AIP, LIP und nicht-klassifizierbare IIP

Wolfgang Fleischmann

Universitätsklinik für Anästhesie, Perioperative Medizin und Allgemeine IntensivmedizinLandeskrankenhaus SalzburgParacelsus Medizinische PrivatuniversitätVorstand: Prim. Univ. Prof. Dr. Peter Gerner

American Thoracic Society/European Respiratory

Society International Multidisciplinary Consensus

Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias

Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jan 15;165(2):277-304

Übersicht

• Idiopathische pulmonale Fibrose (IPF)

• Akute interstitielle Pneumonie (AIP)

• Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP)

• Lymphoide interstitielle Pneumonie (LIP)

• Respiratorische Bronchiolitis mit ILD (RB-ILD)

• Kryptogene organisierende Pneumonie (COP)

• Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP)

• Nicht-klassifizierbare IIP

Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD)

ILD bekannter Ursache z.B.:

Medikamente, Kollagenosen

Idiopathische interstitielle

Pneumonien (IIP)

Granulomatöse ILD Andere Formen von ILD

z.B.: bei Histiocytosis X

Akute interstitielle Pneumonie (AIP)

Klassifiziert als idiopathische interstitielle Pneumonie

Erstbeschreibung 1935 durch Hamman und Rich

Seltene, fulminante Form eines diffusen Lungenschadens

Akuter Beginn mit rasch progredientem Verlauf

Möglicher Vertreter eines idiopathischen ARDS

Einführung

Betrifft zumeist gesunde Patienten ohne Lungenvorerkrankungen

Ohne Geschlechtsprävalenz

Alter meist über 40 Jahre, im Mittel zwischen 50 und 55 Jahren

Keine Assoziation mit Nikotinabusus

Epidemiologie

Exakter Mechanismus der Lungenschädigung unbekannt

Phasenhafter Verlauf

Akut-exsudatives Stadium

- Alveolarepithelzellschaden und –untergang

- Mediatorfreisetzung (TNFα, IL-1β, Monocyte Chemoattranctant Factor)

- Aktivierung der Phospholipase A2 → Freisetzung v. Arachidonsäure

→ Cyclo- u. Lipoxygenase → Thromboxan A2, LTB4 und PAF

Pathogenese

- Kallikreinsystem und Komplementaktivierung

- Einwandern von Neutrophilen in Alveolen und Alveolarsepten

→ weiterer Zellschaden durch O2-Radikale und Proteasen (Elastase)

Folgen:

Erhöhung der pulmonalen Kapillarpermeabilität

→ Proteinhaltiges alveoläres Ödem mit entzündlichen Infiltraten

Denaturierung des Surfactant

→ Atelektasen, Reduktion der FRC

Pathogenese

Proliferatives Stadium (Beginn bereits ab 2. Woche)

- Fibroblastenproliferation mit Differenzierung zu Myofibroblasten

- Kollagenbildung, Einbau hyaliner Membranen in Alveolarsepten

- Organisation des alveolaren Exsudats durch einsprossende

Alveolarepithelzellen vom Typ II

Pathogenese

Folgen:

Hypoxämie infolge Verschlechterung des Ventilations-/Perfusionsverhältnisses

Lungencompliance ↓

Pulmonalarterieller Druck ↑ durch hypoxisch pulmonale Vasokonstriktion und mikrovaskuläre Obstruktion

Intrapulmonale Rechts-Linksshunts durch atelektatische Lungenkompartimente

Pathogenese

Stadium der Heilung mit Auflösung bindegewebiger Strukturen (selten)

oder

Progressiver bindegewebiger Umbau (häufig)

Pathogenese

Histopathologisches Bild eines diffusen Alveolarschadens (DAD)

Biopsien meist im späteren Verlauf (proliferativen Stadium)

- Verdickung der Alveolarsepten durch interstitielles Ödem

- Enzündungszellinfiltration

- Fibroblastenproliferation

- Typ-II-Zell-Hyperplasie

- Fibrotische Aufweitung der Alveolarsepten

- Bildung hyaliner Membranen

- Thromben in kleinen Arterien

Histo-Pathologie

• Alveolo-kapilläre Membran mit dünnem Interstitium. Ausgekleidet mit Typ-I Pneumozyten und dazwischen gelagerten kubischern Alveolarepithelzellen vom Typ II

