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NMR-Diffusionsexperimente• Messung mikroskopischer, stochastischer
Molekülverschiebungen im µm-Bereich: (i) Brown`sche Bewegung (ii) kapillare Perfusion
• Messgrösse: Diffusionskonstante D oder ADC( „apparent diffusion coefficient“)
• Gemessener ADC ist von „Gewebegeometrie“ und gewählten Messparametern abhängig:
(i) ADC als Funktion der zeitlichen Skala(ii) Richtungsabhängigkeit der
Molekülmobilität (Anisotropie) → Aussage über Gewebemikrostruktur
• Kombination mit NMR-Bildgebung ermöglichtortsaufgelöste in vivo Messungen (µm ↔ mm)
• In vivo Einsatz:- Frühdiagnose des akuten Schlaganfalles- Strukturdarstellung und
Gewebeveränderung (Anisotropie)- Perfusion
Klassisches Diffusionskonzept:Fick’sche Gesetze
1. Fick’sche Gesetz:
),( trcDJrrr
∇−=
2. Fick’sche Gesetz:
Diffusionsgleichung
),(),( 2 trcD
ttrc r
r∇=
∂∂
Ort r
J
c(r)
Massenerhaltung !
),(),(
trJt
trc rrrr∇−=
∂∂
Jz(z+dz) Jz(z)
c(z)dz
dz
= Teilchenfluss
= Diffusionskonstante
= Konzentrationsgradientc
DJ
∇r
r
Mittlere in der Zeit ∆ durch stochastische Bewegung zurückgelegte Strecke R:
Diffusionkonstante [mm2/s]
R = 2 D ∆Diffusionszeit [s]
Selbstdiffusion der Wasserprotonen"Brown‘sche Molekular-Bewegung"
Beispiel: Freies Wasser: DH20= 2.5 •10-3 mm2/sWasser in grauer Gehirnmasse: DGM= 0.8 •10-3 mm2/s
a
b Einstein-Smoluchowski
Diffusionszeit ∆
Eingeschränktes Wasser
Freies Wasser
Ver
schi
ebun
gsqu
adra
t
Eingeschränkte Diffusion:
L
2L
Einstein-SmoluchowskiBeziehung; n=2,4,6
freie Diffusion,
eingeschränkteDiffusion, I
eingeschränkteDiffusion, II
X0
(2D∆)1/ 2 << (L − X0 )
∆ >> L2 / D
Freie und eingeschränkte Selbstdiffusion
Paralle Platten mitAbstand 2L
Zeit0
L2 = nD∆(2D∆)1/2
H2O
D_ = 0.45 D H2O
D // = 0.7 D H2O
Anisotrope Diffusion in Muskelfasern:
D
DMolekulare Bewegungin geordneten Strukturen:
Anisotrope Diffusion:
D (Scalar) D (Tensor)
zzzyzx
yzyyyx
xzxyxx
DDDDDDDDD
D =
HF
Gradient
Signal
90x 180x
Zeit
TE/2 TE/2
Spin-Echo NMR Experiment
SE
z
x
y
z z
x
y
x
z
Magnetisierungsverhalten:
ResultierendeEchoabschwächung:
exp(−TE / T2 )
E(TE) = M / Mo = exp(− TE /T2)
Gepulstes Gradienten Spin-Echo NMR ExperimentStejskal and Tanner. J.Chem.Phys. 42,288 (1965)
g -g
Zeit
1rr 2r
r
Ort
gr
Spin-Labeling:
∆
δHF
Gradient
Signal
90x 180y
Zeit
TE/2 TE/2
g
SEexp( − bD )
stationäreSpins
mobileSpins
)( 12 rrgrr
−∆⋅⋅=∆Φ γ
0=∆Φ
oB⋅=γω
rgBDiffusionrr
⋅=
)( 0 rgBrr
⋅+= γω
∫ ⋅=δ
γφ0
)( dtrgrrrr ∫ ′⋅=′
δγφ
0)( dtrgr
rrr
RqRgrrgrrrrrrrrrrr
⋅=⋅=−′=−′=∆ πγδγδφφφ 2)()()(
πγδ2
gq
rr
=
Larmor Beziehung:
Diffusions-gradient:
∆
δHF
Gradient
90x 180y
Zeit
g
Phasenverschiebung nach Gradientenpulsen
Resultierende Netto-Phasenverschiebung
Pulsed Gradient Spin-Echo NMR: q-space
Zeit t=∆Zeit t=0
rr
r ′rRr
Def. q-Vektor [Dim. λ−1]
narrow pulse limit: δ << ∆
1. 2.
