Upload
others
View
2
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Antidepressiva & Pyttipannatoxidromet
Neuroleptika & Ligandpromiskuitet
Antiepileptika & Käftsmällar i slow motion
Erik Lindeman
Pyttipannatoxidromet
• Patienten har tagit en stor mängd tabletter inklusive ett
myller av antidepressiva, antiepileptika och
antipsykotika
• Patienten är medvetandesänkt, förmodligen takykard,
men i övrigt cirkulatoriskt stabil. Möjligen finns en
smärre laktatstegring
• Patienten läggs in på MAVA
• Detta kan gå illa...men varför och hur skall vi kunna
veta det?
”The Scandinavian Method”: intubera barbiturat-förgiftade
• Fokus på ”symtomatisk behandling” istället för verkningslösa ”motgifter” intubera den medvetslösa patienten!
• Dödstalen hos sjukhusvårdade sjönk från 45% → 1%
Wax. Analeptic use in clinical toxicology, a historical appraisalClin Tox 1997;35(2):203-9
Pytipannatoxidromet = medvetslöshet +
kramprisk
• En mängdfråga
= liknar barbituratkoma + kramprisk...
Skydda luftvägen + propfolsedera
Pyttipannatoxidromet
• En mängdfråga
• En dödskallefråga
Läkartidningen2005-10-25 nummer 43Gynnsam utveckling – men oroande vad gäller narkotika och analgetikaSjöberg, Irestedt, Persson, samtliga vid Giftinformationscentralen, Stockholm
Vissa preparat är värre än andra
Antidepressiva
Huvudsaklig verkningsmekanism Läkemedel
Tricykliska antidepressiva
Tetracykliskt antidepressivum
Amitriptylin (Saroten)
Klomipramin (Anafranil)
Nortriptylin (Sensaval)
Maprotilin (Ludiomil)
Selektiv serotoninåterupptagshämning (SSRI) Citalopram (Cipramil)
Escitalopram (Cipralex, Premalex)
Fluoxetin (Fontex)
Fluvoxamin (Fevarin)
Paroxetin (Seroxat)
Sertralin (Zoloft, Oralin)
Selektiv noradrenalinåterupptagshämning (NRI) Reboxetin (Edronax)
Serotonin- och noradrenalinåterupptagshämning (SNRI) Venlafaxin (Efexor)
Desvenlafaxin (Pristiq, licensläkemedel)
Presynaptisk alfa2-receptorblockad Mirtazapin (Remeron-S, Mirtin)
Mianserin
MAO-hämmare, selektiv typ A-hämmare
MAO-hämmare, icke selektiva
Moklobemid (Aurorix)
Fenelzin (licensläkemedel)
Tranylcypromin (licensläkemedel)
Övriga Agomelatin (Valdoxan)
Bupropion (Voxra, Zyban)
Duloxetin (Aritavi, Cymbalta, Loxentia, Yentreve)
Vortioxetin (Brintellix)
Antidepressiva: GICs ”shitlist”
THE BAD: Allvarlig
intox enligt
GIC
Största
tabletten i
FASS
Antal
tabletter →
kramper /
EKG-
påverkan
Antal
tabletter →
letal utgång
Amitriptylin
(TCA)
1 g 50 mg 20 st 40 st
Bupropion 3 g 300 mg 10 st 40 st
Venlafaxin 4 g 225 mg 18 st 36 st
Quetiapin 5 g 400 mg 12,5 Ca 60 st
OBS! Slamkrypare, räknas som antipsykotika men passar på denna lista!
