Demenz

K. HagerÄrzteverein, 24.09.2009

Ärztehaus Hannover

A. Alzheimer Auguste D.

Inhalt

• Demenz – Formen, Diagnostik• aktuelle Therapiekonzepte• DGN und DEGEM-Leitlinie• Verordnungspraxis und IQWIG-Bewertung• Medikamente in der „Pipeline“

Bewusstsein ist bei Diagnosestellung nicht getrübtDauer: > 6 Monatekeine akute Erkrankung, keine psychische/psychiatrische Erkrankung

obligat obligatmind. 1 Faktor

Gedächtnis-störung

Verlustder sozialenKompetenz

(Alltags-Kompetenz)

Aphasie

Apraxie

Agnosie

Urteilsbildung

oder

oder

oder

Alltagsrelevante Abnahme von Gedächtnis und anderen kognitiven Funktionen im Vergleich mit dem ursprünglichen Funktionsniveau des Patienten, die länger als 6 Monate besteht.

Syndromdiagnose Demenz (DSM IV)

TestsAuswahl an Tests• Mini Mental Status Test (MMST)

– nicht für Frühformen, 0-30 Punkte, ab 24-26 Punkten oder weniger kognitiven Defizite, ca. 10-15 min

• Uhrentest– räumlich konstruktive Fähigkeiten, Score 1-6, ca. 3 min

• DemTect– 13-18 Pkte: altersgemäße kognitive Leistung– 9-12 Pkte: leichte kognitive Beeinträchtigung– 8 und weniger Pkte: Demenzverdacht– ca. 10 min, psychometrischer Test gemäß EBM-Ziffern 890ff

Differentialdiagnose• subjektive Einbußen• Aufmerksamkeits- und

Konzentrationsstörungen• alternsbedingte kognitive

Einbußen (AAMI, BSF)• „mild cognitive

impairment” (MCI)• Demenz

jungalt

Dem

MCI

AAMI

Häufigkeit

affektive Störungen (meist Depressionen)Delirfokale kognitive Einbußen (z.B. Aphasie)SchizophrenieMinderbegabung

diagnostisches Vorgehen

Mann, Kollege, 79 Jahre• Erstbesuch in 2008

– Gedächtnislücken, findet auch geläufige Worte nicht mehr, laut Ehefrau massive Kurzzeitgedächtnisstörungen, Ehefrau muss erinnern, Alltag laut Ehefrau beeinträchtigt

– findet den Weg vom Kongresszentrum zum Hotel nicht, auch nicht nach 5 Tagen Kongress

• Folgebesuch am 23.09.2009– nicht gravierend verschlechtert, laut Ehefrau beginnt

der Tag erst am 11 Uhr, für die Ehefrau belastend– Orientierung nachgelassen, muss zu Körperpflege

angehalten werden, weiter Merkfähigkeitsstörungen

Mann, Kollege, 79 Jahre

Test Datum 22.01.08 23.09.09Referenzbereich

MWT-B (praemorbider IQ) 130 124 91-109

KAI (Informationsverarbeitung, IQ) 98 98 91-109

Uhrzeichentest (Score) 1 1 Score 1

Zahlensymboltest (geteilte Aufmerksamkeit, ...... Zeichen) 29 30 von möglichen 67 Zeichen

Zahlenverbindungstest (IQ, ab 60 J. gilt 2 min. als Bearbeitungszeit) 36 sec 33 sec altersabhängig

Benton-Test (räumlich-konstruktiv, richtige Wiedergaben) 4 5 10 von 10

Syndrom-Kurztest – SKT (Kurzzeitgedächtnis, Fehlerpunkte) 6 3 4-6 Fehlerpunkte

SPM (logisch analytisches Denken, richtige Lösungen) 9 9 12 Aufgaben ( Standard C )

MMSE (Punkte) 27 27 24 - 30 Punkte

DemTect (Punkte) 12 11 13 - 18 Punkte

D2 (Aufmerksamkeit/Belastung)Prozentrang, altersabhän.

