dem TMS-Puls (sogenannte
TMS-N100) miteinander verglichen. Bisher wurden die TMS-N100 bei Patienten mit
ADHS nur in zwei Studien untersucht (Bruckmann et al. 2012; D'Agati et al. 2013). Bei
Bruckmann et al. (2012) wurde im Gegensatz zu der Arbeit von D'Agati et al. (2013)
eine signifikant kleinere TMS-N100-Amplitude bei der ADHS-Gruppe beschrieben.
Werden beide Studien betrachtet, konnte in Ruhe eine Tendenz zur statistischen
Signifikanz gefunden werden (P=0.05), während der Vorbereitung auf motorische
Bewegung zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen ADHS- und
Kontrollgruppen (P=0.23). Zudem ergab sich kein Hinweis auf eine relevante
Heterogenität (Ruhe: Chi2=0.06, df=1 (P=0.80); I2=0 %; Vorbereitung auf motorische
Bewegung: Chi2=0.02, df=1 (P=0.88); I2=0 %). In Ruhe zeigte sich eine geringe bis
mittelgradige Effektstärke (SMD=0.46). In der Vorbereitungsphase fiel die Effektstärke
noch geringer aus (SMD=0.28).
Auch bei den TMS-N100-Latenzen zeigte sich kein signifikanter Unterschied
(Ruhebedingung: P=0.69; Vorbereitungsphase: P=0.60). Eine relevante Heterogenität
ergab sich nicht. In Ruhe zeigte sich eine geringe Effektstärke (|SMD|=0.26). In der
Vorbereitung auf einer motorische Bewegung wurde die Effektstärke als nicht relevant
eingestuft (|SMD|=0.04)
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ms)
Seite | 43
4.6 Intrakortikale Fazilitation
Die Ergebnisse der Effektstärkeberechnungen der intrakortikalen Fazilitation werden in
der Abbildung 18 zusammengefasst. Insgesamt wurden 7 unterschiedliche Studien mit
eingeschlossen. Es ergab sich kein Hinweis auf einen signifikanten Unterschied
zwischen der ADHS- und Kontrollgruppe (P=0.47). Bei deutlicher Heterogenität
(Chi2=32.03, df=8 (P<0.0001); I2=75 %) erfolgten anschließend Subgruppenanalysen
(Erwachsene/Kinder, Unterteilung in verschiedene Ableitungsorte,
Medikamentennaiv/MPH-Medikation möglich).
Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen konnten ebenfalls auf
Subgruppenebene nicht festgestellt werden (siehe Tabelle 4). Die Heterogenität blieb
hoch (I2=59-86 %). Eine Ausnahme zeigte sich hier bei der Subgruppe „Ableitung: M.
abductor digiti minimi“, bei der sich nur geringe Unterschiede zwischen den Gruppen
fanden (Chi2=0.71, df=2 (P=0.70); I2=0 %). Insgesamt ergab sich kein Hinweis auf
relevante Subgruppeneffekte. Die berechneten Effektstärken konnten als nicht relevant
bis gering eingestuft werden (|SMD|=0.09 bis 0.38).
Subgruppen SMD u. 95% CI Signifikanz-niveau
Heterogenität
Kinder Erwachsene
-0.38 [-1.08, 0.33]
0.09 [-0.37, 0.55]
P = 0.29
P = 0.70
I² = 82% (P = 0.0002)
I² = 59% (P = 0.06)
Subgruppenunterschied: Chi² = 1.18, df = 1 (P = 0.28), I² = 15.4%
M. abductor digiti minimi
M. interosseus dorsalis I
-0.34 [-0.74, 0.05]
-0.13 [-0.81, 0.54]
P = 0.09
P = 0.70
I² = 0% (P = 0.70)
I² = 86% (P < 0.00001)
Subgruppenunterschied: Chi² = 0.28, df = 1 (P = 0.60), I² = 0%
Medikamentennaiv
MPH-Medikation möglich
-0.19 [-0.74, 0.35]
-0.08 [-0.85, 0.69]
P = 0.49
P = 0.84
I² = 79% (P = 0.0003)
I² = 76% (P = 0.02)
Subgruppenunterschied: Chi² = 0.06, df = 1 (P = 0.81), I² = 0%
Tabelle 4: Subgruppenanalyse für intrakortikale Fazilitation
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Abb
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4.7 Intrakortikale Inhibition
Zu guter Letzt werden in der Abbildung 19 die Ergebnisse der
Effektstärkeberechnungen der sogenannten kurzen intrakortikalen Inhibition aufgelistet.
9 verschiedene Publikationen ermittelten diesen Parameter. Es zeigte sich ein
hochsignifikanter Unterschied zwischen den ADHS-Gruppen und den Kontrollgruppen
(P<0.00001). Die intrakortikale Inhibition war bei den Patienten mit ADHS deutlich
reduziert. Zudem ergaben sich Hinweise auf eine deutliche Heterogenität (Chi2=27.42,
df=11 (P=0.004); I2=60 %). Es erfolgte erneut eine Unterteilung in Subgruppen
(Erwachsene/Kinder, Unterteilung in verschiedene Ableitungsorte, mit/ohne
medikamentöse Vorbehandlung) (siehe Tabelle 5). Der signifikante Unterschied
zwischen den ADHS- und Kontrollgruppen zeigte sich auch subgruppenintern. Nach
der Subgruppenaufspaltung fiel größtenteils eine geringere Heterogenität auf. Eine
Ausnahme hierzu bildeten die Subgruppen „Ableitung: M. interosseus dorsalis I" und
„Medikamentennaiv“ (Chi2=12.11, df=3 (P=0.007); I2=75 % bzw. Chi2=13.54, df=5
(P=0.02); I2=63 %).
Es ergaben sich hohe Effektstärken (SMD>0.8). Eine Ausnahme bildete hier die
Subgruppe der Erwachsenen (SMD=0.45). Bei den Subgruppen „Ableitung: M.
interosseus dorsalis I“ und „MPH-Medikation möglich“ ergaben sich mittlere bis hohe
Effektstärken (SMD=0.68 bzw. SMD=0.71).