Transversale Magnetisierung für einzelnen Spin
)2exp()exp(/ 0 RqiiMM xv
rrπ=∆Φ=
Echoabschwächung für Spinensemble
( ) )exp()exp(,/1
0 ∆Φ=∆Φ=∆= ∑=
iigEMMN
nnxy
r
1022 Spins
∫ ∆=∆=∆ RdRqiRPqEgErrrrrr
)2exp(),(),(),( π
Ensemblemittelwert
Resultierende Echoabschwächung:
),( ∆RPr
Wahrscheinlichkeit, daß sich ein beliebiger Spin während derBeobachtungszeit ∆ um die Strecke bewegt hatR
r
Propagator
),( ),( ∆∆ RPqErr FT
rk
Rqrr
rr
⇔
⇔
NMR-Bildgebung
=
Echoabschwächung E im Propagator-Formalismus:
∫ ∆=∆=∆ RdRqiRPqEgErrrrrr
)2exp(),(),(),( π
Average Propagator:
∫ ∫ −∆=∆ rdrdrrgirrPrgErrrrrrrrr
'))'(exp(),'()(),( γδρ
rdrrPrRPrrrrr
∫ ∆=∆ ),'()(),( ρ
finden zu pulsesGradienten ersten des nd währe onder Positi an Spin einen )( rlichkeitWahrscheinrdrrrr
=ρ
finden zu ' Stelleder an
)Gradienten 2. des (während Zeitpunkt späteren einem zu war onder Positi an Gradienten 1. des dder währen Spin einen ),'(
r
rlichkeitWahrscheinrdrrP
r
rrrr
∆
=′∆
( ) hatbewegt ' um der Probe in kül Mole gewähltes beliebig ein sich daß, ),(
rrlichkeitWahrscheinRP rr
r
−=∆
Echoabschwächung für Spinensemble
)4
exp()4(),(2
2/3
∆−∆=∆ −
DZ
DZP π E(q, ∆) = exp(−4π 2q 2D∆)
E(q, ∆ ) = exp(− i 2πq ⋅ v∆ ))(),( ∆−=∆ vZZP δ
Propagator-Beispiele:
Diffusion(homogenes
Medium)
FlussBewegung
E(q)
q
Propagator
Eingeschränkte Diffusion
),( ∆ZP
-a a Za
Einstein-Smoluchowski
freie Diffusion,
eingeschränkteDiffusion
X0
Da /2>>∆
∆= DZ 22
Propagator= AC-Fkt.
Da /2>>∆
Da /2<<∆
Da /2=∆
q
Echoabschwächung E(q,∆):
2)(sin),( qacqE π=∞
dzZzzZP ∫ +=∞ )()(),( ρρ
Diffusionsexperimente: Theorie
xyxyxy MDBM
tM rrrrr
2)( ∇+×= γ∂
∂
cDtc 2∇=
r
∂∂
Lösung für bipolare Gradienten:
2. Fick’sches Gesetz:
b = γ 2g2δ 2(∆ −δ3
)
b ≈ 1000s / mm 2
Blochsche Bewegungsgleichung
ResultierendeEchoabschwächung:
E(b) = M / Mo = exp(− bD)
E(TE,b) = exp(−TE /T2) ⋅ exp(−bD)Resultierende Gesamt-Echoabschwächung:
DGehirn ≈ 1.0⋅ 10−3mm 2 / s
g = 10mT/m, δ = 40 ms, ∆ = 100 ms }Gesamteffekt: Relaxation + Diffusion
Echoabschwächung:auf 1/e !Bsp.:
Diffusionskonstante
Def. b-Wert:
Maß für Bewegungssensitivität[s/mm2]
Diffusionsbildgebung mit NMR
Anforderungen an Bildgebungstechnik
• Hohes S/R, K/R• geringe Bewegungssensitivität• quantitativ !
∆
δHF
Gradient
Signal
90x 180y
Zeit
TE/2 TE/2
g
)2/exp()exp( TTEbD −⋅−
κ
κ
Schicht
Lese
Phase
• NMR-Signal als Funktion von Diff.-Gradienten:
• mind. 2 Messungen mit unterschiedlichem b• pixelweise Berechnung des ADC-Wertes:
ADC-Bestimmung mit DW-NMRT
01
0 )/ln(bbSSADCPixel −
=
{ }DgSgS )3/(exp),( 2220 δδγ −∆−=∆
Hardware Messgrösse
b = 650 s/mm2
b = 2 s/mm2
0
1500
3000
D [ µm2/s ]ADC-Karte
Spur-Bild : (Dxx+Dyy+Dzz)/3
Anisotrope Diffusion: Spurbildgebung
b= 1000 s/mm2
b= 0 s/mm2
zz
yy
xx
DD
D
zyzx
yzyx
xzxy
DDDDDD
D =
Spur, Trace = Summe der Diagonalelemente, rotationsinvariant
Tr(D)/3 = (Dxx+Dyy+Dzz)/3=(D ||+ 2D— )/3
Spur:
Anisotrope Diffusion: Effektiver Selbstdiffusionstensor Deff
r g
Mes
sric
htun
g
Θ
Deff=D|| Deff=D|| cos2(Θ)+D— sin2(Θ)
Orientierung:
x
yGradienten-
Referenzsystem
D||
D—
mindestens 7 Messungen, Eigenwert/Eigenvektorberechnung
RESULTAT: Diffusionellipsoid/Bildpixel
Tensorbildgebung:
D|| 00 D_( )D =
cosθ - sinθsinθ cosθ( )R =
Deff = R -1 D R
Diffusionstensorim Zelleigenen System
Rotationsmatrix
Messtensorin Gradienten-
Referenzsystem
Dxx DxyDyx Dyy( )=
Deff
RESULTAT:
ADC Anisotropie
01
0 )/ln(bbMM
ADCPixel −=
Anisotrope Diffusion: Quantifizierung der Anisotropie
• Messung der richtungsabhängigen Diffusionskoeffizienten Dii (i=x,y,z)
• Berechnung der Eigenwerte λ und Eigenvektoren
• Quantifizierung der Anisotropie erfolgt mit verschiedensten Indexkarten: FA, VR
Volumenratio VR
fraktionelle Anisotropie-Index FA(0-1; isotrop-nicht-isotrop) ∑
∑ −∝
i i
i iFA2
2)(
λ
λλ
3321
λλλλ ⋅⋅
∝VR