Word fluency Test (Worte) 36 40 Norm 42 Wörter

CERADName, Vorname: Muster Beat Geschlecht: mInitialen: BM Ausbildung (Jahre): 12Diagnose: DAT Untersuchungsdatum:Weitere Angaben: - UntersucherIn: G. Frauch

14. Jan 05

-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4

1

2

3

4

4a

4b

4c

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

z-Werte

CERAD: Consortium to Establish a Registry forAlzheimer's Disease

Laborwerte

• Blutbild (Hämoglobin) Anämien• BSG, Leukozyten, CRP Entzündungen, Vaskulitiden u.ä.• Glucose Diabetes mellitus, Hypoglykämie• Na+, K+, Ca++ Na- und Ca-Stoffwechselstörung• „Leberwerte“ Leberschaden, Alkohol• Kreatinin, Harnstoff Urämie• TSHbasal Hypo- oder Hyperthyreose• Vit. B12, Folsäure Vitaminmangel

Alzheimer-Demenz, Temporal-

lappenund

Hippo-campus

links volumen-gemindert

Funktionelle HirnuntersuchungenHirn-SPECT (Durchblutung) und PET (Stoffwechsel)

HMPAO_SPECT FDG-PET

PET

FDDNP-PETBindung an Tangles und Plaques

MPPF-PETSerotoninrezeptoren

PIB-PET11C-PIB or Pittsburgh Compound-B

Amyloid-Plaques

Liquorparameter bei Demenz

• Liquorparameter– tau-Protein (Marker für Neurofibrillen)

– Phospho-Tau (hyperphosphoryliertes Tau-Protein)

– β-Amyloid 1-40 (Marker für Amyloidbildung)

– β- Amyloid 1-42 (Marker für Amyloidbildung)

– Protein 14-3-3 (Marker für Creutzfeld-Jakob-Erkrankung)

– Neuronenspezifische Enolase (NSE) (Marker für geweblichen Umbau)

• typische Konstellation bei „Alzheimer“– tau-Protein bzw. Phospho-Tau erhöht– β- Amyloid 1-42 erniedrigt– Sensitivität/Spezifität um 80%

Frau B., Plaques

Frau B., Tangles, Tau-Protein

Tau-Protein und Alzheimer

APP, Sekretasen und die Entstehung von amyloiden Plaques

ZellZe ll--m embranm em bran

ExtraExtra zellu lzellu lää rraumrraum

In traIntrazellu lzellu läärraumrraum

α−S ecretaseα−S ecretase β−Secretaseβ−Secretase

γ−Secretaseγ−Secretase

β−A myloidβ−A myloidAPP

APP

Aß 40, Aß42

„richt ig “ „falsch“

Gamma-Sekretase spaltet innerhalb der Membran

Ausblick

Fall: Frau, Lehrerin, geb. 1942, seit einem Jahr sehr vergesslich geworden, z.T. auch depressiv, verschreibt

sich häufiger, im Beruf schon etwas beeinträchtigt

Test Ergebnis Referenzbereich

MWT-B (praemorbider IQ) 124 91-109

KAI (Informationsverarbeitung, IQ) 90 91-109

Uhrzeichentest (Score) 1 Score 1

Zahlensymboltest (Zeichen) 23 von möglichen 67 Zeichen

Zahlenverbindungstest 32 sec altersabhängig

Syndrom-Kurztest – SKT (Fehlerpunkte) 4 4-6 Fehlerpunkte

MMSE (Punkte) 27 24 - 30 Punkte

DemTect (Punkte) 11 13 - 18 Punkte

Word fluency Test 38 Norm 42 Wörter

Tau-Protein im Liquor: 527 pg/ml (normal bis 450 pg/ml)

Beta-Amyloid im Liquor: 152 pg/ml (normal ab 450 pg/ml)

FDG-PET (Fluordeoxyglukose-PET)2/2005: 62jährige Frau, vergesslich geworden

PET: MHH, 2005

Mann, 66 Jahre, Kurzzeitgedächtnisstörungen seit 2001, Beta-Amyloid erniedrigt, SPECT: Minderfix. bds parietal, links auch temporal – beides

vereinbar mit AD, aber: wenig Progression

Norm 42 Wörter39425150Word fluency Test

Prozentrang, altersabhän.----D2 (Aufmerksamkeit/Belastung)

13 - 18 Punkte9121313DemTect (Punkte)

24 - 30 Punkte27303027MMSE (Punkte)

12 Aufgaben ( Standard C )671212SPM

4-6 Fehlerpunkte6586Syndrom-Kurztest – SKT

10 von 103465Benton-Test

altersabhängig30 sec30 sec36 sec36 secZahlenverbindungstest

von möglichen 67 Zeichen30353126Zahlensymboltest

Score 11111Uhrzeichentest (Score)

91-1098789105100KAI (Informationsverarbeitung,)

91-109110112118118MWT-B (praemorbider IQ)

Referenzbereich28.10.0503.02.0506.02.0325.09.01Test Datum

Demenz mit Lewy Bodies (DLB) • progredienter kognitiver Abbau• Kernsymptome

– spontane Fluktuationen bes. von Aufmerksamkeit / Vigilanz – wiederholte optische Halluzinationen, oft detailliert– spontane motorischen Zeichen i.S.e. akinetisch-rigiden