Subgruppen SMD u. 95% CI Signifikanz-niveau
Heterogenität
Kinder Erwachsene
0.98 [0.67, 1.29]
0.45 [0.05, 0.84]
P < 0.00001
P = 0.03
I² = 46% (P = 0.07)
I² = 44% (P = 0.15)
Subgruppenunterschied: Chi² = 4.24, df = 1 (P = 0.04), I² = 76.4%
M. abductor digiti minimi
M. interosseus dorsalis I
0.91 [0.36, 1.46]
0.68 [0.12, 1.23]
P = 0.02
P = 0.001
I² = 66% (P = 0.02)
I² = 75% (P = 0.007)
Subgruppenunterschied: Chi² = 0.36, df = 1 (P = 0.55), I² = 0%
Medikamentennaiv
MPH-Medikation möglich
0.71 [0.29, 1.14]
0.89 [0.51, 1.28]
P = 0.001
P < 0.00001
I² = 63% (P = 0.02)
I² = 56% (P = 0.05)
Subgruppenunterschied: Chi² = 0.39, df = 1 (P = 0.53), I² = 0%
Tabelle 5: Subgruppenanalyse für intrakortikale Inhibition
Seite | 46
5 Diskussion
In der durchgeführten Metaanalyse wurden 14 Studien quantitativ miteinander
verglichen, die mittels transkranieller Magnetstimulation die veränderte Exzitabilität des
motorischen Systems bei der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung
untersucht hatten.
Die Dauer der ipsilateralen Silent Period zeigte sich bei Patienten mit ADHS signifikant
verkürzt (große Effektstärke), die iSP-Latenzzeit verlängert. Bei der Amplitude der
TMS-evozierten N100-Komponente konnte in Ruhe eine Tendenz zu signifikant
reduzierten Werten bei Kindern mit ADHS aufgezeigt werden.
Die intrakortikale Inhibition war bei Patienten mit ADHS deutlich reduziert (hohe
Effektstärke von 0.8). Bei einer mittelgradigen Heterogenität erfolgten erneut
Subgruppenanalysen, die einen geringeren Effekt bei Erwachsenen (0.45) im Vergleich
zu Kindern (0.98) ergab.
Für die übrigen TMS-Parameter, die metaanalytisch betrachtet wurden, ergaben sich
keine signifikanten Ergebnisse bzw. keine relevanten Effektstärken.
Im Anschluss werden die iSP, die TMS-evozierte N100 und die SICI noch genauer
betrachtet und mögliche Ursachen für unterschiedliche Effektwerte, signifikante
Unterschiede und Heterogenität diskutiert.
5.1 Ipsilaterale Silent Period
In der durchgeführten Metaanalyse wurden vier Studien eingeschlossen, die sowohl
die iSP-Latenzen als auch iSP-Dauer zwischen einer ADHS- und einer Kontrollgruppe
verglichen (Buchmann et al. 2003; Garvey et al. 2005; Hoeppner et al. 2008b; Wu et al.
2012).
Die iSP-Dauer zeigte sich insgesamt bei Patienten mit ADHS mit einer hohen
Effektstärke signifikant verkürzt. Jedoch wurde zudem auch eine sehr hohe
Heterogenität berechnet, die auf unterschiedliche Studienergebnisse schließen lässt.
So konnte weder bei der Studie von Garvey et al. (2005) noch bei Wu et al. (2012)
zwischen den Gruppen ein signifikanter Unterschied in der iSP-Dauer festgestellt
werden. Als mögliche Ursache wird bei Wu et al. (2012) die hohe motorische Schwelle
in Ruhe diskutiert (Es wurden um 20 % höhere RMT-Werte im Vergleich zu Buchmann
et al. (2003) und Hoeppner et al. (2008b) gemessen). Zusätzlich reduzierte sich bei Wu
et al. (2012) die Stichprobengröße deutlich (initial 114 Probanden, bei nur 54 Kindern
waren die iSP-Messungen auswertbar). Dies lag vermutlich am Alter der Probanden,
denn je jünger die Probanden sind, desto höhere Stimulusintensitäten sind notwendig,
um die neuronalen Membranen depolarisieren (Moll et al. 1999).
Seite | 47
Ein weiterer Punkt, der zur methodischen Heterogenität beiträgt, ist die Stimulation mit
unterschiedlichen Stimulatorleistungen. Bei Wu et al. (2012) und Garvey et al. (2005)
wurden die iSP-Werte bei einer Stimulation mit 100 % der möglichen Stimulatorleistung
bestimmt. Dagegen wurde bei Hoeppner et al. (2008b) und Buchmann et al. (2003) die
Stimulatorleistung auf das 1.5 fache der Stimulationsintensität der RMT eingestellt.
Nach Chen et al. (2003) erzeugen höhere Stimulatorleistungen eine längere iSP-
Dauer. Die verwendete relative Stimulationsintensität bei Garvey et al. (2005) und Wu
et al. (2012) zur Messung der iSP-Dauer fällt jedoch geringer aus, da sich initial
erhöhte RMT-Werte zeigten. Dies könnte eine Ursache dafür sein, dass bei Wu et al.
(2012) durchschnittlich eine kürzere Dauer der ipsilateralen Silent Period gemessen
wurde und so sich beim Gruppenvergleich bei der ADHS-Gruppe keine signifikant
verkürzte iSP-Dauer zeigte.
Bei den iSP-Latenzen zeigte sich eine geringe bis mittlere Heterogenität. Hier könnte
sich vor allem eine klinische Heterogenität bemerkbar gemacht haben. So kann bei der
separaten Analyse der Studien mit Kindern von Buchmann et al. (2003), Garvey et al.
(2005) und Wu et al. (2012) eine deutlich höhere Effektstärke (ca. 0.8) ohne relevante
Heterogenität ermittelt werden. Trotz teils hoher Heterogenität erfolgten wegen der
insgesamt geringen Studienanzahl (N=4) weder zur iSP-Dauer noch zur iSP-Latenz
Subgruppenanalysen.
