Amyloidose und multiples Myelom

Ute HegenbartMyelomtage

Heidelberg 29.9.12

Patientenbericht I• Männl. Patient, bei Erstvorstellung in einer

auswärtigen Klinik 73 J. alt• Symptome und Verlauf

– Fallneigung, Taubheitsgefühl der Zehen, im Verlauf aufsteigend, Schmerzen bei Gehen

– Nerven- und Myokardbiopsie: Amyloidose– Kein Nachweis eine monokl. Gammopathie

Patientenbericht II• => V.a. systemische AL Amyloidose

– Patient erhält 2 Zyklen Revlimid-Dexa• Verlauf

– PNP verschlimmert sich

Wie geht man weiter vor?

Klassifikation der systemischen Amyloidosen

Modifiziert nach Westermark et al, Amyloid 2010

Systemische AL-Amyloidose• Selten

– Häufigkeit: 5-13 Erst-Diagnosen / Mio. / Jahr (USA)

• Klonale Plasmazell-Erkrankung im Knochenmark– Monoklonale Gammopathie (90%)– Multiples Myelom

• Medianes Alter bei Erstdiagnose 65 Jahre• Männer erkranken häufiger als Frauen

• Medianes Überleben 1997: 13 Monate (Kyle, NEJM, 1997)

Typische Symptome der AL Amyloidose

Typisierung der Amyloidose• Amyloid-Typisierung am Gewebe

– neu: Massenspektroskopie– Standard in D´land Immunhistologie

• Ausschluß hereditärer Formen – Genotypisierung, z.B. von TTR, Apo A, Fib-alpha

• Cave Fehldiagnosen– Bei älteren Patienten (senile TTR Amyloidose?) – Lokale Amyloidose– bei Vorliegen einer monoklonalen Gammopathie und

einer hereditären Amyloidose

Typisierung des Vorläuferproteins

Schönland, 2011

TTR-positiveHerzmuskelbiopsie

Massenspektroskopie nach Laser-Dissektion

Vrana et al. Mayo Clinic, Blood 2009

100% Spezifität und Sensitivität bei 50 Fällen (training set)100% Spezifität (N=15) und 98% Sensitivität (validation set, N=41)

Gammopathie-Abklärung

• Serum-Elektrophorese• Immunfixation

– Serum – Urin

• Leichtketten-Nachweis– Serum (freie Leichtketten, FLC Test)– Urin (24h)

• Knochenmark-Zytologie / Biopsie

• Röntgen Skelett-Status / Ganzkörper-CT• Ausschluss eines Multiplen Myeloms oder B-NHLs

Prognose• Niedrigrisiko (15%)

– Medianes Überleben > 5 Jahre• Alter < 65• < 2 Organe• Krea Cl > 50 ml/min• normwertige kardiale Biomarker

• Hochrisiko (20%)– Medianes Überleben 3,5 Monate

• TNT > 0,03 ug/l und NT-ProBNP > 332 ng/l• NYHA III oder IV• PS > 2

Palladini, Merlini 2009

Kardiale Prognoseparameter

• Kardiale Biomarker– TNT – NT-ProBNP

Dispenzieri et al. J Clin Oncology (2004)

Patientenbericht III• Patient holt nach Internet-Recherche eine

2. Meinung ein– Immunhisto: Nachweis von Transthyretin

(TTR)– Familienanamnese: Vater mit 66 Jahren „an

Herzerkrankung“ verstorben, 3 Kinder– Humangenetik: Nachweis einer heterozygoten

Mutation im TTR-Gen (Ile127Val)– 2 Kinder sind Genträger

Therapie-Prinzipien• Produktion amyloid-bildender Proteine

reduzieren– Chemotherapie

– Leber-Transplantation– Anti-entzündliche Behandlung

• Protein-Fehl-Faltung verhindern– Fibrillex– Fx-1006a (Tafamidis)– Diflunisal– EGCG / Grüner Tee

• Symptomatische Therapie

1980DMSO

1972Colchicin

1996HDM

+ ASCT

2006Allogene

SCT

2004 Bortezomib

M-Dexa2005

Lenalidomide

1970 1980 1990

2000

Therapieentwicklung bei AL-Amyloidose

1998VAD

1975MelphalanPrednison

1990INFaVit E

1995Dexa

2007CTD

2003 Thalidomid

2009L-M-Dex

2010 2011

2012CyBord

Hauptziel: Erreichen einer CR (oder VGPR)

Individuelle Auswahl der Therapie• Heranzuziehen bei Therapie-Planung

– Alter– Karnofsky-Index– Stadium der Herzinsuffizienz– Schwere der Niereninsuffizienz– Bisherige Blutungs-Komplikationen– Begleiterkrankungen

• Amyloidose = multiples Myelom !

