Aktionstag Speiseröhre - Vom Reflux zum Karzinom · Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 1 Histopathologische Mechanismen der Progression vom Reflux zum Barrett-Ösophagus

Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 1

Histopathologische Mechanismen der Progression

vom Reflux zum Barrett-Ösophagus und -karzinom

Aktionstag Speiseröhre -

Vom Reflux zum Karzinom

Leipzig, 3. März 2018

Agenda

• Reflux-begünstigende Faktoren

• Reflux

• Reflux-Folgen molekulare Veränderungen

• Molekulare Veränderungen Barrett-Ösophagus

• Barrett-Ösophagus Barrett-Karzinom


Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom

Plattenepitheliale

Präneoplasie Neoplasie

AEG Präneoplasie Neoplasie

Gastrale (zylinderepithel.)

Präneoplasie Neoplasie

Selten

Häufig

Selten



Gastro-ösophagealen Reflux-begünstigende Faktoren

• Ernährung

• Übergewicht Fettsucht

• Alkohol

• Rauchen

• Helicobacter-pylori-Infektion

• Gender

• Alter

• Genetische Faktoren(Geringes familiäres Risiko??)

• Single nucleotide polymorphismsvon Apoptose-Genen (z. B. FAS, FASL)



Reflux

RefluxBewirkt eine lang anhaltende Schädigung in der unteren Speiseröhre:

Damage Repair Damage Repair Damage

Repair Damage Repair Damage Repair


Repair Damage Repair DamageRepair


Repair Damage Repair Damage



Reflux



Schlachtfeld von Verdun



Vom Barrett-Ösophagus zum Barrettkarzinom

Normale Schleimhaut des Ösophagus (oberflächlich Plattenepithel)

Mechanismen der Metaplasie-Entstehung

Barrett-Ösophagus (oberflächliches Zylinderepithel)

Mechanismen der Karzinom-Entstehung

aus einer Metaplasie

Barrett-Karzinom

?



Was passiert auf dem Weg von einer normalen Schleimhaut

(Plattenepithel) auf dem Weg zu einem Barrettkarzinom?

Elemente, die zu Epithelveränderungen (-umwandlung) führen

• Reflux (Key pathological driver)

• Chronische Entzündung

• Wundheilung

• Gewebestress als Antwort auf eine gesteigerte

Gewebestimulation



Refluxflüssigkeit: Säure, Galle, Lysolecithin, Trypsin, Lipase, Carbopeptidase





Refluxflüssigkeit: Säure, Galle, Lysolecithin, Trypsin, Lipase, Carbopeptidase







2 Mechanismen der Schädigung werden diskutiert:

1) Epithelschaden durch Reflux und Besiedlung der

„Wunde“ durch Knochenmarksstammzellen

2) Epithelschaden durch Reflux und pathologische

Antwort von lokalen Stammzellen des Ösophagus





Aus welchen Zellen entsteht der Barrett-Ösophagus?

1) Knochenmarksstammzellen

2) Stammzellen des Ösophagus

3) Residuelle embryonale Zylinderepithelzellen

Beeinflusst die Herkunft der Zellen die Entstehung des Barrett-Ösophagus?

das Risiko der malignen Entartung?





Plattenepithel

Reflux EntzündlichesEnvironment

Metaplasie

Intraepitheliale Neoplasie

Genetische/epigenetischeVeränderungen

Veränderungen der- Proteinexpression- Proteinmenge- Proteinfunktion

MyofibroblastenEntzündungszellen

Zytokine (IL-18)Reactive oxygen speciesReactive nitrogen species



Wie entsteht ein Barrett-Ösophagus?

Stimulation der ösophagealen Stammzellen

Umdifferenzierung in Zyliderepithelzellen

CDX = Member of the caudal family of homedomain genes

10- 20% GERD BÖCDX1 CDX2

Wie entsteht eine Barrett-Schleimhaut?