Parkinsonsyndroms (Ruhetremor selten)• unterstützende Symptome

– wiederholte Stürze– Synkopen– vorübergehender Bewusstseinsverlust– Neuroleptika-Sensitivität– systematische Wahnvorstellungen– Halluzinationen anderer Modalitäten

Frontotemporale Demenz (FTD), Pick-Komplex

• Kernsymptome– Verlust an sozialem Verhalten– Beeinträchtigung der Steuerung

des Sozialverhaltens– emotionale Verflachung– fehlende Krankheitseinsicht

• unterstützende Kriterien– Verhaltensstörungen– Sprech- u. Sprachstörungen

Frontalhirnatrophie

Demenzsyndrom Häufigkeitsangaben: zit n. Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der

deutschen Ärzteschaft, 3. Auflage, 2004

Demenz• sekundäre Formen (ca. 4%)• vaskuläre Demenzen (VaD) (ca. 16%)

– Multiinfarktdemenz, strategische Infarkte – mikrovaskuläre Schädigung

• Mischformen (ca. 8%)– aus neurodegenerativen und vaskulären Anteilen

• neurodegenerative Demenzen (ca. 72%)– Alzheimer-Demenz (AD) (60%)– Lewy-Körperchen-Demenz (LBD) – frontotemporale Demenz (FTD)– Parkinson-Demenz-Komplex– andere (MSA, PSP, CBD ...)

klinisch

MRT / CCT, Labor, ggf. SPECT / PET

klinisch, Verlauf

Demenzdiagnostik

„…der Pathologe weiß alles, aber leider zu spät“

• aus einem SA-Gutachten 2008– Frau, 86 Jahre, Sturz, subdurales Hämatom....

• vorbestehende klinische Diagnose– Alzheimer Demenz

• neuropathologisches Gutachten:– unilaterale Hippocampusnekrose rechts– Veränderungen wie bei Alzheimer Demenz, jedoch

nur in einem Braak-Stadium I– zusätzlich Veränderungen wie bei einer Lewy

Körperchen-Erkrankung (LBD)

74jährige Frau EH, gut aussehend, mobil, Verlauf von 2005 bis 2009

0-30 Punkte, höchste P. = viel Hilfe---------Instrumentelle ADL (Telefon, schreiben, Amtsgesch., Geld, Einkauf, Hobbies)

0-24 Punkte, höchste P. = viel Hilfe---------Basisaktivitäten, ADL (Toilette, Hygiene, Ankleiden, Essen, Beweglichkeit)

Norm 42 Wörter---937Word fluency Test (Worte)

Prozentrang, altersabhän.---------D2 (Aufmerksamkeit/Belastung)

13 - 18 Punkten.m.415DemTect (Punkte)

24 - 30 Punkten.m.1726MMSE (Punkte)

12 Aufgaben ( Standard C )n.m.212SPM (logisch analytisches Denken, richtige Lösungen)

4-6 Fehlerpunkte25161Syndrom-Kurztest – SKT (Kurzzeitgedächtnis, Fehlerpunkte)

10 von 10n.m.49Benton-Test (räumlich-konstruktiv, richtige Wiedergaben)

altersabhängign.m.71 sec30 secZahlenverbindungstest (IQ, ab 60 J. gilt 2 min. als Bearbeitungszeit)

von möglichen 67 Zeichenn.m.1742Zahlensymboltest (geteilte Aufmerksamkeit, ...... Zeichen)

Score 1---21Uhrzeichentest (Score)

91-1097198107KAI (Informationsverarbeitung, IQ)

91-109Abbr.100130MWT-B (praemorbider IQ)

Referenzbereich16.09.0902.09.0827.05.05Test Datum

Frau EH, Auszüge aus den Arztbriefen

• 2005– „Aufgrund der insgesamt guten Leistungen in den Tests denken wir zurzeit

nicht an einen dementiellen Prozess. Wir haben aber eine Nachtestung in 3-4 Monaten angeboten. Sollten sich dann die Defizite deutlicher zeigen, wäre über eine weitere Diagnostik nachzudenken.“

• 2007– „...spricht der Abfall aller Testwerte innerhalb der zurückliegenden drei

Jahre für einen relativ rasch progredienten dementiellen Verlauf.“– „Ein Verbleiben in der derzeitigen Wohnsituation ist sinnvoll, solange Frau

Heise ihr Leben dort alleine bzw. mit Hilfen einigermaßen regeln kann.“– „Betreuungs- und Vorsorgevollmachten wurden angesprochen. Eine

Pflegestufe wird man noch nicht bekommen.“– „Versuchsweise könnte man unter dem Aspekt der neurodegenerativen

Komponente Aricept 5 probieren (N1 hier rezeptiert).“• 2008

– kann ihren Tag nicht mehr strukturieren, Tag-Nacht-Umkehr, sammelt und versteckt Müll in der Wohnung, kann beispielsweise das Klingeln des Telefons nicht mehr vom Klingeln an der Haustüre unterscheiden, Frage: Ist das Ihr Sohn? Längeres Nachdenken: Der ist immer mit dabei.