• Alveolarseptumverdickung durch proliferierende Spindelzellen. Infiltrat mit Entzündungszellen. Verdickte Alveolarsepten sind von hyperplastischen Epithelzellen bedeckt

Histo-Pathologie

Heilungsphase

- Völlige Rückbildung

oder

- Unterschiedliche Grade an interstitieller Fibrose mit oder ohne Narbenbildung

Besonderheit

Zeitlich gleichaltrige homogene Veränderungen

→ Schädigung zu einem einzelnen Zeitpunkt (im Unterschied zur

Usual interstitial Pneumonia)

Histo-Pathologie

Prodromalstadium 7-14 Tage

Fieber, Husten, zunehmende Atemnot, Myalgien, Arthralgien, Schüttelfrost und Krankheitsgefühl (75-90%)

Tachypnoe, diffuse Rasselgeräusche, Hypoxämie, Notwendigkeit der Intubation und mechanischen Beatmung innerhalb weniger Tage

Klinik

Labor

Periphere Leukozytose

Pro-BNP im Normbereich

Tests auf rheumatische Erkrankungen wie ANA, ANCA, RF

Blutgase

Moderate bis schwere Hypoxämie

Horowitzindex ≤ 200 mmHg [paO2/FiO2]

Untersuchungen

Thoraxröntgen

Diffuse, beidseitige milchglasartige Verschattungen

Untersuchungen

Quelle: Acute Interstitial Pneumonia–Hamman-Rich Syndrome: Clinical Characteristics and Diagnostic and Therapeutic Considerations

HRCT

• Beidseits fleckige, milchglasartige Verschattungen

• Konsolidierung in abhängigen Lungenarealen

• Verdickung der Interlobularsepten (Pfeile)

Untersuchungen

CT-Histologic Correlation of the ATS/ERS2002 Classification of Idiopathic InterstitialPneumoniasRadiographics. 2003 Sep-Oct;23(5):1057-71.

Phase der Organisierung

• Bronchiektasien, fleckige Konsolidierungen

• Bienenwaben „honeycomb -lung“

Untersuchungen

CT-Histologic Correlation of the ATS/ERS 2002 Classification of Idiopathic InterstitialPneumoniasRadiographics. 2003 Sep-Oct;23(5):1057-71.

Mikrobiologische Testung

zum Ausschluss einer zugrundeliegenden Infektion

• Rachenabstrich (Influenza)

• Sputum/Trachealsekret (Pneumocystis jirovecii,…)

• Serologie auf atypische Erreger

• Harn (Legionellen, Pneumokokken)

• Blutkultur

• PCR auf pneumotrope Viren

Untersuchungen

Bronchoskopie

Zum Ausschluss von Blutung, Eosinophilie, Infektion, Tumor, Lymphom

BAL

Zellzahl, Kultur (Bakterien, Mykobakterien, Pilze und Viren),

Zytologie (maligne Zellen, virale Einschlusskörperchen)

Untersuchungen

Biopsie

Transbronchial, VATS oder offene Biopsie

wichtig für DD:• Sarkoidose, Lymphogene Carcinomatosis, Akute Eosinophile Pneumonie

• Granulome, Abszesse (Infektion)

• Nekroseherde (Infarkt, Infektionen, Vaskulitis)

Untersuchungen

Idiopathisches ARDS

und

Histopathologischer Nachweis eines diffusen Alveolarschadens (DAD) mittels Biopsie

Diagnose

Auftreten innerhalb von 1 Woche nach einem klinischen Insult oder neue oder sich verschlechternden respiratorischen Symptomen

Beidseitige Infiltrate im Thoraxröntgen oder Thorax CT

Ausschluss eines kardiogenen Lungenödems oder einer Hypervolämie

Schweregrad• Mild: 200 mm Hg < PaO2 /FiO2 ≤ 300 mm Hg with PEEP or CPAP ≥ 5 cm H2O

• Moderate: 100 mm Hg < PaO2 /FiO2 ≤ 200 mm Hg with PEEP ≥ 5 cm H2O

• Severe: PaO2 /FiO2 ≤ 100 mm Hg with PEEP ≥ 5 cm H2O.

