Anna Fritsch 7. Februar 2012 – Tag der Statistik TU Dortmund Zu Risiken und Nebenwirkungen - fragen Sie den Statistiker

Anna Fritsch7. Februar 2012 – Tag der Statistik TU Dortmund

Zu Risiken und Nebenwirkungen - fragen Sie den Statistiker

Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 2

„Statistischer“ Lebenslauf

• Statistikstudium an TU Dortmund (2000-2006) mit Nebenfach theoretische Medizin

• Statistikerin bei M.A.R.C.O. (2006-2008) Auftragsforschungsunternehmen in Düsseldorf

• Statistikerin bei Bayer (Wuppertal) (seit März 2008) in der Abteilung Global Integrated Analyses


Medikament (lat. medicare = heilen)

Wenn neue chemische Substanzen erforscht und Medikamente entwickelt werden:

Wie tragen Statistiker dazu bei?

Arzneimittelforschung: ein langer Weg zum Ziel


0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13Jahre

chemischeForschung

Phase I

VorklinischePrüfung

Phase II Phase III

Zu-lassung beantragt Zulassung

~ 5000 bis 10 000

Substanzen

250

4,7 3,3 1,5 1,2 1,0

Zeit von Entdeckung bis Zulassung

Klinische Prüfung =Versuche am Menschen

Biostatistischer Input


Vorklinische Prüfung

Chemische Forschung Wirkstoffentwicklung

Vor der Anwendung einer Substanz am Menschen:

• Ist die Substanz giftig?

• Wirkt die Substanz?

• Wie wird die Substanz aufgenommen/verändert/ausgeschieden?

• Wie verteilt sich die Substanz im Organismus?

Versuche im Labor: Bakterien, Zell-/Gewebekulturen, isolierte Organe, Reagenzglas

Tierversuche


Klinische Prüfung

Phase I

Überprüfung an 60-80 gesunden freiwilligen Probanden

• Ist der Wirkstoff

- sicher und

- verträglich?

• Wie wird der Wirkstoff vom Körper

- aufgenommen

- umgewandelt und

- ausgeschieden? (Pharmakokinetik)


Klinische Prüfung

Phase II

Überprüfung an 100-500 ausgewählten Patienten

• Zeigt neues Medikament gewünschte Wirkung?

- Bewertung der Wirkung (Pharmakodynamik) und Wirksamkeit (Effektivität)

• In welcher Dosis wirkt das Medikament am besten?

- Dosis-Wirkungs-Beziehung

• Welche Nebenwirkungen gibt es?


Klinische Prüfung

Phase III

Erprobung an Tausenden von Patienten

• Zeigt neues Medikament gewünschte Wirkung?

• Ist neues Medikament unbedenklich?

…bei einer großen Anzahl unterschiedlicher Patienten

• Studien meist multinational

• Benefit-Risk


Zulassung & Anwendungsbeobachtung

Zulassung durch Gesundheitsbehörde

• Einreichung der umfangreichen Dokumentation über alle Entwicklungsphasen bei Behörde

• Prüfung und ggf. Zulassung

Nach der Zulassung

• Phase IV: Beobachtung/Überwachung des Medikaments

- Seltene Nebenwirkungen?

- Weitere Darreichungsformen? Spezielle Dosierungen? Eignung bei anderen Krankheiten?


Voraussetzungenfür klinische Studien

In allen klinischen Phasen notwendig

• Zustimmung der zuständigen Behörde und einer Ethikkommission

• Information und Einverständnis jedes einzelnen Patienten/Proband

• Genaue Dokumentation und Einhaltung von

- Regulatorischen Bestimmungen

- Guidelines, ‘Good Clinical Practice‘

- Deklaration von Helsinki


Aufgaben des Biostatistikers

• ICH-E6: Good Clinical Practice 5.4 Trial Design 5.4.1 The sponsor should utilize qualified individuals (e.g. biostatisticians, clinical pharmacologists, and physicians) as appropriate, throughout all stages of the trial process, from designing the protocol and CRFs and planning the analyses to analyzing and preparing interim and final clinical trial reports.