• medikamentöse Therapie– der (internistischen…) Grundkrankheiten!– der nicht-kognitiven Symptome (Neuroleptika, Antidepressiva)– der kognitiven Symptome (Antidementiva)

• leichte bis mittelschwere Alzheimer-Demenz – ChEI• moderate bis schwere Alzheimer-Demenz - Memantine

• nicht-medikamentöse Therapie– Aufklärung und Information von Patient, Angehörigen und Bezugspersonen– Hinweis auf Institutionen und soziale Hilfen

• Selbsthilfegruppen, Betreuung, Spezialheime …– Milieutherapie, konstanter Tagesablauf, gleiche Bezugspersonen– Therapieziel konkret formulieren: Zuwendung im fortgeschrittenen Stadium oft

wichtiger als Fokussierung auf den kognitiven Leistungsaspekt!– Ernährung, PEG, ….

Therapiekonzept bei Demenz

Therapie

Wirkungsweise der Cholinestraseinhibitoren

Acetyl CoA+

Choline

Acetylcholine

N Rezeptor

Präsynapse

Postsynapse

CAT

CAT = CholineAcetyltransferase

AChE = Acetylcholinesterase

N = nicotinisch

M = muskarinisch

N Rezeptor

M Rezeptor

M Rezeptor

= Acetylcholine= Acetylcholine

AChE AChEAChEAChE AChEAChE

Pathophysiologie

Donepezil: AChEIGalantamin: AChEI + NikotinrezeptoragonistRivastigmin: AChEI und BChEI

B

MedikamenteAricept®– 5 mg für 4 Wochen– in der Regel abends, bei

Bedarf aber auch morgens– danach auf 10 mg steigern– Aricept evess

Exelon®initial 2x1,5 mgalle 2 Wochen 1,5 mg mehr oder alle vier Wochen 3,0 mg mehrDosen von 6-12 mg/Tag wirken besser als 3 mg/TagExelon Pflaster, 4,6 und 9,5 mg

Reminyl®Reminyl retard, 1x8 mg/Tag, nach 4

Wochen auf 1x16 mg/Tag steigern, ggf. 24 mg/Tag

Starterpackung: 28x8 + 28x16 mgReminyl Lösung 4mg/ml

Axura®, Ebixa ®10-20 mg/TagStarter-Pack

Therapie

523624120

p=0.053 P<0.001p=0.019

p=0.001

KlinischeVerbesserung

KlinischeVerschlechterung

Ausgangswert

Donepezil n = 135 127 121 104 91 (135)Placebo n = 137 128 120 105 98 (137)

Endpunkt

P<0.001

-3

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

2

2.5

Studienwochen

Mitt

lere

Ver

ände

rung

en v

om

Aus

gang

swer

t* (±

SE)

Donepezil

Placebo

*LS meanchange

NORDIC-Studie (1-Jahresstudie zum

Vergleich Donepezil vs. Placebo) Vergleich Donepezil vs. Placebo) -- Kognition (MMSE)

Therapie

Frau, 80 Jahre, seit 2 Jahren Gedächtnisstörungen, verlegt viel, kann den Haushalt nicht mehr ohne Hilfe erledigen, abstrakte Sachinhalte werden nicht

mehr verstanden; seit der Diagnosestellung Exelon Lösung

Test Datum 28.06.2005 14.09.2005 21.06.2006 Ref.bereichMWT-B (praemorbider IQ) 112 --- 108 91-109KAI (Informationsverarbeitung, IQ) 94 --- 90 91-109Uhrzeichentest (Score) 4 2 2 Score 1Zahlensymboltest (Zeichen.....) 32 39 36 von 67 Zeichen

Zahlenverbindungstest (IQ bzw. Sekunden) 47 --- 50 altersabhängig

Benton-Test (richtige Wiedergaben) 3 4 4 10 von 10

Syndrom-Kurztest – SKT (Fehlerpunkte) 6 --- 8 4-6 Fehlerpkte

SPM (richtige Aufgaben....) n.m. --- n.m. 12 AufgabenMMSE (Punkte) 20 24 22 24 - 30 PunkteDemTect (Punkte) 8 10 9 13 - 18 PunkteD2 (Aufmerksamkeit/Belastung) --- --- --- ProzentrangWord fluency Test (Zahl der Worte) 14 19 12 Norm 42