Dödskallemärkets farmakologiska historia
Stenkol
Dödskallemärkets farmakologiska historia:
Torrdestillation av kol
kolgas/stadsgas/lysgas (vätgas, metan, kolmonoxid)
stenkolstjära – betraktadesinitialt som en förorening
Dödskallemärkets farmakologiska historia:
stenkolstjära
Dödskallemärkets farmakologiska historia:
IndustrifärgAGFA, Bayer, BASF, Hoechst Ciba, Geigy, Sandoz, Pfizer
Dödskallemärkets farmakologiska historia:
Metylenblått – färgar & dödar malaria
Metylenblått
Fentiazin
Blåfärgade plasmodium falciparum
Från färg till farmaka
WW II: prometazin (lergigan)
1952: klorpromazin (hibernal)
1959: Imipramin (TCA)
1959: karbamazepin (tegretol)
”ANTIHISTAMIN”
”ANTIPSYKOTIKA”
”ANTIDEPRESSIVA”
”ANTIEPILEPTIKA”
Ligandpromiskuitet – en nedärvd och toxisk
lösaktighet
klorpromazin (hibernal)
”ON TARGET”: D2-receptorblockad
”OFF TARGET”: • Natriumkanalsblockad• Muskarinreceptorblockad• Histaminreceptorblockad• α-receptorblockad
Ligandpromiskuitet – en nedärvd och toxisk
lösaktighet
Tricykliska antidepressiva (TCA)
”ON TARGET”: Hämmar SERT & NET
”OFF TARGET”: • Natriumkanalsblockad• Muskarinreceptorblockad• Histaminreceptorblockad• α-receptorblockad
Ligandpromiskuitet – en nedärvd och toxisk
lösaktighet
Karbamazepin (tegretol)
”ON TARGET”: Na-kanalsblockad i CNS
”OFF TARGET”: • Natriumkanalsblockad i hjärtat• Muskarinreceptorblockad• Histaminreceptorblockad• α-receptorblockad
Risk för dödlig kardiell kollaps
”OFF TARGET”: • Natriumkanalsblockad i hjärtat
”kinidinliknande-”, ”lokalanestesi-liknande-”, ”membranstabiliserande-”effekt på hjärtat →breddökade QRS-komplex.
Normalt QRS < 100msQRS > 160ms → 50% får ventrikulära arytmier!
Vad mest effektivt om man istället ville öka
toxiciteten vid breddökade QRS-komplex?
• Ge saltsyra intravenöst
• Låt patienten få en kramp
Man, 45 år, alkoholöverkonsumtion i anamnesen
Aktuellt: Tre bevittande kramper < 2minuter/episod
Blodgaser 20 minuter efter ankomsttill sjukhus: laktat 31, pH 6,8
Blodtryck normalt, hjärtfrekvens 180
Pat återhämtar sig spontant.
Vilken är den snabbaste vägen till QRS > 160??
1. TCA med QRS > 100 ms löper 30% risk att få
kramper
2. TCA med QRS > 160 ms löper 50% risk att få
ventrikulära arytmier
Vägen till 2 går ofta via 1!
Vilken är den snabbaste vägen till QRS > 160??
M. Sue. Cyclic antidepressants inBrent: Critical care toxicology, 2ed
QRS 120 ms
QRS 160 ms
Pre-stille
39-årig man med TCA-överdos, avled kort efter sista EKG-strippentagen efter kramp nr 4, på röntgen där man höll på med en CT-skalle...
Kramp 1
Kramp 2
Kramp 3 + 4
M. Sue. Cyclic antidepressants inBrent: Critical care toxicology, 2ed
Pyttipannatoxidromet (problemet)
• Patienten har tagit en stor mängd tabletter inklusive ett
myller av antidepressiva, antiepileptika och
antipsykotika
• Patienten krampar på MAVA
• Man underbehandlar krampen (man är orolig för att ge
för mycket bensodiazepiner & orsaka luftvägsproblem)
• Patienten krampar igen
• Och igen
• Patienten dör i cirkulationskollaps
Pytt-i-pannatoxidromet (lösningen)
• Se till att patienten inte krampar: intubera &
propofolsedera vid uttalade symtom!