• Interdisziplinäre Zusammenarbeit spielt wesentliche Rolle

Palladini Blood 2007

Melphalan-Dexamethason (M-Dex)

Langzeitergebnisse Hochdosis-Therapie

Cibeira, Blood, 2011

BortezomibReece et al. Blood 2009 und 2011 (V); n = 70• Phase I/II Dosisfindungsstudie mit Bortezomib mono b. vorbeh. Patienten• Max. tolerable Dosis:

– 1,3 mg/m2 2x/ Woche oder 1,6 mg/m2 1x/ Woche• HR 67% in beiden Gruppen (CR 20-30%), PFS nach 1 Jahr 72%• Zeit bis zum Ansprechen kürzer in der 2x/Woche-Gruppe• Toxizität und Abbruchrate in dieser Gruppe höher

=> Gute Wirkung als Einzelsubstanz => Gute Verträglichkeit bei Pat. ohne schwere Herz- und Niereninsuffizienz

Kastritis et al. JCO 2010 (VD)• 71% hämatol. Ansprechen, davon 47% CR

– Mediane Zeit bis zum hämatol. Ansprechen 52 Tage• 29% Herzansprechen• 1-Jahres-ÜL 76%

Empfehlung HD: Startdosis: V 1 mg/m2 und Dexa 8 mg Tag 1+2 der InjektionWenn schnelle Leichtketten-Senkung nötig

Lenalidomid• LD: 2 Phase II Studien (Boston und Mayo)• L-M-Dex: Moreau et al. Blood 2010

– Phase I/II Studie, 4 Kohorten– 27 Patienten– MTD für Revlimid 15 mg– 42% CR– Estimated 2-year survival 81%, EFS 54%

• LEOMEX Studie in Heidelberg (n=50)– Auswertung beginnt 2013

Einfluss der hämatologischen Remission auf das Überleben

0 12 24 36 48

Time (months)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Prop

ortio

n su

rviv

ing

aCR (97 patients, 3.6 deaths/100 py) VGPR (233 patients, 9.6 deaths/100 py) PR (140 patients, 23.7 deaths/100 py) NR (179 patients, 47.2 deaths/100 py)

p=0.01

p<0.001

p<0.001

a

Palladini, JCO 2012, in press

VGPR = dFLC < 40 mg/lNT-BNP reponse:>30% and > 300 ng/L decrease if baseline NT-proBNP ≥ 650 ng/L

Therapie-AngriffspunkteAusblick

Klonale Plasmazelle

Oligomere

Teilweise gefaltete Proteine

Amyloid-Fibrillen

Apoptose der Zelle

Leichtketten-Produktion

„small moleculemodulators“

Chemotherapie

Mutation

Knochenmark

Blut

Gewebe

Chromosomale Aberration

„small moleculemodulators“

Zulassung 2012:Tafamidis

EGCG?

Fibrillen-Aggregation verhindern

EGCGEpigallocatechingallat

Alzheimer A-beta Amyloidfibrillen in An- und Abwesenheit von EGCG (EM-Bild, von B. Reif, TU München)

Ausblick Leichtketten-Amyloidose• Medianes Überleben innerhalb eines Jahrzehnts

auf 46 Monate verbessert !

• „Individualisierte Medizin“: – Einfluss genetischer Veränderungen der Plasmazellen

auf das Chemotherapie-Ergebnis

• Medikamenten-Entwicklung – Zur Verhinderung der Amyloid-Bildung– Zum Abbau von Amyloid-Ablagerungen

• Randomisierte Studie EGCG vs. Placebo bei Patienten mit kardialer AL-Amyloidose

Forschungsverbund GERAMY

Prognose• Niedrigrisiko (15%)

– Medianes Überleben > 5 Jahre• Alter < 65• < 2 Organe• Krea Cl > 50 ml/min• normwertige kardiale Biomarker

• Hochrisiko (20%)– Medianes Überleben 3,5 Monate

• TNT > 0,03 ug/l und NT-ProBNP > 332 ng/l• NYHA III oder IV• PS > 2

• Keine Verbesserung erreicht!

Palladini, Merlini 2009

Frühdiagnose: Mission impossible ?

Monoklonale Gammopathie

Kyle 20033% entwickeln eine AL Amyloidose

AL Häufigkeit• ca. 3%

Patienten mit AL-Amyloidoseerkennen

• Anamnese– CTS– NYHA Stadium– Nach Polyneuropathie-Symptomen fragen

• Körperliche Untersuchung– RR und Puls messen– Zunge und Augenlider anschauen

• Apparativ / Labor– EKG– NT-ProBNP– (FLC)– Albuminurie

Screening per Fettgewebsaspiration

• An der Bauchhaut• Einfach und komplikationsarm• Auch durchführbar unter laufender

Vollantikoagulation• Anleitungsvideo:

– www.amyloid.nl/investigations

Amyloidose Selbsthilfegruppe• 06/2012 gegründet

– www.amyloidose-selbsthilfe.de– Regelmäßige Treffen in Hamburg und

Heidelberg

Kontaktstefan.schoenland@med.uni-heidelbergute.hegenbart@med.uni-heidelberg.de

norbert.blank@med.uni-heidelberg.de

www.amyloidose-zentrum.de

Danke für Ihre Interesse!