Verlauf unter Aricept, später in Kombination mit Memantine(Frau S. *1916, biologisch jünger, lebte alleine zuhause, Hilfen durch Sozialstation, Kinder weiter weg, 2005 SHF und danach nicht mehr

zum Laufen gekommen)

Test Datum 14.02.03 30.05.03 11.02.04 04.01.05 MWT-B (praemorbider IQ) - - 81 KAI (Informationsverarbeitung, IQ) - 72 76 Uhrzeichentest (Score) 5 - 5 Zahlensymboltest (Zeichen) - - - Zahlenverbindungstest (IQ) n.m. n.m. über 2’ Benton-Test (richtige Wiedergaben) - - - SKT (Fehlerpunkte) 22 23 23 SPM (logisch analytisches Denken) - - - MMSE (Punkte) 17 22 22 23 DemTect (Punkte) 0 3 5 4 D2 (Aufmerksamkeit/Belastung) - - - Word fluency Test - - - Medikamente keine Aricept Aricept Aricept

psychosoziale Maßnahmen u.a.

Kontrollen sinnvoll(Frau, auf einen ChEI eingestellt, zwischen 2004 und 2006 keine Kontrolle)

Test Datum 20.01.04 16.10.06 ReferenzbereichMWT-B (praemorbider IQ) 130 92 91-109KAI (Informationsverarbeitung, IQ) 90 82 91-109Uhrzeichentest (Score) 3 5 Score 1Zahlensymboltest (geteilte Aufmerksamkeit, Zeichen.....) 26 13 von 67 ZeichenZahlenverbindungstest (IQ bzw. Sekunden) 120 sec 117 sec altersabhängigBenton-Test (räuml.-konstr., richtige Wiedergaben) Abbruch Abbruch 10 von 10Syndrom-Kurztest – SKT (Fehlerpunkte) 9 13 4-6 FehlerpunkteSPM (logisch analytisches Denken, richtige Aufgaben....) Abbruch Abbruch 12 AufgabenMMSE (Punkte) 25 18 24 - 30 PunkteDemTect (Punkte) 13 3 13 - 18 PunkteD2 (Aufmerksamkeit/Belastung) -- -- ProzentrangWord fluency Test (Zahl der Worte) 22 9 Norm 42 Wörter

Basisaktivitäten, ADL 0-24 Punkte

Instrumentelle ADL 0-30 Punkte

Donepezil Rivastigmin Galantamin Memantine

Epilepsie AB AB AB KlSick-Sinus-Syndrom AB AB AB ØSchwere Herz-/Kreislaufstörungen AB AB AB ØKardiale Arrhythmien AB AB AB ØAsthma/obstruktive Lungenkrank. AB AB AB ØSchwere Störung der Leberfunkt. KI KI KI ØEingeschränkte Nierenfunktion AB AB AB/KI ABEingeschränkte Leberfunktion Ø AB AB/KI Ø

Nach Fox et al. 2001, Handbuch der Arzneimitteltherapie I, Springer

49

Ø keine Einschränkungen; AB Anwendungsbeschränkung; KI Kontraindikation

Antidementiva- Kontraindikationen und Anwendungsbeschränkungen

Medikamentöse Differentialtherapie nach Ätiologie der dementiellen

Erkrankung• sekundäre Formen - kausal• vaskuläre Demenzen - Risikofaktoren

- ASS (vask. Ereign.)• neurodegenerative Demenzen

– Alzheimer-Demenz (AD)• leicht bis mittelschwer - alle ChEI• moderat bis schwer - Memantine

– Parkinson-Demenz-Komplex - Rivastigmin (ab 09.03.2006)– Lewy-body-Demenz (LBD) - ChEI– frontotemporale Demenz (FTD) - SSRI, Neuroleptika, sympt.

• Mischformen (ca. 8%) evtl. ChEI?