• ICH-E9: Statistical Principles for Clinical Trials 1.2 Scope and Direction ... it is assumed that the actual responsibility for all statistical work associated with clinical trials will lie with an appropriately qualified and experienced statistician, as indicated in ICH E6. The role and responsibility of the trial statistician (see Glossary), in collaboration with other clinical trial professionals, is to ensure that statistical principles are applied appropriately in clinical trials supporting drug development. ...


Aufgaben des BiostatistikersBiometrische Aspekte in klinischen Studien

Spezifikation des Designs

• Was ist das Ziel? Kontrollierte oder nicht kontrollierte Studien? Vergleich: neues Medikament mit Standard? oder Placebo? Ziel: Überlegenheit, Non-inferiority, …

• Mehrere Therapiegruppen? Mehrere Therapien pro Patienten? Parallel design / Cross-over design / …

• Verblindung (ohne, einfach, zweifach, dreifach): Kennen Patient, Arzt/Ärzte bzw. Statistiker Therapie?

• Randomisation: Zufällige Verteilung der Patienten auf Therapiegruppen Vergleichbarkeit, Vermeidung von Bias

• Stratifizierung


Aufgaben des BiostatistikersBiometrische Aspekte in klinischen Studien

• Planung: Auswertungsmethoden Festlegen des Stichprobenumfangs Schreiben des Statistikteils des Studienprotokolls Ausarbeitung des statistischen Analyseplans

• Datenanalyse: Statistische Analyse der Studiendaten gemäß Protokoll u. SAP (auch mehrere Studien gemeinsam)

• Auswertung: Interpretation der Ergebnisse Schreiben des Statistikteils des klinischen

Berichtes

• Weiterbildung: Statistische Methoden Regulatorische Anforderungen

Standard Operating Procedures (SOP)


Aufgaben des BiostatistikersAufgaben des Statistikers bei Bayer Schering Pharma

• Global Drug Discovery Statistics

• Global Pharmacometrics

- Auswertung von Phase 1 Studien

- Beratung bzgl. statistische Aspekte der Pharmakokinetik

• Global Clinical Statistics

- Auswertung von Studien Phase 2-4

- Koordinierung von statistischen Aspekten in gesamten Projekten

• Global Integrated Analyses

• Global Statistical Programming


Aufgaben des BiostatistikersAufgaben des Statistikers im Datenpool

• Sammeln und ‚Poolen‘ von Studien die weltweit zu einem Projekt von Bayer durchgeführt werden

• Gemeinsame Auswertung dieser Studien

- Zusammenfassung der Sicherheit

- Zusammenfassung der Wirksamkeit

- Explorative Datenanalyse

• Beratung von Medizinern

• Weiterentwicklung von Standards



Was sind Nebenwirkungen (AE)

• Jegliche unvorhergesehene Erscheinung bei einem Probanden/ Patienten, Verschlechterung vorhandener Symptome/ Krankheiten, klinisch signifikante Laborwertveränderung

• Nicht unbedingt in kausalem Zusammenhang mit Medikation!

Erfasste Variablen:

• Beschreibung vom Arzt – Kodiert mit MedDRA

• Datum und Zeit (Start und Ende)

• Schweregrad, Zusammenhang zur Studienmedikation, Handlung (z.B. Abbruch der Studienmedikation), Ausgang (z.B. geheilt)







Studie 1 AE No AE Total Treatment A 4 (20%) 16 20 Treatment B 16 (20%) 64 80

Studie 2 AE No AE Total Treatment A 64 (80%) 16 80 Treatment B 16 (80%) 4 20

Studie 1+2 AE No AE Total Treatment A 68 (68%) 32 100 Treatment B 32 (32%) 68 100




Voraussetzungen

• Spaß an der Mathematik

• Analytisches Denkvermögen

• Kommunikations- und Teamfähigkeit

• Englischkenntnisse, Ausdrucksfähigkeit

• Studium der Statistik oder Mathematik (Programmierkenntnisse)

Anforderungen an Biostatistiker


Sehr gute Berufsaussichten für Statistiker in forschenden pharmazeutischen Unternehmen

Aussichten für Biostatistiker

Documents

Anna Fritsch 7. Februar 2012 – Tag der Statistik TU Dortmund Zu Risiken und Nebenwirkungen - fragen Sie den Statistiker