Neurophysiologisch bilden sich erst ab einem Alter von 5 Jahren funktionsfähige
neuronale Verbindungen über den Corpus callosum aus. Es wird vermutet, dass die
ipsilaterale Silent Period durch transkallosale neuronale Fasern und inhibitorische
Interneurone der kontralateralen Seite erzeugt wird. Diese vermitteln als neuronales
Netzwerk zwischen der primär motorischen Kortexschicht III und der Schicht V.
Letztere stellt den Ursprung der Pyramidenbahnen dar (Buchmann et al. 2003). Bei
den gesunden Probanden zeigte sich im Gegensatz zu den Patienten mit ADHS eine
rasche Abnahme der iSP-Latenz mit zunehmendem Alter (Garvey et al. 2005). Bei
Hoeppner et al. (2008b) konnte bei der iSP-Latenz jedoch kein Unterschied zwischen
der ADHS-Gruppe (durchschnittliches Alter 28.9 ± 9.2 Jahre) und der Kontrollgruppe
(durchschnittliches Alter 29.4 ± 9.3 Jahre) festgestellt werden. Dies lässt vermuten,
dass sich im Laufe des Erwachsenenwerdens die kortikale Exzitabilität teilweise
normalisiert. Myelisierungsdefizite der schnellen Fasern im Corpus callosum können
möglicherweise ausgeglichen werden. Außerdem könnten auch altersbezogene
Entwicklungsprozesse bei den Synapsen der inhibitorischen Interneurone ablaufen. Bei
der iSP-Dauer zeigten sich dagegen auch noch im Erwachsenenalter verkürzte Werte.
Diese deuten auf eine weiterbestehenden synaptischen Fehlfunktion hin (Hoeppner et
al. 2008b). Bei Garvey et al. (2005) und Buchmann et al. (2003) konnte mit
Seite | 48
zunehmendem Alter der Probanden eine leichte Zunahme der iSP-Dauer festgestellt
werden.
Um die Ergebnisse der einzelnen Studien richtig einordnen zu können, werden nun die
vorhandenen Komorbiditäten genauer untersucht. Hoeppner et al. (2008b) und Garvey
et al. (2005) akzeptierten in ihrem gesamten Studienkollektiv keine weiteren
neurologischen Erkrankungen wie Tic-Störungen, Lernstörungen und Depressionen.
Auch bei Buchmann et al. (2003) wurden ADHS-Patienten mit weiteren komorbiden
Erkrankungen ausgeschlossen. Jedoch umfasste hier die Kontrollgruppe auch
Studienteilnehmer, die zum Beispiel unter Enuresis, Verhaltensstörungen oder
Lernschwierigkeiten litten. Dies könnte die erhaltenen iSP-Werte beeinflussen. So
konnte beispielsweise Plessen et al. (2002) bei Dyslexie-Patienten einen
formveränderten Bereich im Corpus callosum nachweisen. Laut Garvey et al. (2005)
könnte dies eine Ursache dafür sein, dass Buchmann et al. (2003) in der
Kontrollgruppe mit zunehmendem Alter keine verringerte iSP-Latenz feststellen konnte.
Bei Wu et al. (2012) wurde das oppositionelles Trotzverhalten als Komorbidität in der
ADHS-Gruppe zugelassen, da aufgrund der hohen Komorbiditätsrate ansonsten
erhebliche Schwierigkeiten bei der Zusammenstellung des Probandenkollektivs
aufgetreten wären. Ob dadurch die ipsilaterale Silent Period beeinflusst wird, müssten
weitere Untersuchungen zeigen.
5.2 TMS-N100 (Amplitude und Latenz)
Die evozierte negative Halbwelle 100 ms nach der transkraniellen Magnetstimulation
korreliert zeitlich mit Inhibitionsprozessen in den Doppelpulsparadigmen. Es wird
deshalb davon ausgegangen, dass die TMS-N100 ebenfalls inhibitorische Vorgänge
darstellt (Bender et al. 2005). Diese wurden bisher nur in zwei Studien untersucht
(Bruckmann et al. 2012 und D'Agati et al. 2013).
Bei Bruckmann et al. (2012) konnte bei der TMS-evozierten N100 eine signifikant
kleinere Amplitude für die Patienten mit ADHS festgestellt werden. Jedoch zeigten sich
auch große interindividuelle Unterschiede. So sind beispielsweise in der Kontrollgruppe
in Ruhe bei einigen Kindern riesige TMS-N100-Amplituden aufgefallen. Während der
Vorbereitungsphase auf motorische Bewegung konnte bei der ADHS-Gruppe
zusätzlich eine geringere Amplitudenabnahme beobachtet werden. Insgesamt zeigte
sich bei der motorischen Aufgabe eine geringere Anpassung der Amplitudengröße an
die jeweilige Phase der Antwortvorbereitung. In Ruhe konnte bei den Patienten mit
ADHS eine Amplitudengröße gemessen werden, die in etwa der TMS-N100-Amplitude
der Kontrollgruppe in der Vorbereitungsphase auf motorische Bewegung entsprach. Es
Seite | 49
besteht bei Patienten mit ADHS also schon in Ruhe eine geringere kortikale Inhibition.
Desweiteren spricht vieles dafür, dass Patienten mit ADHS Schwierigkeiten mit der top-
down Modulation haben. So ist es ihnen zum einen meist nicht möglich, in Ruhe die
kortikale Inhibition zu erhöhen. Zum anderen fällt es Patienten mit ADHS schwer die
kortikalen inhibitorischen Prozesse während der Vorbereitungsphase auf motorische
Bewegung sowie während der Ausführung der Bewegung wieder zu reduzieren
(Bruckmann et al. 2012). Bei der TMS-N100-Latenz konnte kein signifikanter
Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt werden. Trotzdem zeigten sich in der
ADHS-Gruppe tendenziell leicht verringerte Latenzen. Bei dem Vergleich der
gemessenen Latenzen in Ruhe und in der Vorbereitungsphase auf motorische
Bewegung konnten bei diesem Parameter jedoch keine signifikanten Unterschiede
berechnet werden.
Diese Ergebnisse konnten von D'Agati et al. (2013) nicht bestätigt werden. Bei dieser
Studie ergab sich kein Hinweis auf eine reduzierte TMS-N100-Amplitude bei der
ADHS-Gruppe in einer Ruhebedingung. In der Vorbereitungsphase auf eine
motorische Bewegung zeigte sich in den Gruppen gleichermaßen eine Abnahme der
TMS-N100-Amplitude. Ebenso wie Bruckmann et al. (2012) konnten auch D'Agati et al.
(2013) in der ADHS-Gruppe leicht verkürzte TMS-N100-Latenzen im Vergleich zur
Kontrollgruppe nachweisen. Hier zeigte sich jedoch keine statistische Signifikanz.
Durch erhebliche Unterschiede in den technisch-methodischen Ausführungen dieser
beiden Arbeiten wird ein Vergleich der Ergebnisse erschwert. So wird bei der Studie
von D'Agati et al. (2013) eine höhere Stimulusintensität verwendet (maximal 120 %
RMT), dadurch zeigten sich in dieser Studie durchschnittlich größere TMS-N100-
Amplituden. Bei Bruckmann et al. (2012) dagegen erfolgten die Stimulationen mit
105 % der motorischen Ruheschwelle, zudem wurde eine runde Spule verwendet. Des
Weiteren konnte bei D'Agati et al. (2013) die TMS-evozierte N100 nicht an der Position
C3 sondern P3 registriert werden. An der Elektrodenposition C3 weist die TMS-
evozierte N100 bei Stimulation über dem linken sensomotorischen Kortex
erwartungsgemäß die größten Amplituden auf. Welchen Einfluss diese technischen
Einstellungen auf die gemessenen Parameter haben, sollte in weiteren systematischen
Studien erforscht werden.
Trotz dieser methodischen Unterschiede zwischen den Arbeiten von D'Agati et al.
(2013) und Bruckmann et al. (2012) konnte weder bei der TMS-N100-Amplitude noch
bei der Latenz eine relevante Heterogenität festgestellt werden.
Im Übrigen lieferten die beiden Studien ein einheitliches Ergebnis bezüglich der TMS-
N100-Amplitudenentwicklung mit zunehmendem Alter. Je älter die Kinder waren, desto
kleiner zeigte sich die TMS-N100-Amplitude. Dies könnte laut Bruckmann et al. (2012)
Seite | 50
mit einer Abnahme der Synapsendichte oder der Dicke des primären motorischen
Kortex zusammenhängen. Hier konnte jedoch kein relevanter Unterschied zwischen
der ADHS-Gruppe und der Kontrollgruppe festgestellt werden. Bei den TMS-N100-
Latenzen konnten nur Bruckmann et al. (2012) signifikant kürzere Latenzen bei älteren
Kindern feststellen. Dies zeigte sich jedoch bei beiden Gruppen gleichermaßen.
Sowohl Bruckmann et al. (2012) als auch D'Agati et al. (2013) akzeptierten bei den
Probanden bis auf das oppositionelles Trotzverhalten keine weiteren psychiatrisch-
neurologischen Komorbiditäten. Bei Bruckmann et al. (2012) waren 4 ADHS-Kinder
davon betroffen, bei D'Agati et al. (2013) insgesamt 8. Zusätzlich wurde bei fünf
Kindern eine Legasthenie diagnostiziert.
Insgesamt scheinen sich die altersspezifischen Entwicklungsprozesse der TMS-
evozierten N100 von den auf motorisch evozierten Potentialen basierenden
Parametern, wie beispielsweise die SICI, deutlich zu unterscheiden. So kommt es bei
der TMS-N100 mit zunehmendem Alter zu einer Verkleinerung der Amplitude, dagegen
zeigt sich bei älteren Kindern eine Zunahme der SICI. Deshalb wird von
unterschiedlichen zugrunde liegenden Mechanismen bei diesen beiden Parametern
ausgegangen. Um die Pathophysiologie der Aufmerksamkeitsdefizit-
/Hyperaktivitätsstörung noch genauer verstehen zu können, ist es deshalb wichtig
TMS-Antworten über nicht-motorischen Arealen im EEG zu untersuchen. Außerdem
sind auch weitere Studien zur TMS-evozierten N100 notwendig, um in Zukunft
aussagekräftige Effektstärken zu erhalten. Diese könnten dann die TMS-evozierte
N100 als weiteren Inhibitionsmarker (siehe 5.4) für ADHS bestätigen.
5.3 Intrakortikale Inhibition
In 9 verschiedenen Studien wurden die inhibitorisch wirkenden Interneurone mittels
Doppelpuls-TMS genauer untersucht. Bei einem Interstimulusintervall von 2-5 ms wird
von der kurzen intrakortikalen Inhibition (SICI) gesprochen. Bei diesem TMS-
Parameter zeigten sich in der durchgeführten Metaanalyse hohe Effektstärken. Jedoch
ergaben sich auch Hinweise auf eine deutliche Heterogenität. Nach der Unterteilung in
die Subgruppen „Erwachsene“ und „Kinder“ konnte zum einen die Heterogenität
verringert werden (I2<50 %), zum anderen zeigte sich mit zunehmendem Alter eine
deutliche Reduzierung des SICI-Effektes. Dies könnte mit der Abnahme der
Hyperaktivität im Erwachsenenalter zusammenhängen (siehe 2.1.4). So konnten
beispielsweise Hoegl et al. (2012) und Gilbert et al. (2011) eine deutliche Korrelation
zwischen der intrakortikalen Inhibition und der Ausprägung der Hyperaktivität und
Impulsivität bei den Patienten mit ADHS nachweisen. Bei geringerer intrakortikaler
Seite | 51
Inhibition fiel eine sichtbar ausgeprägtere klinische Symptomatik (Hyperaktivität,
Impulsivität) auf. Gilbert et al. (2011) konnte zudem eine Korrelation zwischen der
reduzierten intrakortikalen Inhibition und der motorischen Fähigkeiten feststellen. Diese
Resultate könnten möglicherweise durch ein primäres Defizit der inhibitiorischen
kortikalen Vorgänge verursacht sein. Diese sind eng mit der mesokortikalen Dopamin-
Regulation verknüpft. Deshalb wäre es auch sinnvoll, in zukünftigen Studien den
Zusammenhang zwischen veränderter SICI und dem Dopaminsystem zu erforschen
(Hoegl et al. 2012).