”Vanlig” EP vs toxiska kramper
• ”Vanlig EP” har oftast fokus i
en isolerad abnormal del av
cortex
• Elektriska impulser sprider sig
från detta fokus → EP
• Fenytoin & karbamazepin
blockerar selektivt Na-
kanalerna i ett aktivt EP-fokus
Chen et al. Treatment of drug-induced seizures
BrJClinPharm 2016;81:412-19
EP-fokus saknas. Diffus &
generaliserad CNS-påvekan
Kramper vid intox
Chen et al. Treatment of drug-induced seizures
BrJClinPharm 2016;81:412-19
Typexempel: Överdoseringav lokalanestetika:
• LA blockerar neuronala Na-kanaler
• Detta leder till hämmad impulsöverföring & ansestesidå perifera c-fibrer blockeras
• Vid överdoser → CNS-påverkan
• Inhibitoriska interneuron = känsligast → övervikt för excitation & kramper
Kramper vid intox
Chen et al. Treatment of drug-induced seizures
BrJClinPharm 2016;81:412-19
Vid toxiskt EP är Na-
kanalsblockering
kontraindicerad!
Kramper vid intox
Chen et al. Treatment of drug-induced seizures
BrJClinPharm 2016;81:412-19
Kramper vid intox
Behandling:
öka inhibitorisk transmission!
Stimulera GABA:bensodiazepiner
propofolbarbiturater (fenemal, tiopental)eventuellt levetiracetam (keppra)
GICs antidepressiva shitlist:
Vägen till död går via kramper (men inte
nödvändigtvis QRS-breddökning
THE BAD: Allvarlig
intox enligt
GIC
Största
tabletten i
FASS
Antal
tabletter →
kramper /
EKG-
påverkan
Antal
tabletter →
letal utgång
Amitriptylin
(TCA)
1 g 50 mg 10 st 40 st
Klomipramin*
(TCA)
2 g 75 mg 10 st 40 st
Bupropion 3 g 300 mg 10 st 40 st
Venlafaxin* 4 g 225 mg 18 st 36 st
Quetiapin@ 5 g 400 mg 12,5 st Ca 60 st
* Venlafaxin och klomipramin = mycket lika i sin toxiska profil@OBS! Slamkrypare, eg antipsykotikum men passar på denna lista!
Antidepressiva: handläggning
• Offensiv handläggning aktuell?
– klinisk bedömning (krampat? EKG-påverkan? medvetandegrad?)
– dos: allvarlig intox?
– förekommer ”shitlistpreparat”?
• Offensiv handläggning:
– intubera & sedera (krampprofylax)
– behandla ev breddökade QRS
– behandla ev serotonerg toxicitet
– finns bezoar?
– sätt ut ultiva
Antidepressiva: handläggning
När IVA-bollen sats i rullning:
– ha inte för bråttom ur sedering & resp!
– kramper förekommer sent i förloppet vid stora överdoser med depåpreparat
– Vid intag av depåtabletter övervakas även asymtomatisk patient minst 12 h
– Vid symtom övervaka minst 24h och patienten skall vara symtomfri (ej trött & slö) innan övervakningen avslutas
Neuroleptika: snälla men lösaktiga
Quetiapin sorteras under:GIC antidepressant ”shit list”
Neuroleptika: det är ligand-promiskuiteten
(lösaktigheten) som är grejen...
• Kramper & allvarliga arytmier är mycket sällsynta sedan första
generationens antipsykotika (klorpromazin, tioridazin mfl)
utmönstrats
• Dessa gav i överdos ofta upphov till allvarlig hjärtpåverkan med
breddökade QRS + TdP
Neuroleptika: det är ligand-promiskuiteten
(lösaktigheten) som är grejen...
Blockerande
effekt →→→
D2
(dopamin)
α1 α2 H1
(histamin)
M1
(muskarin)
Haloperidol 2+ 1+ 0 0 0
Risperidon 3+ 2+ 1+ 0 0
Aripiprazol 2+ 1+ 0 1+ 0
Dessa preparat är relativt opromiskuösa. Överdoser ger hypotension och mios pga α1-antagonismÖverdoser ger extrapyramidala symtom pga D2-antagonismFörst massiva överdoser ger medvetandepåverkan, kramper & arytmier
Neuroleptika: det är ligand-promiskuiteten
som är grejen...