Diagnose des ARDS

The ARDS Definition Task Force. Acute respiratory distress syndrome: The Berlin Definition. JAMA. 2012;307(23):2526-2533.

• Pneumonie, Aspiration

• Sepsis

• Trauma, Lungenkontusionen

• Verbrennungen

• TRALI

• Pankreatitis

• Inhalationstrauma

• Beinahe Ertrinken

• Cardiopulmonarer Bypass

Differenzialdiagnose des ARDS

• KM-Transplantation

• Luftembolie

• Fruchtwasserembolie

• Neurogenes Lungenödem

• Akute Eosinophile Pneumonie

• Infektiöse Pneumonien

• Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP)

• Miliartuberkulose

• ARDS

• Acute hypersensitivity pneumonitis

• Chemotherapie

• Radiotherapie

• Inhalationstoxine (Chlorgas, NO2, Rauchgas)

• Autoimmunerkrankungen (SLE, Polymyositis, Dermatomyositis, RA)

• Infektionen (Legionellen, Mycoplasmen, Viren)

Differenzialdiagnose des DAD

„Supportive Care“

• Beatmung (NIV oder invasiv)

• Kreislaufunterstützung

• Verhinderung von Komplikationen (Thromboseprophylaxe, Magenschutz, ev. empirische Breitspektrumantibiose, ...)

• Ernährung

Therapie

Konventionelle Basistherapie

• Lungenprotektive Beatmungsstrategie

Vermeidung einer beatmungsassoziierten Lungenschädigung („Organprotektion“)

⇒ Volu/Barotrauma (Überdehnung von Alveolen)

⇒ Atelektatrauma (Atemzyklisches Öffnen und Kollabieren von Alveolar- bezirken)

⇒ Scherkräftetrauma (an den Übergangszonen zwischen ventilierten und atelektatischen Lungenkompartimenten)

⇒ Sauerstofftoxizität (bei FIO2 > 60%)

Beatmungsstrategie beim ARDS

Tidalvolumen: 6 ml/kg KG (bezogen auf Idealgewicht)

Plateaudruck: < 30 mbar (in Einzelfällen auch bis 35 mbar)

PEEPtotal: 12-20 mbar (in Einzelfällen auch > 20 mbar)

Beatmung mit kleinstmöglicher Druckamplitude

Atemfrequenz: 20-30/min, (in Einzelfällen auch bis 35/min); abhängig vom PaCO2

FIO2: < 60%

Inverse-Ratio-Ventilation (fakultativ)

Permissive Hyperkapnie (fakultativ)

Zielgrößen der lungenprotektive Beatmung

PaO2: > 60-80 mmHg bzw. > SaO2: 90-95%

PaCO2: < 70 mmHg (?) [ nur grober Richtwert, da Ausmaß der ⇒respiratorischen Azidose abhängig von der metabolischen Kompensationsfähigkeit der Niere und sofern keine Kontraindikation für Permissive Hyperkapnie vorliegt]

KI: - Pulmonale Hypertonie (Rechtsherzversagen)

- Katecholaminpflichtige Herzinsuffizienz (Myokardkontraktilität↓)

- Erhöhter intrakranieller Druck

- Zerebrales Krampfleiden

pH > 7,2

Zielgrößen für Gasaustausch und Metabolik

• Lagerungstherapie (Bauchlage)

• Inhalative pulmonale Vasodilatatoren (NO, Prostazyklin)

• Augmentierte Beatmungsformen (CI ↑, paO2 ↑, DO2 ↑, Totraumventilation und Shunt ↓)

Erweiterte Maßnahmen („Rescue-Therapie“) bei therapierefraktärer Hypoxämie

• Rekruitmentmanöver

• Extrakorporale Gasaustauschverfahren (Nova Lung, ECMO)

Beatmungsstrategie beim ARDS

Glukokortikoide

Datenlage schmal und wiedersprüchlich, kleine Fallserien

Größte Studie mit 29 Pat. zeigte mit Glukokortikoidtherapie ein Überleben von 45%, ohne von 33%

(Olson J, Colby TV, Elliott CG. Hamman-Rich syndrome revisited. Mayo Clin Proc 1990; 65:1538)

Studie mit 8 Pat. zeigte unter frühzeitiger Glukokortikoidbolusgabe ein Überleben von 7 Pat.

(Suh GY, Kang EH, Chung MP, et al. Early intervention can improve clinical outcome of acute interstitial pneumonia. Chest 2006; 129:753)

Therapie

Glukokortikoide

7 von 8 Pat. überlebten in einer Studie mit einer mittleren Methylprednislondosis von 240 mg pro Tag

(Quefatieh A, Stone CH, DiGiovine B, et al. Low hospital mortality in patients with acute interstitial pneumonia. Chest 2003; 124:554)

100% Mortalität in einer Studie mit 12 Pat. welche 8mg/Kg/Tag Methylprednislon erhielten

(Avnon LS, Pikovsky O, Sion-Vardy N, Almog Y. Acute interstitial pneumonia-Hamman-Rich syndrome: clinical characteristics and diagnostic and therapeutic considerations. Anesth Analg 2009; 108:232)

Therapie

Glukokortikoide

Dzt. Empfehlung

Intravenöse Gabe von 2 Gramm Methylprednislon pro Tag in geteilten Dosen

für einige Tage, Ausschleichen über Wochen bis Monate

(Acute interstitial pneumonia [Hamman-Rich syndrome]. Talmadge E King Jr,. UpToDate, Topic 4369 Version 4.0)

Therapie

Immunsuppressive Alternativen/Supplementierung

Nur Case Reports mit geringem Erfolg

Ein Case Report über einen Pat. mit AIP welcher eine Single-Lung-TX

erhielt, zeigte unter Cyclosporin, Azathioprin und Prednislon eine

teilweise Verbesserung der eigenen Lunge

(Robinson DS, Geddes DM, Hansell DM, et al. Partial resolution of acute interstitial pneumonia in native lung after single lung transplantation. Thorax 1996; 51:1158)

Therapie

Lungentransplantation

Option bei fortgeschrittener interstitieller Lungenerkrankung im

Rahmen einer AIP

(Vourlekis JS, Brown KK, Cool CD, et al. Acute interstitial pneumonitis. Case series and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000; 79:369)

(Robinson DS, Geddes DM, Hansell DM, et al. Partial resolution of acute interstitial pneumonia in native lung after single lung transplantation. Thorax 1996; 51:1158)

Therapie

Über 50%ige Krankenhaussterblichkeit

Hohe Zahl an Todesfällen in den ersten 6 Monaten

(Olson J, Colby TV, Elliott CG. Hamman-Rich syndrome revisited. Mayo Clin Proc 1990; 65:1538)

(Katzenstein AL, Myers JL, Mazur MT. Acute interstitial pneumonia. A clinicopathologic, ultrastructural, and cell kinetic study. Am J Surg Pathol 1986; 10:256)

(Avnon LS, Pikovsky O, Sion-Vardy N, Almog Y. Acute interstitial pneumonia-Hamman-Rich syndrome: clinical characteristics and diagnostic and therapeutic considerations. Anesth Analg 2009; 108:232)

Prognose

Bei Überleben komplette oder teilweise Restitutio ad integrum möglich

(Fulmer JD, Katzenstein ALA. The interstitial lung diseases. In: Pulmonary and Critical Care Medicine, Bone RC (Ed), Mosby Year Book, St. Louis 1993. p.M1)

(Vourlekis JS, Brown KK, Cool CD, et al. Acute interstitial pneumonitis. Case series and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000; 79:369)

Neuerliche AIP oder Entwicklung einer chronisch interstitiellen

Lungenerkrankung unter den Überlebenden möglich

(Vourlekis JS, Brown KK, Cool CD, et al. Acute interstitial pneumonitis. Case series and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000; 79:369)

(Parambil JG, Myers JL, Aubry MC, Ryu JH. Causes and prognosis of diffuse alveolar damage diagnosed on surgical lung biopsy. Chest 2007; 132:50)

Prognose

Lymphoide interstitielle Pneumonie (LIP)

Erstbeschrieben 1966 durch Carrington und Liebow

Entität im Spektrum lymphoproliferativer Störungen, die die Lunge betreffen können

Erhöhte Inzidenz im pädiatrischen Patientengut , insbesondere bei Kindern mit AIDS

Repräsentiert gutartige polyklonale Proliferation meist reifer B- oder T-Zellen

Diffuses oder fokales Auftreten möglich

Einführung

Ursache unbekannt

Vermutlich Störung im Immunsystem und/oder Manifestation einer zugrunde liegenden Infektion

Rein idiopathische LIP sehr selten (<20%)

Oft in Verbindung mit RA, Sjögren Syndrom (1/4 der Fälle), perniziöser Anämie, SLE, Myasthenia gravis, chron. aktiver Hepatitis und biliärer Zirrhose

Infektionen (HIV, EBV, Human T-lymphotropic virus type I)

Ätiologie

Häufiger bei Frauen, meist in der 5. Dekade

Epidemiologie

Interstitielles Infiltrat mit Lymphozyten, Plasmazellen und Histiocyten

vor allem entlang der Alveolarsepten

Häufig Hyperplasie des MALT, sowie Typ-II-Zell Hyperplasien

Gelegentlich nicht-verkäsende Granulome und Keimzentren

Mit Fortschreiten der Erkrankung

→ Fibrotische Veränderungen

→ Honeycombing

→ Verlust von Lungenparenchym

Histo-Pathologie

Interstitielles Infiltrat mit

Plasmazellen, Lymphozyten

und Histiozyten

Talmadge E King Jr, MD; UpToDate

Typische Symptome: Husten (71%) und Dyspnoe (61%)

Langsam zunehmend über Monate (mittlere Dauer vor Diagnose 19 Monate)

Weiters: Gewichtsverlust, Fieber, pleuritische Schmerzen, Müdigkeit

und Arthralgien

Klin: Rasselgeräusche, Uhrglasnägel (10%), Zyanose (selten)

bzw. Symptome der zugrunde liegenden Erkrankung

Klinik

Labor: bis 75% zeigen Dysproteinämien, meist polyklonale

Gammopathie

Thorax-Rö: retikuläre Trübungen oder knötchenförmige Verschattungen;

bei Progredienz gemischtes Bild mit interstitiellen und

alveolären Verschattungen sowie zystischen

Veränderungen

Untersuchungen

CT: milchglasartige Verschattungen mit unscharf begrenzten

zentrolobulären Knotenbildungen;

Verdickung der Interlobularsepten; Zysten;

Selten:

vergrößerte hiläre und mediastinale Lymphknoten;

pleurale Verdickungen;

-> Hinweis auf zugrunde liegende maligne Erkrankung

Untersuchungen

Lymphoide interstitielle Pneumonie bei AIDS

Milchglasartige Trübungen

Zentrolobuläre Knötchen

Johkoh T et al. Radiology 1999;212:567-572

Lungenfunktion: Reduktion der Lungenvolumina (FVC, TLC) und der

Diffusionskapazität (DLCO);

Gasaustauschstörungen und Hypoxie

BAL: ↑ Lymphozytenzahl (nicht spezifisch für LIP)

Untersuchungen

Fokus auf zugrunde liegende Grunderkrankung Serologie (RF, ANA, ANCA,…)

Quantitative Immunglobulinspiegel

Serum Protein Elektrophorese

HIV Test

Transbronchiale Biopsie

VATS oder offene Biopsie

Diagnose

Gesichert mit

Histopathologischem Bild aus interstitiellem Infiltrat aus

Lymphozyten, Plasmazellen und Histiozyten

Nachweis polyklonaler Lymphozyten (meist B-Zellen)

Diagnose

Andere Formen interstitieller Pneumonien

MALT-Lymphom

EAA

Sarkoidose

Lymphangiosis carcinomatosa

Differenzialdiagnose

Nur case reports

Behandlung der Grunderkrankung (HIV, Autoimmunerkrankung)

Idiopathische LIP

Asymptomatische Patienten -> engmaschige Verlaufskontrollen

Spontanremission möglich

Swigris JJ, Berry GJ, Raffin TA, Kuschner WG. Lymphoid interstitial pneumonia: a narrative review. Chest 2002; 122:2150.

Cha SI, Fessler MB, Cool CD, et al. Lymphoid interstitial pneumonia: clinical features, associations and prognosis. Eur Respir J 2006; 28:364.

Therapie

Medikamentöse Therapie bei symptomatischen Patienten

mit FVC oder DLCO < 70 % predicted oder einer Abnahme

von ≥ 10 % im Verlauf

Therapie

Meiste Daten für Pat. mit Autoimmunerkrankungen und Glukokortikoidgabe

Größte Studie mit n=15 Pat. (davon 3 LIP)

13 Pat. erhielten Glukokortikoide

Bei 9 Pat. konnte ein follow-up erfolgen

4 zeigten klinische Verbesserung, 4 eine Stabilisierung, 1 eine Progression

Medianes Überleben: 12 Jahre

Etwa 50% zeigten Ansprechen mit Verbesserung oder Stabilisierung

Strimlan, CV, Rosenow, EC, III, Weiland, LH, et al. Lymphocytic interstitial pneumonitis: A review of 13 cases. Ann Intern Med 1978; 68:616.

Therapie

Glukokortikoide

- Beginn mit 0,75- 1 mg/kg Prednisolon pro Tag für 8-12 Wochen

→ Reevaluierung (Klinik, HRCT, FVC, DLCO)

- Danach Reduktion auf 0,25 mg/kg/d für 6-12 Wochen

- Danach weitere Reduktion auf < 0,25 mg/kg/d

insgesamt für 6 Monate bis 1 Jahr

- Niedrig dosierte Dauertherapie (0,25 mg/d) für ausgewählte Pat.

Karen A Fagan, Talmadge E King. Lymphoid interstitial pneumonia in adults.UpToDate 2012

Therapie

Fortschreiten bei 20 % der Patienten trotz Glukokortikoide

Dann Kombination mit

weiterem Immunsuppressivum (Azathioprin, Cyclophosphamid,

Cyclosporin)

auch hier nur kleine Fallserien mit leichter Verbesserung

Therapie

Spontanremission

Remission unter Behandlung

Stillstand

Progression zu Lymphom (oft erst nach Jahren, gut differenziert und

langsam wachsend)

→ Infiltration der Lymphwege, broncho-vaskuläre Verteilung,

Monoklonalität, Hilus- und Pleurabeteiligung, Verlust der

Keimzentrumarchitektur

Progression zu Lungenfibrose

Verlauf

2 Fallserien

52 % zeigten Verbesserung

11 % blieben stabil

37 % verstarben (mittleres Überleben 20 Monate ab Diagnose)

Koss MN, Hochholzer L, Langloss JM, et al. Lymphoid interstitial pneumonia: clinicopathological and immunopathological findings in 18 cases. Pathology 1987; 19:178.

Strimlan, CV, Rosenow, EC, III, Weiland, LH, et al. Lymphocytic interstitial pneumonitis: A review of 13 cases. Ann Intern Med 1978; 68:616.

Prognose

Nicht-klassifizierbare interstitielle Pneumonie

Subset interstitieller Pneumonien, trotz umfangreicher klinischer, radiologischer und pathologischer Untersuchungen nicht zuordenbar

Unzureichende klinische Information

Unzureichende radiologische Daten

Unzureichendes Biopsat

Diskrepanz zwischen den erhobenen Befunden

Koexistenz unterschiedlicher histopathologischer Muster

→ Behandlung der wahrscheinlichsten zugrunde liegenden Störung

in Absprache mit Pathologen und Radiologen