Des Weiteren fiel auch eine ausgeprägte methodische Heterogenität zwischen den
Studien auf. Die Intensität des konditionierenden Stimulus schwankte zwischen 60 %
und 90 % der motorischen Ruheschwelle. Wu et al. (2012) entschied sich für eine
geringe Intensität (60 % RMT), da sich bei höherer Intensität auch eine größerer
intrakortikale Inhibition zeigte (in beiden Gruppen). Um den Unterschied zwischen den
Gruppen noch hervorzuheben, erfolgte eine Stimulation mit einer kleineren Intensität.
Der Einfluss dieser „technischen“ Einstellung sollte in weiteren Studien genauer
erforscht werden. Bei Hasan et al. (2013) wurden durch eine beidseitige Stimulation
erstmals Unterschiede in der kortikalen Exzitabilität der Hemisphären beschrieben.
Dies könnte einen Hinweis auf pathologische kortikale Signalübertragungswege sowie
eine funktionelle Gehirnasymmetrie geben. Auch hier sind in Zukunft weitere
systematische Untersuchungen notwendig.
In den Studien, die Kinder mit ADHS untersucht hatten, wurde teilweise das
oppositionelle Trotzverhalten als komorbide Erkrankung zugelassen (Moll et al. 2000;
Hoegl et al. 2012; Wu et al. 2012). Moll et al. (2001) analysierte zusätzlich eine Gruppe
von Kindern, die sowohl von ADHS als auch von einer Tic-Störung betroffen waren. In
dieser Gruppe konnte nicht nur eine verminderte SICI, sondern auch eine verkürzte
CSP beobachtet werden. Dies könnte für einen additiven Effekt hinsichtlich der
kortikalen Exzitabilität beim Vorliegen dieser beiden hypermotorischen Störungsbilder
sprechen.
Bei den Studien mit Erwachsenen traten in der der ADHS-Gruppe vermehrt
Komorbiditäten wie beispielsweise Persönlichkeitsstörungen, Depression oder
Substanzmissbrauch (Richter et al. 2007) auf. Dadurch konnte unter anderem auch
eine erhöhte Streuung der SICI-Werte in der ADHS-Gruppe beobachtet werden.
Homogenere Stichproben könnten hier eine Beurteilung der Effektstärken erleichtern.
Seite | 52
5.4 TMS-Parameter als Inhibitionsmarker
Nach dem derzeitigen Stand der Wissenschaft wird davon ausgegangen, dass es sich
bei ADHS um ein heterogenes Störungsbild unabhängiger multifaktorieller Genese
handelt. Dies spiegelt sich auch in den vorgestellten TMS-Parametern wider. Diese
TMS-Parameter korrelieren nicht stärker miteinander, sodass vermutet werden kann,
dass sie unterschiedliche inhibitorische Mechanismen abbilden (Hoegl et al. 2014).
Um die Heterogenität komplexer psychiatrischer Störungsbilder besser erfassen zu
können, wurde das Konzept der „Endophänotypen“ bzw. „Biomarker“ eingeführt. Damit
soll eine Verknüpfung zwischen den genetischen Faktoren bzw. Umweltrisikofaktoren
und der klinischen Ausprägung einer Erkrankung (Phänotyp) geschaffen werden
(Gottesman und Gould 2003; Hoegl et al. 2014). Die intrakortikale Inhibition und die
iSP-Dauer könnten diese Kriterien erfüllen, da in dieser Metaanalyse für ADHS im
Kindesalter Effektstärken ≥1 ermittelt werden konnten.
Diese fallen auch höher aus als für neuropsychologische Maße. So beschreiben
beispielsweise Karalunas et al. (2014) für die Reaktionszeitvariabilität Effektstärken
zwischen 0.5 und 0.7. Somit könnten die TMS-basierten Inhibitionsparameter bei der
weiteren Erforschung der Grundlagen von ADHS einen wichtigen Beitrag leisten.
5.5 Effekte von Methylphenidat
Mittel der 1. Wahl bei der medikamentösen Therapie von ADHS ist Methylphenidat. Es
gehört zur Gruppe der Psychostimulanzien. Durch eine reversible Blockade der
Dopaminrücktransporter hemmt es die Wiederaufname von Dopamin und Noradrenalin
aus dem synaptischen Spalt und gilt dadurch als indirekter Dopamin und Noradrenalin
Agonist. Dadurch erhöht sich die Konzentration der Transmitter unter anderem im
Striatum und im frontalen Kortex. Die exakten Wirkmechanismen sind jedoch weiter
ungeklärt (Banaschewski und Rothenberger 2010).
Wie sich die Exzitabilität im motorischen System durch eine Einmaldosis
Methylphenidat verändert, wurde unter anderem von Moll et al. (2000) genauer
untersucht. Es zeigte sich in der ADHS-Gruppe eine signifikante Zunahme der
intrakortikalen Inhibition (SICI). Dieses Ergebnis konnte die Arbeit von Buchmann et al.
(2007) bestätigen. Zudem konnte ein Zusammenhang zwischen der Zunahme SICI-
Werte und einer Verbesserung der klinischen Symptomatik gezeigt werden (Buchmann
et al. 2007). Ebenso konnte die iSP-Dauer durch MPH signifikant verlängert werden,
sodass zwischen den Gruppen kein Unterschied mehr nachgewiesen werden konnte
Seite | 53
(Hoeppner et al. 2008b; Buchmann et al. 2006). Buchmann et al. (2006) stellte zudem
eine Korrelation zwischen einer Zunahme der iSP-Dauer und einer Verbesserung der
hyperaktiven Symptomatik fest.
Derzeit gibt es keinen Hinweis darauf, dass mögliche Langzeiteffekte der teils
vorbestehenden Psychostimulanzientherapie die Ergebnisse wesentlich verändern. So
konnte Gilbert et al. (2011) keinen signifikanten Unterschied zwischen den SICI-Werten
medikamentnaiver und schon mit Stimulanzien vorbehandelter Patienten feststellen. In
dieser durchgeführten Metaanalyse konnte dieses Ergebnis bestätigt werden. Es
ergaben sich keine Hinweise auf relevante Subgruppeneffekte.
Diesem Ergebnis stehen jedoch Befunde aus Metaanalysen gegenüber, in denen
strukturelle oder funktionelle Bildgebungsstudien betrachtet wurden. So wurde
beispielsweise in der Metaanalyse von Fusar-Poli et al. (2012) bei regelmäßiger MPH-
Einnahme eine Dichtezunahme des Dopamintransporters im Striatum beschrieben.
Hart et al. (2012) konnte bei Patienten mit länger bestehender MPH-Therapie eine
signifikante Zunahme der Aktivität im rechten dorsolateralen präfrontalen Kortex
aufzeigen.
5.6 Vergleich/Diskussion der Metaanalyse von Dutra et al.
(2016)
Dutra et al. veröffentlichte 2016 ebenfalls eine Metaanalyse, in der die Ergebnisse von
Studien, die mittels TMS die veränderte kortikale Exzitabilität bei der
Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung untersucht hatten, zusammengetragen
und interpretiert wurden. Insgesamt konnte auch in dieser Metaanalyse eine signifikant
reduzierte intrakortikale Inhibition bei Patientin mit ADHS aufgezeigt werden. Im
Folgenden wird genauer auf bedeutsame Unterschiede zwischen beiden Metaanalysen
eingegangen. Dutra et al. (2016) legte den Fokus auf wenige ausgewählte TMS-
Parameter (untersucht wurden RMT, CSP und SICI). Studien zur TMS-evozierten
N100 und ipsilateralen Silent Period wurden nicht analysiert und die gesammelten
Daten zur MEP-Amplitude und ICF wurden aufgrund einer unzureichenden
Datenmenge nicht weiter interpretiert. Zudem wurden auch die Ergebnisse von Hoegl
et al. (2012), Buchmann et al. (2007) und Hoeppner et al. (2008a) in der Metaanalyse
von Dutra et al. (2016) nicht berücksichtigt, sodass schlussendlich nur 6 verschiedene
Studien eingeschlossen wurden. Es wurde somit nur eine Studie berücksichtigt, die bei
Erwachsenen mit ADHS durchgeführt wurde. Eine sinnvolle Betrachtung von
Entwicklungsaspekten, wie die Reduzierung des SICI-Effektes im Erwachsenenalter
(siehe 5.3), war deshalb nicht möglich.
Seite | 54
Neben der unterschiedlichen Studienanzahl differieren beide Metaanalysen vor allem
in der methodischen Ausführung. Dutra et al. (2016) entschied sich nicht für das
Random-Effekt Modell, sondern das Fixed-Effekt Modell. Dadurch kommt es unter
anderem zu einer unterschiedlichen Studiengewichtung. Im Random-Effekt Modell
erhalten größere Studien im Vergleich zum Fixed-Effekt Modell eine geringere
Gewichtung, kleinere Studien bekommen dagegen ein größeres relatives Gewicht. So
wird durch das Random-Effekt Modell die durchschnittliche Verteilung der Effekte
geschätzt, im Fixed-Effekt Modell wird angenommen, dass es einen einzelnen Effekt
gibt, der allen Studien gemeinsam ist (Borenstein et al. 2009). Insgesamt erscheint es
deshalb sinnvoller, bei bekannter klinischer und methodischer Heterogenität der
eingeschlossenen Studien sich für das Random-Effekt Modell zu entscheiden.
Ein weiterer Punkt, der bei der Arbeit von Dutra et al. (2016) zu hinterfragen ist, ist die
vorhandene Subgruppenunterteilung trotz sehr geringer Studienzahl. Aus
methodischer Sicht macht es keinen Sinn eine Subgruppe mit nur einer Studie zu
bilden.
Zu guter Letzt fällt bei genauerer Betrachtung der Metaanalyse von Dutra et al. (2016)
auf, dass einige Fehler in der Datenerfassung unterlaufen sind. (Beispielsweise wurden
bei Wu et al. (2012) die CSP-Werte der beiden Gruppen und bei der motorischen
Schwelle die Anzahl der Studienteilnehmer vertauscht.) Auch die eingetragenen Daten
der intrakortikalen Inhibition von Wu et al. (2012) und Gilbert et al. (2011) sind nicht
nachvollziehbar.
Diese Unterschiede erschweren einen genaueren Vergleich (unter anderem der
Effektstärken und Heterogenität) der beiden Metaanalysen. Insgesamt kann jedoch
festgehalten werden, dass in der vorliegenden Arbeit robustere und weiterführende
Ergebnisse erarbeitet werden konnten.
5.7 Klinische Relevanz und Schlussfolgerungen
Ergebnisse oft jahrelanger Forschungsarbeiten müssen sich häufig auch daran
messen, ob bzw. inwiefern die Resultate für die klinische Praxis relevant sind. Einige,
der in dieser Metaanalyse vorgestellte Studien, konnten beispielsweise eine Korrelation
zwischen den veränderten inhibitorischen kortikalen Prozessen bei Patienten mit
ADHS und der Ausprägung der Hyperaktivität und Impulsivität feststellen. Zusätzlich
wurde bei Gilbert et al. (2011) und Wu et al. (2012) ein Zusammenhang zwischen der
intrakortikalen Inhibition/ipsilateralen Silent Period und einer schlechteren motorischen
Seite | 55
Leistungsfähigkeit beschrieben. Bei geringerer intrakortikalen Inhibition zeigte sich also
sowohl die hyperaktive Symptomatik verstärkt als auch die motorischen Fähigkeiten
vermindert. Dies lässt sich gut damit vereinbaren, dass bei Erwachsenen mit ADHS ein
deutlich reduzierter SICI-Effekt gefunden wurde, denn auch die Hyperaktivität nimmt im
Laufe des Erwachsenwerdens meist ab. Hoegl et al. (2012) konnte ein Modell
erarbeiten, weshalb Kinder mit ADHS auch in einer vermeintlichen Ruhesituation
immer „auf dem Sprung“ sind. Die intrakortikale Inhibition zeigte sich in der ADHS-
Gruppe mit ausgeprägter hyperaktiver und impulsiver Symptomatik in Ruhe auf dem
gleichen Niveau wie in der Kontrollgruppe kurz vor der Durchführung einer Bewegung.