Umdifferenzierung in Zylinderepithelzellen

CDX1 CDX2

CDX = Member of the caudal family of homedomain genes

MUC2 CDX2-Aktivität ist im

GI-Trakt notwendig für die

Aufrechterhaltung des

Zylinderepithels






CDX1 CDX2

Notch Regulator der Stammzellerhaltung und – differenzierung)

Wnt

Notch signaling

Wnt signaling

Hath1/Atoh1 Muc2/K20






CDX1 CDX2

SHH = sonic HedgehogMorphogenese-Induktoren

BMP4 = Bone morphogenic protein 4

Notch signaling

Wnt signaling

SHH BMP4






CDX1 CDX2

SOX9 = Transkriptionsfaktor

Notch signaling

Wnt signaling

SHH BMP4

SOX9NFkappaB

TGFß

EGFR

+ IL-6/STAT3



Barrett-Ösophagus und Barrett-Karzinom

Es ist nicht bekannt, was die Differenzierung in einen

Barrett-Ösophagus auslöst.

Die genaue Sequenz der Ereignisse, die zur Entwicklung

eines Barrettkarzinoms führt, ist nicht vollständig verstanden.

Es gibt derzeit keine Biomarker, die die Gefahr einer

neoplastischen Transformation eines Barrett-Ösophagus

(ohne Neoplasie) anzeigen





Typen des Zylinderepithels beim Barrett-Ösophagus

a) Kardia-ähnliche Metaplasie aus schleimbildenden Drüsen

b) Magenfundus-ähnliche Metaplasie aus Parietalzellen, Hauptzellen und

Schleimbildenden Zellen

c) Spezialisierte intestinale Metaplasie mit vielen Becherzellen

Charakterisierung?? der Unterschiede durch

Immunhistochemie CK7, CK20, p53, Ki67, COX2



Entwicklung morphologischer Veränderungen durch den Reflux

Unklar, ob intraepitheliale Neoplasie



Arten der Barrett-DysplasieImmunphänotyp Foveolär Adenomatös Hybrid-------------------------------------------------------------------------------------------------

MUC2 - ( < 10%) 100% 36% 73%+ (> 10%) 64% 27%

MUC 5AC - ( < 10%) 74% 45% 45%+ (> 10%) 26% 55% 55%

CDX2 - ( < 10%) 100% 18% 36%+ (> 10%) 82% 64%

Villin - ( < 10%) 100% 18% 27%+ (> 10%) 82% 73%

p53 - ( < 10%) 89% 45% 55%+ (> 10%) 11% 55% 45%

---------------------------------------------------------------------------------------------------

Welche Möglichkeiten haben wir um zu abzuschätzen mit

welcher Wahrscheinlichkeit sich ein Barrett-Ösophagus

in ein Barrettkarzinom weiterentwickeln wird?



Rolle der Biomarker beim Barrett-Ösophagus

Biomarker als Indikator eines Barrett-Ösophagus Ja Nein

Biomarker als Indikator der Art der Metaplasie

Biomarker als IEN-Indikatoren Low High

Biomarker als Risiko-Indikatoren (der Entartung)

Biomarker mit Prädiktion der Chemosensitivität

Biomarker als Indikatoren einer möglichen Chemoprävention



Welche Biomarker wurden beim Barrett-Ösophagus beschrieben?

9q LOH und Mutationen im CDKN2a (früher p16INK4a)

17p LOH und p53-Mutationen

Ploidie

Cyclin D1-Überexpression

Methylierungsstatus

MET-Amplifikation (aggressive Subgruppe reagiert auf Crizotinib)

Wahrscheinlich viele andere



The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2017; 541: 169 ff.



GERDGastrale

Metaplasie

Intestinale

Metaplasie

Niedriggradige

Intraepitheliale

Neoplasie

Hochgradige

Intraepitheliale

Neoplasie

Adeno-

karzinom

10.000 1.250 325 81 16 4

12.5% 26% 25% 20% 25%

Progressionsrisiko der gastrointestinalen Refluxkrankheit zum Barrett-Karzinom



Zusammenfassung

• Mehrere Elemente die zu Epithelveränderungen führen: Reflux

• Mechanismen der Schädigung und Stammzellen

• Zusammenspiel von Entzündung (Zytokinen), DNA-Veränderungen und Stroma

• Unbekannt, was die Differenzierung in einen Barrett-Ösophagus auslöst

• Sequenz der Ereignisse ist nicht vollständig verstanden

• Es gibt derzeit keine Biomarker, die die Gefahr einer neoplastischen

Transformation anzeigen





Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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