Therapie

Einsatz von ChEI• im Rahmen eines multimodales Therapiekonzeptes• Verzögerung der Demenzprogression von knapp einem Jahr,

Responder profitieren mehr• Neueinstellung ausführliches Gespräch mit Patienten und

Angehörigen– deutlicher Therapiewunsch– regelmäßige Kontrolle

• Therapie beendet oder Präparat gewechselt, wenn die Patienten – Nebenwirkungen die Lebensqualität nachhaltig beeinträchtigen– schwere Demenz, Bettlägerigkeit, keine Kommunikation– nicht auf die Therapie ansprechen– bei Absetzversuch keine Änderung– die Demenz darunter rasch zunimmt

• Therapie fortgesetzt, wenn– subjektiv und/oder objektiv Verbesserungen– Symptomatik längere Zeit unverändert– und keine gravierenden Nebenwirkungen

Therapie

AChEI Memantine AChEI u./o.Memantine

Schlager H et al., 2001 4,3 6,3 11

Ruoff J, 2002 9

Oberender P, 2005 12

Hallauer JF, 2005 5 7 12

Rychlik R, 2007 14 8 22

Grass-Kapanke B et al, 2008 18 11 29

Insight Health, 2008 28 18 46

Einige Untersuchungen zur Verordnungshäufigkeit von Antidementiva (chronologisch geordnet)

Dia Dr. Melchinger, 2008

Therapie

Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN)http://www.dgn.org/images/stories/dgn/leitlinien/16neurodegenerativedemenzen_th_mit_tb.pdf,

2005 (Auszug)

• Acetylcholinesterase-Hemmstoffe evidenzbasierte Therapie der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz (A).

• Memantine evidenzbasierte Therapie, mittelschwere bis schwere Alzheimer-Demenz (A).

• bei Symptomprogression ohne interkurrente Erkrankung als Erklärung, ein Wechsel innerhalb der Substanzklasse, ggf. zwischen den Substanzklassen erwogen werden (B).

• Nutzen der Therapie mit Acetylcholinesterase-Hemmstoffen um so größer, je früher die Therapie beginnt, und dosisabhängig (A). Jeder Patient sollte auf die maximal vertragene Dosis eingestellt werden (B).

• Bei der mittelschweren bis schweren Demenz sind depressive und psychotische Symptome einer medikamentösen Therapie mit Acetylcholinesterase-Hemmstoffen zugänglich und sparen Antidepressiva und Neuroleptika ein (B).

• Demenz mit Symptomen der Lewy-Körper-Erkrankung Acetylcholinesterase-Hemmstoffe erfolgreich (B).

• Demenz bei Parkinson-Erkrankung ist Rivastigmin evidenzbasierte Therapie (A).• frontotemporalen Demenz symptomatische Therapien in Form von Neuroleptika

und Antidepressiva (A).

Therapie

Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM)

• DEGAM-Leitlinie, 2008 (Auszug)– Bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer Demenz

Cholinesteraseinhibitoren (Donepezil, Galantamin, Rivastigmin) zu erwägen

– Die Wirkung sollte alle 3-6 Monate unter Zuhilfenahme von Testverfahren inklusive der Befragung von Patient und Betreuern evaluiert und bei rascher Progression überdacht werden.

– In schweren Stadien ist das Medikament abzusetzen.– Bei mittelschweren bis schweren Alzheimer Demenz kann der

Einsatz von Memantine als individueller Behandlungsversuch erwogen werden.

– Andere Antidementiva können nach heutiger Studienlage nicht empfohlen werden.

– Therapie vaskulärer Risikofaktoren

Therapie

IQWIG Cholineste-

rasehemmer,Abschluss-

bericht, 2007,Auszug

Therapie

IQWIG –Meman-

tineVorbe-richt,2008

Therapie

IQWIG, Abschlussbericht zu Memantine bei Alzheimer Demenz

• keinen Beleg für einen Nutzen der Memantin-Therapie bei Patienten mit Alzheimer Demenz. Dies gilt für Patienten mit mittelschwerer und schwerer Alzheimer Demenz gleichermaßen.

• Auch für die Behandlung als Monotherapiesowie in Kombination mit anderen Antidementiva gibt es jeweils keinen Beleg für einen Nutzen.

• In den Bereichen Aktivitäten des täglichen Lebens und kognitive Leistungsfähigkeit zeigten sich zwar Effekte der Memantin-Therapie. Aufgrund der geringen Ausprägung dieser Effekte ist deren Relevanz jedoch fraglich, so dass sich ein Nutzen der Memantinbehandlung daraus nicht ableiten ließ.

Stand: 08.07.2009, zirka 10.09.2009 veröffentlicht

Ginkgo, 240 mg/Tag

IQWIG Abschluss-

bericht, 2008

Therapie

IQWIG – Ginkgo(Abschlussbericht, 29.09.2008)

• 120 mg/Tag– ...zeigte sich bei den Zielgrößen „Aktivitäten des täglichen

Lebens“ und „kognitive Fähigkeiten“ eine erhebliche qualitative Heterogenität, die keine Aussage bezüglich eines Nutzens von Ginkgo biloba zulässt. Für die Zielgrößen „begleitende Psychopathologie“, „gesundheitsbezogene Lebensqualität“, „Lebensqualität der betreuenden Angehörigen“ und „Betreuungsaufwand“ fanden sich bei der niedrigen Dosierung nur Daten einer Studie. In dieser zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied im Vergleich zu Placebo.

• 240 mg/Tag– Bei Betrachtung der Studien mit einer hohen Dosierung (240 mg)

wurde eine Aussage zum Nutzen von Ginkgo biloba möglich, allerdings wird das Ergebnis in allen Fällen von den Studien Napryeyenko 2007 und Schwabe 2008 dominiert. Diese Studien schlossen ein spezielles Patientenkollektiv in einem osteuropäischen Versorgungskontext ein. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieses Berichts muss diese Tatsache berücksichtigt werden.

Therapie

nicht-medikamentöse Maßnahmen, Beispiele

• Angehörigenselbsthilfegruppen• Bewegungstherapie• Krankengymnastik• Hirnleistungstraining, ET• Kunsttherapie• Musiktherapie• Validation• Snouzelen• Beratung, Austausch über Hilfen• gemeinsame Ausflüge• ....

Therapie

Nicht-Medikamentöse Maßnahmen Fazit IQWIG () – sehr verkürzt

• für einzelne nichtmedikamentöse Behandlungsstrategien der Alzheimer Demenz -Hinweise auf einen Nutzen, aber auch auf einen Schaden. Der langfristige Nutzen der untersuchten Behandlungsstrategien ist insgesamt nicht belegt.

• Angehörigentraining - Hinweise dafür, dass durch das Angehörigentraining die Unterbringung der Patienten in einem Pflegeheim hinausgezögert wird.

• kognitiven Übungsverfahren - Hinweise für einen Nutzen auf die kognitive Leistungsfähigkeit, eher leicht erkrankte Patientenpopulation, die eine Basismedikation mit Antidementiva erhielt.

• psychosozialen Aktivierung - keine Hinweise für einen Nutzen auf patientenrelevante Zielgrößen, Hinweise für einen positiven Effekt auf die Lebensqualität der (betreuenden) Angehörigen und den Betreuungsaufwand.

• körperliche Aktivierung - entweder keine (interpretierbaren) Daten zu patientenrelevanten Zielgrößen oder sie liefern keinen Hinweis auf einen Nutzen.

• emotionsorientierte Verfahren und / oder für patientenrelevante Zielgrößen liegen entweder keine (interpretierbaren) Daten vor oder sie liefern keinen Hinweis oder Beleg.

• zusätzliche randomisierte Studien angemessener Qualität wünschenswert

Rückblick – auf über ein Jahrzehnt Medikamente bei (Alzheimer) Demenz

• 1995: Zulassung von Tacrin (Cognex®) (Hepatotoxizität)• 1997: Zulassung von Aricept®• 1998: Zulassung von Exelon®• 2001: Zulassung von Reminyl®• 2005: Reminyl® retard• 2005: Memantine (Axura®, Ebixa®), schwere AD• 2006: Memantine, moderate AD• 2006: Zulassung von Exelon® für Parkinson-Demenz-Komplex• 2006: Bewertung durch NICE• 2006: Aricept® Schmelztablette „evess“• 2007: Exelon®-Pflaster• 2008: Memantine in Einmaldosierung 20 mg/Tag• 2007-2009: Bewertungen durch IQWIG

Therapie

Behandlungsstrategien der Kognition bei Alzheimer-Demenz (AD)

Symptomatic

Disease Modification

Combination

MCI

Mild AD

Moderate AD

Severe AD

Einige Therapieoptionen der Alzheimer Demenz

• „disease modifying“– Sekretaseinhibitoren– Impfung

• aktiv• passiv

– Hemmung Glutaminylkinasen– Dimebon– Methylenblau– ...

• „symptomatic“– Cholinesteraseinhibitoren– Histaminantagonisten (H3-Antagonisten)– ...

Gamma-Sekretase-Hemmer• Inhibierung der Gamma-

Sekretase derzeit in Erprobung

• Phase III-Studie –Patienteneinschluss in der Gedächtnissprechstunde abgeschlossen

• Dauer 2 Jahre, Ergebnisse in 2012 zu erwarten

Ausblick

Hemmung der AmyloidablagerungAktive Immunisierung

NeuropathologischeVeränderungen die mit den kognitiven

Defiziteneinhergehen

AβAmyloid-Protein

β-Amyloid Ablagerungen

Beta Sekretase Gamma Sekretase

Beta Amyloid Aβ

Entfernung aus demGehirn,

Neuroprotektion

•ACC-001

• 2002: AN-1792 wurde gestoppt, da es zu Meningoenzephalitiden kam,• April 2008: ACC-001 in der Phase II gestoppt, da bei einem Patienten Hautläsionen

auftraten.

Ausblick

Hemmung der AmyloidablagerungPassive Immunisierung

NeuropathologischeVeränderungen die mit den kognitiven

Defiziteneinhergehen

AβAmyloid-Protein

β-Amyloid Ablagerungen

Beta Sekretase Gamma Sekretase

Beta Amyloid Aβ

•Bapineuzumab (AAB-001)

Entfernung aus demGehirn,

Neuroprotektion

Ausblick

Solanezumab

Passive Immunisierung• Bapineuzumab – monoklonaler Antikörper gegen Beta

Amyloid (Wyeth, Elan, Pfizer)• Solanezumab - monoklonaler Antikörper gegen Beta

Amyloid (Eli Lilly)• in Phase II-Studie mit Bapineuzumab kein Effekt bei 234

Alzheimer-Patienten (Wyeth/Elan/Johnson&Johnson), aber in einer post hoc Auswertung positiver Effekt bei Patienten ohne ApoE4-Allel

• Phase III-Studien für beide Ak starten voraussichtlich demnächst, wohl auch in der Gedächtnissprechstunde Hannover

• Infusion alle drei Monate bzw. jedes Monat, Dauer 2 Jahre, Ergebnisse zirka 2013

• NW: Hirnschwellung, Mikroblutungen, Allergien

Ausblick

Hemmung der Glutaminylkinase

• N-terminal verkürzte Amyloid-β-Peptide (Aβ) spielen möglicherweise eine Rolle für Verlauf und Schwere der Alzheimer’schen Demenz (AD).

• Modifizierten Peptide wird eine erhöhte Stabilität, beschleunigte Aggregation und Neurotoxizität unterstellt.

• Für die Entstehung dieser N-terminalen Modifikation werden Glutaminylzyklasen verantwortlich gemacht, die daher ein potentielles Zielenzym der Wirkstoffentwicklung darstellen.

• Durch eine Inhibierung würde die Prozessierung von Amyloid Beta zu toxischeren Produkten verhindert.

Aus der Dissertation von Frau Lindner (2008) der Naturwissenschaftlichen Fakultät / Biowissenschaften der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

β−AmyloidAusblick

Dimebon– Antihistaminikum aus Russland, in den 80er Jahren in

Russland als Antiallergikum zugelassen – 183 Patienten, ADAScog 4 Punkte Unterschied, 6

Monate (Lancet 2008; 372:207)

– Studien in Phase III– MpTp-Modulator (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-

tetrahydropyridine-Modulator) – mitochontriale Energieproduktion– mittlerweile Studien eingestellt wegen Unwirksamkeit

in einer Phase III-Studie (Nachtrag Juni 2010)

H3 Receptor OverviewBlockade of H3

receptorsincreases release of

pro-cognitive neurotransmitters

e.g. DA, Ach

Histaminergicneuron

-H3

Histamine

H3

-H3

-

H3

-H3

-H3

-H3

- H3

-H3

-

H3

-H3

-

Cholinergicneuron

GABAergicneuron

Dopaminergicneuron

Serotonergicneuron

Noradrenergicneuron

ACh GABA DA 5-HTNA

Haas and Panula 2003

H3 Antagonist (GSK239512) Studie Phase II (POC) findet derzeit statt.

laufende Studien in der Gedächtnisambulanz

• Reminyl – 2-Jahresstudie– Einschluss beendet

• Gamma-Sekretase-Hemmer– Einschluss beendet

• Serotoninantagonist– Einschluss beendet

• H3-Antagonist– beginnt in den nächste Wochen

• Passive Immunisierung– Bapineuzumab (soll in den nä. Monaten beginnen)– Solaneuzumab (soll in den nä. Monaten beginnen)

• Dimebon– soll in den nä. Monaten beginnen

Ermächtigung seit 1995, Zuweisung durch niedergelassene Neurologen und/oder Psychiater

Tag 1

bei Bedarf

Frau Kenklies, Tel. 0511/289 3804

pro Patient beim Erstbesuch ca. 2 Stunden „(wo)manpower“Fallbesprechung für jeden Patienten bei der Arztbrieferstellung

Anmeldung:

Tel. 0511/289-3222 oder -3223

oder

0511/289-3804

Besten Dank für Ihre Geduld