Diese Aspekte können zu Beginn einer Therapie hilfreiche Informationen über das
Krankheitsbild im Rahmen einer ausführlichen Psychoedukation der Patienten selbst
und deren Familien darstellen und somit zum Verständnis der Erkrankung beitragen.
Auch das Thema der Komorbiditäten besitzt eine ausgeprägte klinische Relevanz.
Leider gibt es aktuell zu wenige Studien, die die Auswirkungen von komorbiden
Störungen auf die Exzitabilität des motorischen Systems bei ADHS untersuchen. Eine
systematische Untersuchung und Interpretation war in dieser Metaanalyse deshalb
nicht möglich. Ähnliches gilt auch für unterschiedliche Stimulationsorte (linke/rechte
Hemisphäre) oder Entwicklungsaspekte bei der ipsilateralen Silent Period. Hier müsste
künftig noch weitere Forschungsarbeit geleistet werden.
Mögliche längerfristige Effekte einer Methylphenidat-Medikation scheint es bzgl. der
Exzitabilität des motorischen Systems nicht zu geben, könnten aber andere neuronale
Strukturen bzw. Prozesse betreffen.
Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass die analysierten TMS-Parameter
(SICI und iSP-Dauer) hohe Effektstärken aufweisen. Als neurophysiologische
Inhibitionsmarker können sie auch bei künftigen Studien einen wichtigen Beitrag
leisten, die Ätiologie und Pathophysiologie von ADHS weiter aufzuklären. Hierbei
sollten auch Entwicklungsverläufe auf intraindividueller Ebene betrachtet und
Assoziationen mit epigenetischen Variationen untersucht werden.
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83. Weyh, T.; Siebner, H.R. (2007): Hirnstimulation - Technische Grundlagen. In: Siebner, H.; Ziemann, U. (Hrsg.): Das TMS-Buch: Handbuch der transkraniellen Magnetstimulation. Heidelberg: Springer, S. 18-26
84. Sjöwall, D.; Backman, A.; Thorell, L. B. (2015): Neuropsychological heterogeneity in preschool ADHD: investigating the interplay between cognitive, affective and motivation-based forms of regulation. In: Journal of abnormal child psychology 43 (4), S. 669–680. DOI: 10.1007/s10802-014-9942-1.
85. Steinhausen, H.-C. (2010): Epidemiologie. In: Steinhausen, H.-C.; Rothenberger, A.; Döpfner, M. (Hrsg.):Handbuch ADHS: Grundlagen, Klinik, Therapie und Verlauf der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung. Stuttgart: Kohlhammer, S. 29-40.
86. Steinhausen, H.-C.; Sobanski, E. (2010): Klinischer Verlauf. In: Steinhausen, H.-C.; Rothenberger, A.; Döpfner, M. (Hrsg.): Handbuch ADHS: Grundlagen, Klinik, Therapie und Verlauf der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung. Stuttgart: Kohlhammer, S. 152-171.
87. Sullivan, E. L.; Holton, K. F.; Nousen, E. K.; Barling, A. N.; Sullivan, C. A.; Propper, C. B.; Nigg, J. T. (2015): Early identification of ADHD risk via infant temperament and emotion regulation: a pilot study. In: Journal of child psychology and psychiatry, and allied disciplines. DOI: 10.1111/jcpp.12426.
88. Ucles, P.; Serrano, J. L.; Rosa, F. (2000): Central conduction time of magnetic brain stimulation in attention-deficit hyperactivity disorder. In: Journal of child neurology 15 (11), S. 723–728.
89. Volkow, N. D.; Swanson, J. M. (2013): Clinical practice: Adult attention deficit-hyperactivity disorder. In: The New England journal of medicine 369 (20), S. 1935–1944. DOI: 10.1056/NEJMcp1212625.
90. Wankerl, B.; Hauser, J.; Makulska-Gertruda, E.; Reißmann, A.; Sontag, T.; Tucha, O.; Lange, K. (2014): Neurobiologische Grundlagen der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung. In: Fortschr Neurol Psychiatr 82 (01), S. 9–29. DOI: 10.1055/s-0033-1355710.
91. Wassermann, E. M.; Samii, A.; Mercuri, B.; Ikoma, K.; Oddo, D.; Grill, S. E.; Hallett, M. (1996): Responses to paired transcranial magnetic stimuli in resting, active, and recently activated muscles. In: Experimental brain research 109 (1), S. 158–163.
92. Weber, M.; Eisen, A. A. (2002): Magnetic stimulation of the central and peripheral nervous systems. In: Muscle & nerve 25 (2), S. 160–175. DOI: 10.1002/mus.10038.
93. Wu, S. W.; Gilbert, D. L.; Shahana, N.; Huddleston, D. A.; Mostofsky, S. H. (2012): Transcranial magnetic stimulation measures in attention-deficit/hyperactivity disorder. In: Pediatric neurology 47 (3), S. 177–185. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2012.06.003.
94. Ziemann, U.; Rothwell, J. C.; Ridding, M. C. (1996): Interaction between intracortical inhibition and facilitation in human motor cortex. In: The Journal of physiology 496 (Pt 3), S. 873–881.
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7 Anhang
7.1 Abkürzungsverzeichnis
ADHS Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung
AMT aktive motorische Schwelle
APA American Psychiatric Association
cAMP zyklisches Adenosinmonophosphat
CI Konfidenzintervall
CS konditionierender Stimulus
CNV contingent negative Variation
CPT Continuous Performance Test
CSP Kortikale Silent Period
DSM Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
EEG Elektroenzephalogramm
ERP ereignisbezogene Potenziale
GABA γ-Aminobuttersäure
Hz Hertz
ICD International Classification of Diseases
ICI intrakortikale Inhibition
ICF intrakortikale Fazilitation
ISI Interstimulusintervall
iSP ipsilaterale Silent Period
LICI ‘lange’ intrakortikale Inhibition
MEP motorisch evoziertes Potential
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MRT Magnetresonanztomografie
MPH Methylphenidat
NMDA-Rezeptor N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor
PFC Präfrontalkortex
RMT motorische Ruheschwelle
rTMS repetitive transkranielle Magnetstimulation
SMD standardisierte gewichtete Mittelwertdifferenz
SICI ‘kurze‘ intrakortikale Inhibition
Si Varianz
TMS Transkranielle Magnetstimulation
TS Teststimulus
WHO World Health Organisation
ZML zentralmotorische Latenz
ZNS Zentrales Nervensystem
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7.2 Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Prävalenzraten von ADHS: Vergleich von den Klassifkationssystemen DSM-IV und ICD-10 in verschiedenen Altersstufen adaptiert aus Döpfner et al. (2008).7
Abbildung 2: Model eines Neurons im Präfrontalkortex adaptiert aus Brennan und Arnsten (2008). ........................................................................................................... 11
Abbildung 3: Häufige Komorbiditäten bei Erwachsenen mit ADHS modifiziert nach Kooij et al. (2012)........................................................................................................ 14
Abbildung 4: Transkranieller Magnetstimulator MagPro Compact (http://www.medicalexpo.de/prod/magventure/product-84839-546401.html Zugriff: am 20.11.2016) ................................................................................................................ 17
Abbildung 5: Röntgenbilder der Stimulationsspulen (oben: runde Spule; unten: achtförmige Spule) adapiert aus Kammer und Thielscher (2003) ................................ 18
Abbildung 6: Aufbau eines Magnetstimulators: oben monophasischer Stimulator; unten biphasischer Stimulator modifiziert aus Weyh und Siebner (2007) .............................. 19
Abbildung 7: RMT (Mittelwert, Standardabweichung des Mittelwertes) dargestellt in Prozent der Stimulatorleistung in Abhängigkeit vom Lebensalter der gesunden Probanden (aus Mall et al. 2004). ............................................................................... 21
Abbildung 8: Signalstille im Elektromyogramm nach einem TMS-Einzelpuls bei vorgespanntem Zielmuskel (aus Hoegl et al. 2014). ................................................... 23
Abbildung 9: Intrakortikale Inhibition (SICI) bei Kindern (n=11; Alter: Median 8.1 Jahre; Range=6.4-9.6 Jahre), bei Jugendlichen (n=27; Alter: Median 15.6 Jahre; Range=14.6-17.5 Jahre), bei Erwachsenen (n=15; Alter: Median 26; R=19.5-34 Jahre) (aus Mall et al. 2004) ..................................................................................................................... 25
Abbildung 10: Forest-Plot für Ruheschwelle (Einheit: % des maximalen Stimulator-Outputs)………...………………………………………………………………………….....36
Abbildung 11: Forest-Plot für aktive Schwelle (Einheit: % des maximalen Stimulator-Outputs………...…………………………………………………………………………......36
Abbildung 12: Forest-Plot für MEP-Amplitude (Einheit: mV)......................................... 38
Abbildung 13: Forest-Plot für die Dauer der kortikalen Silent Period (Einheit: ms)....... 38
Abbildung 14: Forest-Plot für die Dauer der ipsilateralen Silent Period (iSP, Einheit: ms)................................................................................................................................ 40
Abbildung 15: Forest-Plot für die Latenz der ipsilateralen Silent Period (iSP, Einheit: ms)................................................................................................................................ 40
Abbildung 16: Forest-Plot für die Amplitude der TMS-N100 - Ruhebedingung und Vorbereitung auf motorische Bewegung (Einheit: µV).................................................. 42
Abbildung 17: Forest-Plot für die Latenz der TMS-N100 - Ruhebedingung und Vorbereitung auf motorische Bewegung (Einheit: ms)................................................. 42
Abbildung 18: Forest-Plot intrakortikale Fazilitation (Verhältnis konditionierte MEP-Antwort / unkonditionierte MEP-Antwort). In Hoeppner et al. (2008a) wurde ein Differenzmaß betrachtet. .............................................................................................. 44
Abbildung 19: Forest-Plot intrakortikale Inhibition (Verhältnis konditionierte MEP-Antwort / unkonditionierte MEP-Antwort). In Hoeppner et al. (2008a) wurde ein Differenzmaß betrachtet. .............................................................................................. 44
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7.3 Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Auflistung verschiedener Arzneimittelguppen (Handelsnamen, Dosis, Wirkdauer und die wichtigsten Nebenwirkungen), die in der Pharmakotherapie bei Kindern und Erwachsenen mit ADHS verwendet werden (Banaschewski et al. 2006; Feldman und Reiff 2014; Hinshaw und Arnold 2015). ................................................. 16
Tabelle 2: Zusammenfassung aller in die Metaanalyse eingeschlossener Studien, deren Besonderheiten und ihre wichtigsten Ergebnisse .............................................. 30
Tabelle 3: Subgruppenanalyse für kortikale Silent Period ........................................... 39
Tabelle 4: Subgruppenanalyse für intrakortikale Fazilitation ....................................... 43
Tabelle 5: Subgruppenanalyse für intrakortikale Inhibition .......................................... 45
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8 Danksagung
Besonderer Dank gilt meinem Doktorvater Herrn PD Dr. sc. hum. Hartmut Heinrich, der
es mir ermöglicht hat, meine Doktorarbeit im Forschungsbereich der Erlanger Kinder-
und Jugendpsychiatrie zu schreiben und mir jederzeit mit Rat und Tat zur Seite stand.
Vielen Dank an die Hasibra-Stiftung, die mich mit einem großzügigen Stipendium im
Jahr 2009 finanziell unterstützte.
Außerdem danke ich meiner Familie. Ihr habt an mich geglaubt und ich konnte mir
eurer Unterstützung immer sicher sein!
![ADHS Gender Müller [Kompatibilitätsmodus] · von Hyperaktivität und Impulsivität; Unaufmerksamkeit bis zum Alter von 11-13 Jahren ansteigend, danach abfallend Qualitative Veränderungen:](https://img.pdfslide.org/doc/110x75/5f094fbc7e708231d426398c/adhs-gender-mller-kompatibilittsmodus-von-hyperaktivitt-und-impulsivitt.jpg)