Blockerande
effekt →→→
D2
(dopamin)
α1 α2 H1
(histamin)
M1
(muskarin)
Olanzapin 2+ 2+ 1+ 2+ 2+
Klozapin 1+ 3+ 3+ 3+ 3+
Quetiapin 1+ 3+ 0 3+ 3+
Dessa preparat är väldig promiskuösa! Överdoser ger uttalad medvetandepåverkan pga H1, M1 & mer eller mindreuttalad α2-antagonism En enstaka tablett klozapin kan medföra livsfarlig medvetandesänkning &andningsdepression hos ett litet barn!!
PED
Antiepileptika: en käftsmäll i slow-motion
Klassificering Huvudsaklig verkningsmekanisk Läkemedel
Hydrantinderivat Blockerar spänningskänsliga Na-
kanaler
Fenytoin (Epanutin, Lehydan)
Fosfenytoin (Pro-epanutin)
Karboxamidderivat Blockerar spänningskänsliga Na-
kanaler
Karbamazepin (Tegretol mfl)
Oxkarbazepin (Trileptal)
Rufinamid (Inovelon)
Eslikarbazepin (Zebinix)
Fettsyraderivat Ökar GABA-halten Valproat (Ergenyl, Valproat mfl)
Vigabatrin (Sabrilex)
Barbitursyraderivat Binder GABAᴀ-rec Fenobarbital (Fenemal)
Bensodiazepinderivat Förstärker GABA-effekt Klonazepam (Iktorivil)
Succinimidderivat GABA-medierad hämning Etosuximid (Suxinutin)
Övriga Varierande Lamotrigin (Lamictal)
Felbamat (Taloxa)
Topiramat (Topimax)
Gabapentin (Neurontin)
Levetirazetam (Keppra mfl)
Zonisamid (Zonegran)
Pregabalin (Lyrica)
Stiripentol (Diacomit)
Lakosamid (Vimpat)
Retigabin (Trobalt)
Perampanel (Fycompa)
Brivaracetam (Briviact)
Antiepileptika: klabbet
Klassificering Huvudsaklig verkningsmekanisk Läkemedel
Bensodiazepinderivat Förstärker GABA-effekt Klonazepam (Iktorivil)
Succinimidderivat GABA-medierad hämning Etosuximid (Suxinutin)
Övriga Varierande Lamotrigin (Lamictal)
Felbamat (Taloxa)
Topiramat (Topimax)
Gabapentin (Neurontin)
Levetirazetam (Keppra mfl)
Zonisamid (Zonegran)
Pregabalin (Lyrica)
Stiripentol (Diacomit)
Lakosamid (Vimpat)
Retigabin (Trobalt)
Perampanel (Fycompa)
Brivaracetam (Briviact)
Kan bidra till pyttipanna-syndromet (medvetandesänkning, kramper & risk för arytmier)men ingen är dödskallemärkt. Topiramat→ hyperkloremisk acidos (karbanhydrashämmare)
Antiepileptika: de farliga
Klassificering Huvudsaklig verkningsmekanisk Läkemedel
Hydrantinderivat Blockerar spänningskänsliga Na-
kanaler
Fenytoin (Epanutin, Lehydan)
Fosfenytoin (Pro-epanutin)
Karboxamidderivat Blockerar spänningskänsliga Na-
kanaler
Karbamazepin (Tegretol mfl)
Fettsyraderivat Ökar GABA-halten Valproat (Ergenyl, Valproat mfl)
Barbitursyraderivat Binder GABAᴀ-rec Fenobarbital (Fenemal)
• Alla ger upphov till djup medvetslöshet• Alla har ett vääääääldigt långt naturalförlopp• Alla kan mätas & s-koncentrationen har betydelse för handläggningen• Alla kan dialyseras bort vid svåra förgiftningar
Antiepileptika: de farligaste
Klassificering Huvudsaklig verkningsmekanisk Läkemedel
Karboxamidderivat Blockerar spänningskänsliga Na-
kanaler
Karbamazepin (Tegretol mfl)
Fettsyraderivat Ökar GABA-halten Valproat (Ergenyl, Valproat mfl)
Antiepileptika: karbamazepin
Karbamazepin kan ge upphov till hjärttoxicitet precis som TCA, men i betydligt lägre utsträckning!
Antiepileptika: karbamazepin
Dödsfall till följd av karbamazepin orsakas av attman inte fått stopp på förgiftningens rörelsemängd...
Vid intag av depåtabletter kans-karbamazepin fortsätta stiga under flera dagar
• konglomerat • antikolinerg tarmeffekt• lång T½ (30H)
Karbamazepin har dessutomen aktiv metabolit →den totala toxiska bördankan fortsätta öka även efter att s-karbamazepin börjat sjunka...
Antiepileptika: karbamazepinSymtom vid överdos:
• Neurologiska:
– Mydriasis + konfusion
– Somnolens-medvetslös-totalt utsläckt hjärnstam
– Kramper - status epileptikus
• Kardiovaskulära:
– Takykardi
– QRS-breddökning, olika typer av arytmier
– Hypotension
• Tarmatoni
Antiepileptika: karbamazepinBehandling:
• Stor överdos (> 20-25 tabletter
= 10 g) + symtom → agera
• Intubera & ge krampprofylax
(propofolinfusion / benso)
• Stor risk för tarmatoni, men
försök få till upprepat kol
(primperan, neostigmin om
EKG ok)
• S-karbamazepin/4H,
hemodialys om > 170µmol/L
Antiepileptika: Valproat
• Verkningsmekanism ej klarlagd; ökar GABA:
transmission
• Detta är den direkt toxiska effekten → medvetslöshet +
andningsdepression som ofta blir långdragen
• Finns dock även indirekt toxisk effekt:
– Höga valproatnivåer utarmar L-carnitin i levern →
mitokondriedysfunktion med ansamling av neurotoxiska
metaboliter & stegrad ammoniumjon
– Kan ge leverskada & hjärnödem!
Patientfall
S: 25-årig man intog okänd mängd valproat.
B: Epilepsi.
A: På akuten: RLS 5/ GCS 4. Normal andning
med SaO2 99 %. Vsk utförs utan tablettutbyte.
Tas till IVA: pH 7,30 med pCO2 7,2 kPa.
Intuberas och läggs i respirator med
propofolsedering. S-valproat taget på akuten är
> 10000 μmol/L. Sjunker dock till 4300 μmol/L i
prov taget 28 timmar efter överdos.
CT-skalle görs 31 timmar efter överdos.
Hjärnödem med kompression av basala
cisterner och utslätade konvexitetsfåror.
Patientfall forts.
A: Flyttas till annat sjukhus (NIVA). Utrustas
med ICP-mätare. ICP som högst 60 mmHg.
Neuroprotektiv behandling ges. 50 timmar efter
överdos har ICP sjunker till < 20 mmHg. P-
ammoniumjon är som högst 90 μmol/l.
Efterföljande dagar kan sedering succesivt
sänkas med bibehållet lågt ICP. Ny CT-skalle
görs 1 vecka efter överdosen.
Ej längre tecken till hjärnödem. Extuberas på
8:e dagen. Medvetandesänkning kvarstår i 2
månader. Utskrivs från sjukhuset efter 6
månader med nedsatt närminne. MRT-hjärna
visar små infarkter i thalami bilateralt.
Antiepileptika: Valproat
• Detta gör man rätt:
– Intubera vid neurologiska symtom! Långdraget förlopp
att förvänta!
• Detta gör man fel:
– man hanterar inte den sekundära toxiciteten alls...
Antiepileptika: Valproat
INGRIP HÄR
För att (förhoppningsvis)
slippa hamna här: