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Aus der Abteilung Allgemeinmedizin
Leiter: Univ.-Prof. Dr. Jean-François Chenot, MPH
des Instituts für Community Medicine
Leiter: Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Hoffmann
der Medizinischen Fakultät der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Arzneimittelverordnung bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz in der
hausärztlichen Versorgung in Vorpommern - eine Querschnittsstudie -
Inaugural - Dissertation
zur
Erlangung des akademischen
Grades
Doktor der Medizin
(Dr. med.)
der
Universitätsmedizin
der
Ernst-Moritz-Arndt-Universität
Greifswald
2017
vorgelegt von: Maria Mahner, geb. Heydel geb. am: 12.02.1988 in: Rostock
Dekan: Prof. Dr. rer. nat. Max Baur
1. Gutachter: Prof. Dr. med. Jean-François Chenot; MPH
2. Gutachter: Prof. Dr. med. Antonius Schneider
Ort, Raum: Greifswald, Besprechungsraum 122, Institut für Allgemeinmedizin
Tag der Disputation: 21.02.2018
3
Abkürzungsverzeichnis
Abb. Abbildung
ACE-Hemmer Angiotensin Converting Enzyme-Hemmer
ACR Albumin-Kreatinin-Ratio
AMG Arzneimittelgesetz
AT1-Blocker Angiotensin-II-Rezeptor-Subtyp1-Blocker
ATC-Code Anatomical Therapeutic Chemical / Defined Daily Dose
Classification, offizielles vom Collaboration Centre for Drug
Statistics der Weltgesundheitsorganisation herausgegebenes
anatomisch-therapeutisch-chemisches Klassifikationssystem zur
Klassifikation von Arzneistoffen
AUC Area under the curve, in der Pharmakokinetik verwendetes
Integral zur Darstellung der Arzneimittelkonzentration im Blut und
der Halbwertszeit bzw. der biologischen Halbwertszeit
BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
BMI Body-mass-index
CDSSs Clinical decision support systems, elektronische
Verordnungshilfen
CI Confidence Interval, Konfidenzintervall
CKD chronic kidney disease, chronische Nierenerkrankung
DMP disease management program
DOAK direkte orale Antikoagulantien
eGFR estimated Glomerular Filtration Rate, geschätzte glomeruläre
Filtrationsrate in ml/min/1.73m²
EMA European Medicines Agency, Europäische Arzneimittel Argentur
ESRD end stage renal disease, terminale Niereninsuffizienz
FDA Food and Drug Administration
g Gramm, Einheit der Masse
GFR glomeruläre Filtrationsrate
h Stunde, Einheit der Zeit
i.v. intravenös
HCT Hydrochlorothiazid
k kilo-
KDIGO Kidney Disease: Improving Global Outcomes
4
KDOQI Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
kgKG Kilogramm Körpergewicht
KHK koronare Herzerkrankung
KI Kontraindikation
KrCl Kreatinin-Clearance
l Liter, Volumeneinheit
LE Lungenembolie
m milli-
m² Quadratmeter, Flächenmaß
max. maximal
mg Milligramm, Einheit der Masse
min Minute, Einheit der Zeit
ml Milliliter, Volumeneinheit
mol Mol, Einheit der Stoffmenge, 1 Mol = 6,022x10-23Teilchen
Mrd. Milliarden
n Anzahl
NKF National Kidney Foundation
NSTEMI non ST-segment elevation myocardial infarction, Myocardinfarkt
ohne ST-Strecken-Hebung im EKG
NVAF Non-valvular atrial fibrillation, nicht-valvuläres Vorhofflimmern
pAVK periphere arterielle Verschlusskrankheit
PEI Paul-Ehrlich-Institut
R Range, Spannweite
RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
RR Blutdruck
s.c. subcutan
SD Standardabweichung
Tab. Tabelle
Tbl. Tablette
TTR time in therapeutic range, Zeit im therapeutischen Wirkbereich
TVT tiefe Venenthrombose
tgl täglich
z.B. zum Beispiel
z.N. Zustand nach
5
Inhalt
1. Einleitung ....................................................................................................... 8
1.1 Chronische Nierenerkrankung: Definition, Klassifikation, Epidemiologie ....... 8
1.2 Chronische Nierenerkrankung: Pathophysiologie und Management von Risikofaktoren .............................................................................................. 11
1.3 Chronische Nierenerkrankung: ökonomische Bedeutung ............................ 13
1.4 Arzneimittelverordnung bei CKD .................................................................. 13
2. Fragestellung und Hypothesen .................................................................... 16
2.1 Primäre Fragestellungen: ............................................................................. 16
2.2 Sekundäre Fragestellungen: ........................................................................ 16
3. Methoden ..................................................................................................... 17
3.1 Studiendesign .............................................................................................. 17
3.2 Rekrutierung von Hausarztpraxen ............................................................... 17
3.3 Pilotierung .................................................................................................... 18
3.4 Datenerhebung in den Hausarztpraxen ....................................................... 19
3.5 Erfassung und Bewertung der Medikation ................................................... 22
3.6 Sicherung der Datenqualität ........................................................................ 23
3.7 Statistische Auswertung ............................................................................... 23
3.8 Umgang mit fehlenden Daten ...................................................................... 24
3.9 Ethik, Datenschutz und finanzielle Förderung .............................................. 24
4. Ergebnisse ................................................................................................... 25
4.1 Studienteilnehmer ........................................................................................ 25
4.1.1 Teilnehmende Hausarztpraxen .................................................................... 25
4.1.2 Patientenstichprobe ..................................................................................... 26
4.2 Medikamentenverordnungen ....................................................................... 29
4.2.1 Bei eingeschränkter GFR formal kontraindizierte oder anpassungsbedürftige Medikamente ............................................................................................... 32
4.2.1.1 Bei eingeschränkter GFR formal kontraindizierte Medikamente .................. 32
6
4.2.1.1 Bei eingeschränkter GFR formal überdosierte Medikamente ...................... 34
4.2.2 Fehlverordnungen unter Berücksichtigung der neuen eGFR-Grenzwerte für Metformin und der Verordnung von Phenprocoumon im CKD-Stadium 4 .... 35
4.2.3 Einflussfaktoren für Fehlverordnungen ........................................................ 37
4.2.3.1 Univariate Analyse von Prädiktoren für Fehlverordnungen ......................... 37
4.2.3.2 Multivariate Analyse von Prädiktoren für Fehlverordnungen ........................ 38
4.3 Verordnungsqualität der Hausarztpraxen .................................................... 40
4.3.1 Anzahl der Medikamentenverordnungen ..................................................... 40
4.3.2 Anteil der Fehlverordnungen ........................................................................ 41
4.3.3 Anteil der Fehlverordnungen unter Berücksichtigung der neuen eGFR-Grenzwerte für Metformin und der Verordnung von Phenprocoumon im CKD-Stadium 4 ....................................................................................... 42
5. Diskussion ................................................................................................... 44
5.1 Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse ........................................... 44
5.2 Kriterien zur Bewertung der adäquaten Medikamentendosierung bei CKD . 45
5.3 Qualität der Medikamentenanpassung ........................................................ 46
5.3.1 Qualität der Medikamentenanpassung bei CKD .......................................... 46
5.3.2 Qualität der Medikamentenanpassung abhängig von den Hausarztpraxen . 47
5.3.3 Häufig von Fehlverordnungen betroffene Wirkstoffe .................................... 48
5.3.3.1 Orale Antikoagulantien ................................................................................. 48
5.3.3.2 Metformin und metforminhaltige Kombinationspräparate ............................. 49
5.3.3.3 Methotrexat .................................................................................................. 51
5.3.3.4 Kaliumpräparate ........................................................................................... 51
5.3.3.5 Medikamente zur Beeinflussung des RAAS ................................................ 52
5.3.3.6 Simvastatin und Ezetimib ............................................................................. 53
5.3.3.7 Diuretika ....................................................................................................... 54
5.3.3.8 Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) ............................................ 56
5.4 Stärken und Schwächen der Arbeit .............................................................. 57
5.5 Ausblick ....................................................................................................... 59
7
5.6 Schlussfolgerung ......................................................................................... 60
6.1 Zusammenfassung ...................................................................................... 61
6.2 Summary / Abstract ..................................................................................... 63
7. Literatur ........................................................................................................ 65
8. Anhänge ...................................................................................................... 74
8.1 Fragebögen.................................................................................................. 74
8.1.1 Allgemeine Praxisdaten ............................................................................... 74
8.1.2 Tagesliste .................................................................................................... 75
8.1.3 Erhebungsbogen Arzthelferin....................................................................... 76
8.1.4 Erhebungsbogen Arzt .................................................................................. 78
8.1.5 Patienteninformation .................................................................................... 79
8.2 ATC Tabelle ................................................................................................. 80
8.3 Formal kontraindizierte Medikamentenverordnungen bei eingeschränkter Nierenfunktion ............................................................................................ 101
8.5 Fehlverordnungen unter Berücksichtigung der neuen eGFR-Grenzwerte für Metformin und der Verordnung von Phenprocoumon im CKD-Stadium 4 .. 105
8.6 Multivariate Analyse von Prädiktoren für Fehlverordnungen unter Berücksichtigung der Praxisnummer ......................................................... 107
8.7 Multivariate Analyse von Prädiktoren für Fehlverordnungen unter Berücksichtigung der neuen Metformin GFR-Grenzwerte und der empfohlenen Verordnung von Phenprocoumon im CKD-Stadium 4 .......... 108
8.8 Multivariate Analyse von Prädiktoren für Fehlverordnungen unter Berücksichtigung der Praxisnummer ......................................................... 109
8.9 Ethikvotum ................................................................................................. 110
8.10 STROBE Statement ................................................................................... 111
8.11 Danksagung ............................................................................................... 113
8.12 Eidesstattliche Erklärung ........................................................................... 113
8
1. Einleitung
Die chronische Nierenerkrankung hat weltweit eine große und weiter zunehmende
epidemiologische und gesundheitsökonomische Bedeutung [1]. Eine frühe
Diagnosestellung und Behandlung der Risikofaktoren kann ein Fortschreiten
verlangsamen oder verhindern. Zahlreiche Medikamente werden über die Nieren
ausgeschieden. Daher ist die Anpassung der Medikation an die Nierenfunktion
notwendig, um Nebenwirkungen durch Wirkstoffkumulation zu vermeiden. Auch
wirken viele Medikamente nephrotoxisch und sollten daher bei eingeschränkter
Nierenfunktion nicht verordnet werden [2]. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist, zu
untersuchen, wie häufig Medikamente bei Patienten mit chronischer
Nierenerkrankung in der Hausarztpraxis nicht richtig dosiert oder trotz
Kontraindikation verordnet werden.
1.1 Chronische Nierenerkrankung: Definition, Klassifikation,
Epidemiologie
Definiert ist die chronische Nierenerkrankung (CKD, chronic kidney disease) durch
eine Reduktion der geschätzten glomerulären Filtrationsrate < 60 ml/min/1.73m²,
sowie Zeichen einer Nierenschädigung oder Funktionseinschränkung über einen
Zeitraum von mindestens drei Monaten [2]. Eine Nierenschädigung kann sich dabei
in Form von pathologischen Veränderungen in der Histologie oder Bildgebung, im
Zustand nach Nierentransplantation oder veränderten Laborparametern
(Albuminurie, Urinsediment, Elektrolytveränderungen) darstellen [2].
Die Einteilung der CKD erfolgt in 5 Stadien [2] (siehe Tab. 1) abhängig von der
glomerulären Filtrationsrate (GFR, Volumenstrom über den glomerulären Filter aller
Nephrone in ml/min/1.73m²). Ab CKD-Stadium 3 mit einer GFR ≤ 60 ml/min/1.73m²
ist auch ohne Nierenschädigung die Voraussetzung einer chronischen
Nierenerkrankung erfüllt. Ab einer mittelgradigen Nierenfunktionseinschränkung
wächst die praktische Relevanz, z.B. durch notwendige Dosisanpassung renal
eliminierter Medikamente oder die Notwendigkeit regelmäßiger Verlaufskontrollen.
Die direkte Messung der GFR ist nicht möglich. Wenn ein Stoff in den Nieren frei
filtriert und weder resorbiert noch sekretiert wird, kann über seine Clearance
(Plasmavolumen, das pro Zeit von dem Stoff gereinigt wird), die GRF geschätzt
9
werden. Die Inulin-Clearance stellt hierfür den Goldstandard dar, ist in der Messung
aber sehr aufwendig. Daher wird in der Praxis zumeist die errechnete eGFR
(geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, estimated Glomerular Filtration Rate, in
ml/min/1.73m²) auf Basis des Serumkreatininwertes verwendet [3].
Tab. 1: GFR Kategorien der chronischen Nierenerkrankung[2]
Stadium GFR (ml/min/1.73m²) Bezeichnung
G1 ≥ 90 normal oder erhöht
G2 60-89 milde Einschränkung
G3a 45-59 milde bis moderate Einschränkung
G3b 30-44 moderate bis schwere Einschränkung
G4 15-29 schwere Einschränkung
G5 <15 Nierenversagen (oder Dialyse)
GFR = glomeruläre Filtrationsrate, in Abwesenheit von Nierenschäden erfüllen weder Kategorie G1 noch G2 die Kriterien einer CKD
Modifiziert nach KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney inter., Suppl. 2013; 3: S 5 [2]
Für die Klassifikation der CKD ist außer der Angabe des Stadiums auch die Angabe
der Albuminausscheidung sowie der Ätiologie notwendig. Die Kategorien der
Albuminausscheidung sind in Tab. 2 dargestellt. In der Praxis hat sich hierfür die
Messung der Albumin-Kreatin-Ratio im Urin bewährt.
Beim Vorliegen einer Albuminurie bei einer GFR von >60 ml/min/1,73m² ist das
Risiko für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens oder einer terminalen
Niereninsuffizienz erhöht [4]. Eine Albuminurie ist ein Risikomarker für das
kardiovaskuläre Risiko und für eine Progression der Niereninsuffizienz [4,5].
In den westlichen Nationen sind Diabetes mellitus (44,9 %) und arterielle Hypertonie
(27,2 %) die häufigsten Ursachen für die Entwicklung einer CKD [6]. Andere
Ursachen sind glomeruläre Erkrankungen, tubuläre oder interstitielle
Nierenerkrankungen, hereditäre Nierenerkrankungen, vaskuläre Erkrankungen,
Autoimmunerkrankungen, Infektionen, Neoplasien (inklusive Amyloidose),
Obstruktionen und nephrotoxische Medikamente [2,6].
10
Tab. 2 Kategorien der Albuminurie bei CKD [7]
Stadium Albumin-ausscheidung (mg/24 h)
ACR in mg/mmol ACR in mg/g Bezeichnung
A1 <30 <3 <30 Normal bis leicht erhöht
A2 30-300 3-30 30-300 Mittelschwer erhöht
A3 >300 >30 >300 Schwer erhöht
ACR= Albumin-Kreatinin-Ratio
Modifiziert nach KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney inter., Suppl. 2012 [7]
Die Angaben über die Prävalenz der CKD differieren je nach Setting stark. Eine
große Meta-Analyse mit Einschluss von 100 Studien (6.908.440 Teilnehmer) schätzt
die globale Prävalenz für die CKD-Stadien 1-5 auf 13,4 % [8]. In den USA liegt die
Prävalenz der chronischen Niereninsuffizienz bei 11-13 % [9] und steigt mit
zunehmendem Alter weiter an. In Deutschland zeigen Studien aufgrund einer
anderen ethnischen Zusammensetzung der Bevölkerung eine geringere Prävalenz
(2,3 % - 5,9 %) [10,11], auch hier nimmt die Prävalenz im höheren Alter deutlich zu
[12]. Eine große Studie in Allgemeinarztpraxen in der Schweiz schätzte die Prävalenz
auf 18 % [13].
11
1.2 Chronische Nierenerkrankung: Pathophysiologie und
Management von Risikofaktoren
Die chronische Niereninsuffizienz geht mit dem zunehmenden Verlust von
Nephronen einher und verläuft progredient. Unabhängig von der Grunderkrankung
beeinflussen sekundäre Faktoren den Progress. Durch eine Reduktion der Nephrone
kommt es zu einer adaptiven Hyperfiltration. Dadurch kann zunächst die
Gesamtfiltrationsleistung erhalten werden. Durch die Überlastung der Restnephrone
kommt es in der Folge zu einer intraglomerulären Hypertonie und einer glomerulären
Hypertrophie. Diese führen zu einer zunehmenden Glomerulosklerose und dem
Untergang weiterer Nephrone [14].
In Deutschland ist die durch Diabetes mellitus verursachte diabetische Nephropathie
die häufigste Ursache einer CKD. Da eine diabetische Nephropathie durch eine
strikte Blutglukose- und Blutdruckeinstellung vermeidbar oder langfristig reversibel
ist, haben diese Maßnahmen oberste Priorität in der Behandlung [15]. Eine nationale
Versorgungsleitlinie für Nierenerkrankungen bei Diabetes im Erwachsenenalter ist
2010 erschienen [15]. Diese empfiehlt zur Primärprävention einen HbA1c-Bereich
zwischen 6,5 % (48 mmol/mol) und 7,5 % (58 mmol/mol). Bei bereits bestehender
diabetischer Nephropathie soll zur Progressionsverhinderung ein HbA1c-Wert <7 %
(<53 mmol/mol) angestrebt werden, wenn eine klinisch relevante Makroangiopathie
und eine Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung ausgeschlossen sind. Patienten mit
Diabetes und Niereninsuffizienz neigen zu Hypoglykämien, daher ist der HbA1c-
Zielwert in Abhängigkeit von Komorbidität und Therapiesicherheit individuell
einzustellen [15].
Die arterielle Hypertonie ist ein weiterer wichtiger Progressionsfaktor der CKD und
betrifft ca. 80 % aller Patienten. Somit ist eine adäquate antihypertensive Therapie
essentiell. Die empfohlene Blutdrucksenkung ist abhängig von der
Albuminausscheidung im Urin als Marker der Nierenschädigung. Zielwerte sind bei
einer Albuminausscheidung <30 mg im 24h-Sammelurin ein systolischer
Blutdruckwert ≤ 140 mmHg und ein diastolischer Blutdruckwert ≤ 90 mmHg. Bei einer
Albuminausscheidung ≥ 30 mg/24h werden strengere Grenzwerte von ≤ 130 mmHg
systolisch und ≤ 80 mmHg diastolisch empfohlen [7]. Für die medikamentöse
Blutdrucksenkung sind laut KDIGO und NICE-Leitlinie ACE-Hemmer oder AT1-
Blocker die erste Wahl [7,16].
12
CKD und Albuminurie sind unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre
Erkrankungen (CVD) [6]. In den vergangenen Jahren konnten große Follow-up
Studien unabhängig voneinander zeigen, dass das Risiko für kardiovaskuläre Events
mit abnehmender eGFR zunimmt [17,18]. Die Gesamtmortalität von Patienten mit
CKD ist stadienabhängig 1,4-18,6-fach erhöht [17]. Für Patienten mit einer CKD
Stadium 3 ist das 5-Jahres-Risiko, zu versterben, mehr als 18-mal so hoch wie das
Risiko, in diesem Zeitraum eine Nierenersatztherapie zu benötigen (1,3 % vs.
24,3 %) und selbst bei einer fortgeschrittenen CKD Stadium 4 ist es noch doppelt so
hoch (45,7 % vs. 19,9 %) [19]. Insgesamt benötigt nur der geringste Teil (<0.5 %) der
Patienten im Verlauf auch wirklich eine Nierenersatztherapie [4,6]. Aufgrund des
hohen kardiovaskulären Risikos von CKD Patienten sollte versucht werden andere
modifizierbare kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Hypertonie, Hyperlipidämie,
Nikotinabusus und Adipositas günstig zu beeinflussen [20]. Eine präventive
Statingabe wird diskutiert und aktuell schon in der KDIGO-Leitlinie zum
Lipidmanagement für alle CKD Patienten ab 50 Jahren empfohlen [21]. Jüngere
Patienten mit einer CKD sollen nur bei Vorlage weiterer Risikofaktoren (bekannte
KHK, Diabetes mellitus, Z.n. ischämischen Apoplex, geschätzte Zehnjahresinzidenz
für einen Myokardinfarkt >10 %) ein Statin erhalten. Diese Empfehlungen gelten nicht
für dialysepflichtige oder nierentransplantierte Patienten [21].
Patienten mit CKD leiden häufig an einer Anämie. Am häufigsten handelt es sich
dabei um eine Eisenmangelanämie. Eine renale Anämie durch verminderte
Erythropoetinbildung in der Niere ist erst ab einer GFR <45 ml/min/1.73m²
wahrscheinlich. Die KDIGO empfiehlt daher CKD-Patienten jährliche
Hämoglobinmessungen [7].
Mit Fortschreiten der CKD können sich Störungen des Mineral- und
Knochenhaushalts (Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder, CKD-MBD)
manifestieren [22]. Bei einer GFR <60 ml/min/1.73m² sinkt die
Phosphatausscheidung im Urin mit resultierender Hyperphosphatämie im Blut. Durch
die Hyperphosphatämie wird freies Kalzium komplexiert. Hinzu kommt, dass bei CKD
die Hydroxylierung von Calcidol zur aktiven Form des Vitamin D, dem Calcitriol,
vermindert ist. Ohne dieses ist die Kalziumresorption im Darm vermindert. Das
Ergebnis ist eine Hypokalzämie. Gegenregulatorisch schütten die Nebenschilddrüsen
vermehrt Parathormon aus, es kommt zu einem sekundären Hyperparathyreoidismus
13
mit vermehrter Freisetzung von Kalzium und Phosphat aus den Knochen. Durch den
Knochenumbau und die verminderte Knochensubstanz steigt die Frakturgefahr und
die Kalziumphosphatkomplexe können sich in Gefäßen und Weichteilgeweben
ablagern. Daher empfiehlt die KDIGO stadienabhängig regelmäßige Kontrollen der
Kalzium-, Phosphat-, Parathormonwerte und der alkalischen Phosphatase sowie eine
einmalige Vitamin-D Bestimmung (Calcitriol-25-OH) [22]. Ein Vitamin D-Mangel sollte
substituiert und eine Hyperphosphatämie durch phosphatarme Diät oder
Phosphatbinder behandelt werden [20,22].
Nephrotoxische Medikamente sind ein weiterer Progressionsfaktor der CKD und
sollten nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 1.4).
1.3 Chronische Nierenerkrankung: ökonomische Bedeutung
Die Gesamtkosten für die Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz in
Deutschland liegen bei geschätzten 3 Mrd. Euro jährlich [23]. Der Hauptteil dieser
Kosten wird durch Nierenersatzverfahren verursacht. 2016 erhielten in Deutschland
knapp 92.000 Patienten eine chronische Nierenersatztherapie, davon ca. 66.500
Patienten mittels Hämo- oder Peritonealdialyse, über 25.000 Patienten befinden sich
in Nachsorge nach einer Nierentransplantation [24]. Die Kosten betragen pro Patient
je nach Dialyseart ca. 40.000 Euro pro Jahr [23].
1.4 Arzneimittelverordnung bei CKD
Etwa 50 % aller Arzneimittel oder deren Metabolite werden über die Niere
ausgeschieden und 30 % aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen haben eine
renale Auswirkung oder Ursache [25]. Gerade bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz und älteren Patienten nehmen unerwünschte Nebenwirkungen bei
Verordnung von fünf oder mehr verschiedenen Medikamenten zu [26]. Dies stellt
durch unberechenbare Medikamenteninteraktionen, insbesondere bei verlängerter
Halbwertszeit durch die verzögerte renale Elimination, ein Risiko für die Gesundheit
und Sicherheit der Patienten dar. Die Nebenwirkungsrate durch wasserlösliche
Medikamente bis hin zum Nierenversagen war bei Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion in Studien signifikant erhöht [25]. Dazu sind inadäquate
Medikamentenverordnungen bei Patienten mit CKD weit verbreitet [27,28]. Durch die
steigende Lebenserwartung, die im Alter abnehmende Nierenfunktion bei gleichzeitig
14
zunehmender Multimorbidität und damit einhergehende Polypharmazie nimmt die
Anzahl der betroffenen Patienten zu.
Die häufigsten an die Nierenfunktion nicht adäquat angepassten
Medikamentengruppen sind Antibiotika, Antidiabetika, Antikoagulantien, ACE-
Hemmer, Opioide und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) [27, 28, 29]. Diese sind
häufig mit Nebenwirkungen (drug-related problems, DRPs) assoziiert [27].
In einer norwegischen Studie in internistischen Krankenhausabteilungen erhielten
Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Stadium 3, 4 oder 5) schon bei
Aufnahme durchschnittlich 6,2 als renale Risikomedikamente klassifizierte
Medikamente [27]. Als renale Risikomedikamente (renal risk drugs) wurden dabei
Medikamente bezeichnet, für die in der British National Formulary und den
Norwegian National Therapy Guidelines besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der
Verordnung bei CKD Patienten vorgeschrieben waren. 62 % dieser Patienten litten
unter Medikamenten assoziierten Nebenwirkungen (drug-related problems, DRPs) im
Zusammenhang mit den verordneten renalen Risikomedikamenten und 26 % aller
renalen Risikomedikamente waren mit DRPs assoziiert.
Die Medikamentenverordnung bei Patienten mit CKD in der Hausarztpraxis gestaltet
sich häufig schwierig, da eine verbindliche und einheitliche Medikamentendatenbank
hierfür fehlt. Eine DEGAM-Leitlinie für die Behandlung der chronischen
Niereninsuffizienz in der Hausarztpraxis wird derzeit entwickelt [30]. Allgemeine
Empfehlungen zur Medikamentenanpassung bei CKD-Patienten in 6 Schritten
wurden im Rahmen einer Expertenkonferenz der KDIGO erstellt [31] und werden in
Tab. 3 dargestellt.
15
Tab. 3 Anpassung der Medikamentendosierungen bei Patienten mit CKD und AKI
Schritt 1 Krankheitsanamnese und demographische/ klinische Informationen
Demographie, Krankengeschichte inklusive Nierenerkrankungen, aktuelle Untersuchungs- und Laborergebnisse
Schritt 2 eGFR Nutzung von geeigneten Tools zum Berechnen der eGFR oder Kreatinin-Clearance basierend auf Alter, Größe, Ethnizität und Begleiterkrankungen
Schritt 3 Beurteilung aktueller Medikationen
Identifikation von Medikationen, deren individuelle Anpassung notwendig ist
Schritt 4 Festlegung eines individuellen Therapieregimes
Festlegung der Therapieziele, Festlegung der Dosierung auf Grundlage pharmakokinetischer Eigenschaften, Patientengewicht und eGFR/ KrCl
Schritt 5 Monitoring Monitoring von Parametern der Wirkung/Toxizität, falls verfügbar/angebracht Medikamentenspiegel
Schritt 6 Überprüfung des Therapieregimes
Überprüfung des Therapieregimes abhängig von Therapieansprechen, Veränderung des Gesundheitszustandes (inklusive Nierenfunktion)
AKI= acute kidney injury; CKD= chronic kidney disease, eGFR= geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; KrCl= Kreatinin-Clearance
Modifiziert nach Matzke GR, Aronoff GR, Atkinson AJ, et al. Drug dosing consideration in patients with acute and chronic kidney disease-a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2011; 80: 1122–1137 [31].
Gebräuchliche Informationsquellen zur Medikamentenanpassung sind
Fachinformationen, die Medikamentendatenbank dosing.de, Nachschlagewerke, wie
The Renal Drug Handbook, und das in Deutschland gebräuchliche
Arzneimittelpocket. Diese differieren in ihren Empfehlungen zur Dosisanpassung
jedoch zum Teil erheblich [32].
Die KDIGO empfiehlt zur Dosisanpassung die von der Food and Drug Administration
(FDA) und European Medicines Agency (EMA) zugelassenen Fachinformationen.
Falls diese keine Aussage treffen, sollen in Peer-Review-Begutachtungen
empfohlene Literatur berücksichtigt werden. Bei Fettleibigen und Patienten mit
abweichendem Serumproteingehalt soll die Medikamentendosierung individuell nach
bestmöglicher Evidenz erfolgen [31].
16
2. Fragestellung und Hypothesen
Ziel der Studie war es zu quantifizieren, ob die Dauermedikation bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz an die eingeschränkte Nierenfunktion angepasst ist.
Als fachliche Basis hierfür wurden die Fachinformationen der Arzneimittel verwendet.
2.1 Primäre Fragestellungen:
- Ist bei Patienten ab CKD Stadium 3 oder höher die Medikation in den
betreuenden Hausarztpraxen an die Nierenfunktion angepasst?
- Wie hoch ist die Verordnungsrate von kontrainduzierten Medikamenten
bei Patienten mit CKD Stadium 3 oder höher?
- Wie hoch ist die Verordnungsrate von nicht adäquat dosisangepassten
Medikamenten bei Patienten mit CKD Stadium 3 oder höher?
- Welche Wirkstoffe und Wirkstoffgruppen sind besonders betroffen?
2.2 Sekundäre Fragestellungen:
- Welche Faktoren erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer formalen
Fehlverordnung bei Patienten mit CKD Stadium 3 oder höher?
- Unterscheidet sich die Häufigkeit fehlender Medikamentenanpassungen
zwischen Patienten, bei denen die Diagnose einer chronischen
Niereninsuffizienz verschlüsselt ist und Patienten ohne Kodierung?
- Unterscheidet sich die Verordnungsqualität zwischen den Hausarztpraxen bei
Patienten mit CKD Stadium 3 oder höher?
17
3. Methoden
3.1 Studiendesign
Bei der Studie „Versorgungsqualität bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
ohne Dialysepflicht in der Hausarztpraxis“ handelt es sich um eine
Querschnittsstudie. Die Studie wird nach den STROBE-Kriterien [33] berichtet
(Checkliste im Anhang).
Das Untersuchungsgebiet umfasst Postleitzahlenbereiche in Vorpommern (aus
logistischen Gründen erfolgte der Ausschluss der Insel Rügen). Hausärztlich tätige
Praxen wurden schriftlich über das Forschungsprojekt informiert und um
Studienteilnahme gebeten (n=373). Die Rekrutierung erfolgte von März 2015 bis
September 2015, die zeitnah begonnene Datenerhebung konnte Ende 2016
abgeschlossen werden.
Alle Instrumente zur Datenerhebung wurden von der Abteilung Allgemeinmedizin des
Institut für Community Medicine der Universitätsmedizin Greifswald entwickelt und
pilotiert.
3.2 Rekrutierung von Hausarztpraxen
Die Rekrutierung der Hausarztpraxen erfolgte zeitversetzt in vier Wellen, um jeweils
eine zeitnahe Bearbeitung der Rückmeldungen zu ermöglichen. Zunächst wurde
allen Praxen in den entsprechenden Postleitzahlenbereichen ein
Informationsanschreiben mit beiliegendem Faxantwortformular zugesendet. Es
bestand telefonisch oder per Fax die Möglichkeit, die Teilnahme, Nichtteilnahme oder
den Bedarf an weiteren Informationen zu dem Forschungsprojekt zu bekunden. Allen
Hausarztpraxen, von denen nach einem Zeitraum von drei Wochen keine
Rückmeldung vorlag, wurde ein Erinnerungsschreiben zugesandt. Bei fehlender
Rückmeldung auf das Erinnerungsschreiben erfolgte ein einmaliger telefonischer
Kontakt. Berücksichtigte Postleitzahlenbereiche sind in Abbildung 1 dargestellt. Ziel
war die Rekrutierung von 30 Praxen mit insgesamt 600 Patienten mit CKD Stadium 3
oder höhergradig.
18
3.3 Pilotierung
Eine Pilotierung der Studie erfolgte in drei Praxen. Diese wurden telefonisch
kontaktiert, über die Studie informiert und um Teilnahme gebeten. Bei weiteren
Terminen wurden in Zusammenarbeit mit den Praxisangestellten und den
Hausärzten die einzusetzenden Fragebögen (Messinstrumente) getestet. Bei der
Prüfung der Messinstrumente standen Verständlichkeit, Praktikabilität und zeitlicher
Aufwand im Vordergrund. Die endgültigen Versionen aller entwickelten
Messinstrumente sind im Anhang 8.1.1-4 dargestellt.
Berücksichtigte Postleitzahlenbereiche: 17000-17099 (n=83) 17109-17129 (n=22) 17130-17159 (n=24) 17200-17259 (n=38) 17300-17329 (n=12) 17350-17378 (n=1) 17380-17399 (n=21) 17400-17429 (n=15) 17430-17459 (n=19) 17460-17509 (n=55) 18000-18198 (n=7) 18317-18337 (n=9) 18400-18469 (n=55) 18500-18519 (n=12) N = 373
Abb. 1: Rekrutierungsgebiet nach Postleitzahlenbereichen
19
3.4 Datenerhebung in den Hausarztpraxen
Die Erfassung der Daten erfolgte mit vier aufeinander abgestimmten Fragebögen
(Anhang 8.1.1-4). Für die Mitarbeit an der Studie erhielten die Praxisinhaber und ihre
Angestellten eine finanzielle Aufwandsentschädigung.
Teil 1: Erfassung von Praxisdaten
Mittels eines selbstentwickelten Fragebogens (Anhang 8.1.1) wurden zu jeder
Hausarztpraxis soziodemographische Daten, Qualifikationen und der Zeitpunkt der
Niederlassung des Praxisinhabers erhoben. Außerdem wurden der Praxistyp und die
Praxisgröße (Kategorisierung nach Anzahl der Behandlungsscheine im Quartal)
erfasst. Des Weiteren wurde erfragt, ob bei Bestimmung des Serumkreatininwertes
eine automatische Mitteilung der eGFR erfolgt.
Teil 2: Identifizierung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Patienten mit einer Blutentnahme mit Bestimmung des Serumkreatininwertes wurden
durch eine Arzthelferin mittels Patienteninformation (siehe Anhang 8.1.5) über die
Studie informiert und um eine Studienteilnahme gebeten. Die Zustimmung zur
Teilnahme wurde durch das Handzeichen der aufklärenden Arzthelferin bestätigt. Die
Blutentnahmen wurden auf eine Tagesliste (siehe Anhang 8.1.2) dokumentiert.
Zusätzlich wurden die Basischarakteristika Alter und Geschlecht erfasst und am
Folgetag der Serumkreatininwert ergänzt. Diese Listen wurden dann an die Abteilung
der Allgemeinmedizin der Universität Greifswald gefaxt, wo die vorläufige Auswahl
der Patienten mit einer eGFR (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate) < 60
ml/min/1.73m² erfolgte.
Um eine Zuordnung bei Wahrung der Anonymität der Patienten zu ermöglichen,
wurde durch die teilnehmenden Praxen für jeden Teilnehmer eine praxis- und
patientenspezifische Identifikationsnummer (Patienten-ID) generiert. Diese besteht
aus der Praxisnummer, dem Datum der Blutentnahme und der Nummer auf der
Tagesliste. Patientenidentifizierende Daten sind zu keinem Zeitpunkt durch die
Abteilung für Allgemeinmedizin eingesehen, bearbeitet oder zur Datenauswertung
gespeichert worden.
20
Für die Berechnung der eGFR wurde die MDRD Formel [34,35] verwendet. In diese
fließen Alter, Geschlecht und das Serumkreatinin, welches häufig im Rahmen von
Check-up-Untersuchungen und Kontrollblutentnahmen bestimmt wird, mit ein.
Die MDRD-Formel ist wissenschaftlich etabliert und ermöglicht so eine gute
Vergleichbarkeit mit anderen Studien [36].
Die Berechnung anhand der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-
Formel (CKD-EPI-Formel) ist eine neuere Methode, die besonders im Stadium 1-2
der CKD der tatsächlichen GFR am nächsten kommt [9, 37, 38]. In einer Meta-
Analyse, basierend auf Daten von 1,1 Mio. Erwachsenen, wurden die MDRD- und die
CKD-EPI-Formeln verglichen. Fast ein Viertel aller Teilnehmer wurde in
unterschiedliche CKD-Stadien eingestuft. Die Prävalenz der CKD-Stadien 3-5
differierte zwischen 8,7 % (MDRD-Formel) und 6,3 % (CKD-EPI-Formel) [38]. Bei
älteren Patienten schätzt die CKD-EPI-Formel die eGFR im Vergleich zur MDRD-
Formel geringer [39]. Die MDRD-Formel unterschätzt die GFR v.a. bei eGFR-Werten
>60 ml/min/1.73m² [37].
Eine genauere Schätzung der Nierenfunktion, als mittels Kreatininwert, erlaubt der
Cystatin-C-Wert [40, 41]. Cystatin C ist ein besserer Filtrationsmarker, aber teuer in
der Bestimmung und wird daher in der Routineversorgung nicht angewendet.
Teil 3: Erfassung von allgemeinen Patientendaten, Laborwerten, Medikationen und
Dauerdiagnosen
Die Zusammenstellung der allgemeinen Patientendaten, Laborwerte, Medikationen
und Dauerdiagnosen aller Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1.73m² erfolgte
durch geschulte Praxisangestellte. Die Daten wurden in anonymisierter Form und mit
der entsprechenden Patienten-ID versehen zur Verfügung gestellt. Zu jedem
Patienten wurden folgende Daten erhoben (siehe Fragebogen 8.1.3 im Anhang):
- Geburtsjahr
- Geschlecht
- Größe
- Gewicht
- Blutdruck
- Status einer Pflegebedürftigkeit
- Status einer Pflegeheimunterbringung
- Ausgewählte aktuelle Labordaten und Urindiagnostik (Datum der Tagesliste)
21
- Ausgewählte Labordaten und Urindiagnostik ≥3 Monate bis ≤12 Monate vor
dem Stichtag zur Validierung der Diagnose einer chronischen
Niereninsuffizienz
- aktueller Medikamentenplan aufgeschlüsselt nach den Einzeldosen,
Einnahmezeitpunkt (morgens, mittags, abends, zur Nacht) und Unterscheidung
zwischen Dauer- und Bedarfsmedikation
- ausgewählte Dauerdiagnosen entsprechend der Dokumentation in der
Praxissoftware
- Teilnahme am DMP (disease management program) Diabetes mellitus Typ 2
oder DMP Koronare Herzerkrankung (KHK)
Für den endgültigen Einschluss in die Studie musste die Diagnose einer CKD
Stadium 3 oder höher durch zwei eGFR-Werte <60 ml/min/1.73m² (aktuell und ≥3
Monate bis ≤12 Monate vor dem Stichtag) bestätigt werden.
Teil 4: Interview mit dem betreuenden Hausarzt für die Erfassung weiterer Aspekte
der Versorgungsqualität und Validierung der Dauerdiagnosen
Zur Reduktion möglicher Fehler bei der Datenerhebung und zur Sicherstellung der
Datenqualität wurden allgemeine Patientendaten und die aus der Praxissoftware
extrahierten Dauerdiagnosen in einem persönlichen Gespräch mit dem betreuenden
Hausarzt besprochen und überprüft.
22
3.5 Erfassung und Bewertung der Medikation
Die Medikationspläne aller eingeschlossenen Patienten wurden in einer separaten
Access-Datenbank erfasst. Die Zuordnung der Medikamente erfolgte mittels ATC-
Code (Anatomical Therapeutic Chemical / Defined Daily Dose Classification) [42].
Ein ATC-Code bezeichnet entweder einen Wirkstoff oder eine feste
Wirkstoffkombination, daher kann die Anzahl der ATC-Codes nicht mit der Anzahl der
verordneten Wirkstoffe gleichgesetzt werden.
Die Anpassung der verordneten Medikamente an die Nierenfunktion wurde auf Basis
aktueller Fachinformationen überprüft (siehe Anlage 8.2). Dabei wurde für alle
Medikamente die verordnete Dosis als Erhaltungsdosis betrachtet. Für die
Bewertung, ob eine Fehlverordnung vorliegt, wurden die absoluten
Kontraindikationen anhand der eGFR und notwendige Dosisanpassungen sowohl
der Einzeldosen als auch der kumulativen Tagesdosis berücksichtigt. Falls der ATC-
Code eine inhomogene Medikamentengruppe bezeichnete (z.B. A12CH20: Andere
homöopatische und anthroposophische mineralstoffhaltige Zubereitungen,
Kombinationen), wurde als Grundlage die Fachinformation des in diesem Fall konkret
verordneten Medikaments verwendet. In diesem Fall ist dieses Vorgehen in der Tab.
8.2 im Anhang bei den jeweiligen Medikamenten mit namentlicher Nennung des
verordneten Präparats kenntlich gemacht worden.
Andere Einschränkungen der Medikamentenverordnung, wie Einnahme nur unter
regelmäßiger Kontrolle von Laborwerten und Kontraindikationen aufgrund von
Komorbiditäten, konnten aufgrund des Studiendesigns nicht berücksichtigt werden.
Für formal fehlverordnete Medikamente erfolgte eine zweite Beurteilung nach
pharmakologischen Gesichtspunkten und unter Beachtung der klinischen
Versorgungsroutine. So wurden neuere Änderungen der Fachinformationen (z.B. bei
Metformin) und Verordnungsempfehlungen aus Leitlinien und von
Fachgesellschaften mit berücksichtigt (z.B. bei Phenprocoumon).
23
3.6 Sicherung der Datenqualität
Die ausgefüllten Datenbögen und Patientenunterlagen wurden auf Vollständigkeit und
Plausibilität überprüft. Fehlende oder nicht plausible Angaben wurden schriftlich
nachgefordert. Alle eingegebenen numerischen und qualitativen Daten wurden
mehrmals validiert und von einem zweiten Mitarbeiter überprüft. Abschließend wurde
die Masterdatenbank gesichert und die Rohdaten unverändert archiviert.
3.7 Statistische Auswertung
Es erfolgte die deskriptive Analyse der verordneten Medikamente und die
Beschreibung der Studienpopulation. Die verordnete Medikamenten-Tagesdosis
wurde aus der Summe der Einzeldosen berechnet. Für die Summe der verordneten
Medikamente wurden als Streuungsmaße bei normalverteilten Daten Mittelwerte,
Standardabweichungen (SD) und 95 %-Konfidenzintervalle angegeben.
Für die explorative Analyse wurden die Datenbanken mit den
Medikamentenverordnungen und den Praxiserhebungsbögen zusammengeführt.
Dies ermöglichte die Durchführung einer Faktorenanalyse mit dem Ziel einer
Extraktion prädiktiver Faktoren für nicht angepasste Verordnungen. Die Testung auf
Normalverteilung erfolgte mittels Shapiro-Wilk-Test und Kolmogorov-Smirnow-Test,
beide lehnten diese mit einem p-Wert <0,05 ab.
Aufgrund der Verteilung der Daten, des nominalen Skalenniveaus sowie der z.T.
mehrstufigen Variablen erfolgte zunächst eine univariate Zusammenhangsanalyse
mittels Chi²-Test. Um die Zusammenhangsstärke zwischen verschiedenen
Merkmalen besser vergleichen zu können, wurde der Chi²-Wert standardisiert [43].
Es wurde ein 2-seitiges-Signifikanzniveau (p-Wert) von <0,05 gewählt und das Odds-
Ratio berechnet. Bei stark untereinander korrelierenden Faktoren wurde der Faktor
mit einer geringeren Assoziation zu der Anzahl der Fehlverordnungen
ausgeschlossen.
Danach erfolgte die logistische Regressionsanalyse unter Einschluss möglicher
prädiktiver Faktoren für Fehlverordnungen inklusive der Basischarakteristika Alter
und Geschlecht gemäß der Empfehlung von Allison [44]. Mittels stepwise selection
wurde die Anzahl der Variablen reduziert, bis eine maximale Anpassung erreicht war.
Die Güte des Modells (Goodness of fit) wurde mittels Hosmer-Lemeshow-Test
24
überprüft. Um Verzerrungen des Modells durch Autokorrelationen auszuschließen,
folgte die Prüfung auf Multikollinearität. Aufgrund der ordinalskalierten und nicht
normalverteilten Daten wurde die Korrelation nach Spearman gewählt.
Für die Datenanalyse wurde das Softwareprogramm SAS (Version 9.4) des SAS
Institute Inc., Cary, NC, USA verwendet.
3.8 Umgang mit fehlenden Daten
Fehlende Angaben betrafen vor allem die Bedarfsmedikamente. Zum Teil fehlten
Angaben zur Wirkstärke und zur maximalen Einnahmemenge pro Tag. Alle
fehlenden Angaben wurden schriftlich nachgefordert und falls danach noch immer
unvollständig, telefonisch erfragt. Durch dieses Vorgehen konnten nahezu
vollständige Angaben gewonnen werden. Einzig die Angabe zur Pflegebedürftigkeit
fehlte bei vier Patienten. Aufgrund dieser geringen Anzahl an Missing wurde auf ein
Imputationsverfahren verzichtet. In der logistischen Regression erfolgte stattdessen
ein listenweiser Fallausschluss. Da im Rahmen der stepwise selection die Variable
Pflegebedürftigkeit aus dem Model ausgeschlossen wurde, konnten im finalen Model
wieder alle 589 Fälle berücksichtigt werden.
3.9 Ethik, Datenschutz und finanzielle Förderung
Die Studie wurde von der Ethikkommission der Universitätsmedizin Greifswald
überprüft. Das positive Votum erfolgte am 17.12.2014 (siehe Anhang 8.9,
Registrierungsnummer.: BB 111/14).
Vor Studieneinschluss wurden alle Patienten mit einer Blutentnahme von einer
eingewiesenen Arzthelferin mittels Informationsblatt über die Studie informiert und um
die Teilnahme gebeten (siehe Anhang 8.1.4). Im Falle einer Zustimmung wurde diese
durch ein Handzeichen der Arzthelferin auf der Tagesliste vermerkt. Für alle Patienten
wurde anhand des Einschlussdatums und der behandelnden Arztpraxis eine
individuelle Patienten-ID vergeben, es erfolgte keine Weitergabe von
personenidentifizierenden Daten an die Studienausführenden. Eine Zuordnung für
das Arztgespräch erfolgte durch das Praxispersonal mit Hilfe der Tageslisten. Es
erfolgte keine Speicherung oder Verarbeitung personenidentifizierender
Informationen.
Eine finanzielle Förderung der Studie erfolgte durch die KfH-Stiftung
Präventivmedizin.
25
4. Ergebnisse
4.1 Studienteilnehmer
4.1.1 Teilnehmende Hausarztpraxen
Von den 373 angeschriebenen Praxen antworteten 80 (Responserate 21,5 %).
Davon wurden drei Praxen pilotiert und 39 Praxen konnten rekrutiert werden. Dies
entspricht einer Teilnahmerate von 10,5 %. Die berücksichtigten Postleitzahlbereiche
sind in Abbildung 1 dargestellt.
Als Gründe für eine Nichtteilnahme wurden Zeitmangel, fehlendes Interesse, Wechsel
des Praxisinhabers oder das Bestehen einer internistischen Schwerpunktpraxis
genannt, weitere Praxen lehnten die Studienteilnahme ohne Angabe von Gründen ab
oder antworteten nicht auf die Anfrage. Im Verlauf haben vier Hausarztpraxen die
Studienteilnahme aufgrund des hohen Arbeitsaufwandes oder wegen
Terminschwierigkeiten vorzeitig abgebrochen.
Abb. 2: Rekrutierung der Hausarztpraxen
Bei den teilnehmenden Hausarztpraxen handelte es sich mehrheitlich um Fachärzte
für Allgemeinmedizin (60 %). Des Weiteren gab es hausärztliche Internisten (29 %)
und praktische Ärzte (11 %). Die Mehrzahl der Praxisinhaber war männlich (60 %),
das Durchschnittsalter betrug 51,3 Jahre (SD = ±7,5). Weitere Praxischarakteristika
sind in Tabelle 4 beschrieben. Zum Vergleich sind die Basischarakteristika aller
363 Praxen in 4 Wellen kontaktiert
39 Praxen rekrutiert
35 Praxen eingeschlossen • 21 FA für Allgemeinmedizin
• 10 Fa. Für Innere Medizin
• 4Praktische Ärzte
363 Praxen kontaktiert • 80 Rückmeldungen (22%)
39 Praxen rekrutiert • Plus 3 Pilotierungspraxen
35 Praxen eingeschlossen • 21 FA für Allgemeinmedizin • 10 FA für Innere Medizin • 4 Praktische Ärzte
Nicht eingeschlossen n= 328 • Keine Antwort (n= 283) • Andere Gründe (n=45)
Drop out n= 4 • Arbeitsaufwand zu hoch (n= 2) • organisatorische Gründe (n= 2)
26
Hausarztpraxen in Mecklenburg-Vorpommern (Daten der Kassenärztlichen
Vereinigung Mecklenburg-Vorpommern, KV-MV) dargestellt.
Tab. 4: Basischarakteristika Hausarztpraxen
Basischarakteristika Hausarztpraxen Studie (n=35)
Anzahl (% oder SD)
Hausarztpraxen Daten KV-MV1
(n=982)
Anzahl (%)
Geschlecht ( weiblich) 14 (40 %) 533 (54 %)
Durchschnittsalter (in Jahren) 51,3 (±7,5) 54,4
Niederlassungsdauer (in Jahren) 14,75 (±9,3) k.A.
Praxistyp
Einzelpraxis 24 (69 %) 773 (79 %)
Gemeinschaftspraxis/MVZ 3 (9 %) 209² (21 %)²
Praxisgemeinschaft 6 (17 %) ² ²
Angestellter Arzt 2 (6 %)
Qualifikation Praxisinhaber
Facharzt für Allgemeinmedizin 21 (60 %) 762³ (78 %)³
Facharzt für Innere Medizin 10 (29 %) 220 (22,4 %)
Praktischer Arzt 4 (11 %) ³ ³
Scheinzahl pro Quartal
unter 750 1 (3 %)
750-999 9 (26 %)
1000-1499 20 (57 %)
über 1500 5 (14 %)
n = Anzahl, SD= Standardabweichung, MVZ = medizinisches Versorgungszentrum, k.A. = keine Angabe
KV-MV = Kassenärztliche Vereinigung Mecklenburg Vorpommern
1Stichtag 06.06.2017
² In den KV-MV Daten ist keine Kategorie Praxisgemeinschaft ausgewiesen
³ In den KV-MV Daten sind Fachärzte für Allgemeinmedizin und Praktische Ärzte in einer gemeinsamen Kategorie
zusammen gefasst
4.1.2 Patientenstichprobe
Von 4.066 Patienten mit Blutentnahme hatten 881 (21,7 %) eine eGFR ≤ 60
ml/min/1.73m². Davon konnten 589 (14,5 %) endgültig in die Studie eingeschlossen
werden. Gründe für ein Nichterfüllen der CKD-Kriterien waren fehlende Vorwerte des
Serumkreatininwertes, um eine eGFR < 60 ml/min/1.73m² über einen Zeitraum von
3-12 Monaten nachzuweisen (n=114; 2,8 %), oder Vorwerte die mit einer eGFR > 60
27
ml/min/1.73m²/1,73m² gegen das Vorliegen einer CKD sprachen (n=123; 3,0 %). Des
Weiteren wurden doppelt erfasste Patienten (n=14; 0,3 %), sowie Neu- und
Vertretungspatienten ausgeschlossen (n=41; 1,0 %).
Abb. 3: Rekrutierung der Probanden
Von den eingeschlossenen Probanden waren 372 weiblich (63 %) mit einem
Durchschnittsalter von 78,1 Jahren (SD ± 8, Median 79 Jahre). Die männlichen
Probanden waren mit einem Durchschnittsalter von 76,9 Jahren (SD ± 8, Median 78
Jahre) etwas jünger als die Frauen (Durchschnittsalter 79 Jahren, SD ± 8, Median 80
Jahre). Der jüngste eingeschlossene Proband war 50 Jahre, der älteste 97 Jahre alt.
Im Schnitt konnten pro Hausarztpraxis 17 Patienten endgültig eingeschlossen
werden (Range 3-37). Die Basischarakteristika und Komorbiditäten aller
eingeschlossenen Patienten sind in Tabelle 5 dargestellt.
Ein Großteil der Patienten konnte dem CKD Stadium 3, entsprechend einer mäßigen
Nierenfunktionseinschränkung, zugeordnet werden. Dabei entfielen 308 (52 %)
Patienten auf das Stadium 3a (eGFR ≤60 und >45 ml/min/1.73m²) und 220 (37 %)
Patienten auf das Stadium 3b (eGFR ≤45 und >30 ml/min/1.73m²). Eine
fortgeschrittene Nierenfunktionseinschränkung Stadium 4 (eGFR ≤30 und >15
ml/min/1.73m²) betraf 57 (10 %) Patienten und 4 Patienten (1 %) waren dem CKD-
Stadium 5 (eGFR ≤15 ml/min/1.73m²) zuzuordnen.
Patienten mit CKD n= 589
Ø 17 Patienten pro Praxis (Range 3-37)
Patienten gescreent N=4066
Ø 116 Patienten pro Praxis (Range 41-198)
Patienten mit eGFR ≤ 60 ml/min/1,73m² n= 881
Ausschluss von Patienten mit einer eGFR > 60 ml/min/1,73m²
n= 3185
Drop out n= 292 • Kein Vorwert (n= 114) • Vorwert mit eGFR > 60
ml/min/1,73m² (n= 123) • Doppelungen (n=14)
• Sonstige Gründe (n=41)
28
Tab. 5: Basischarakteristika und Komorbiditäten der Patienten (n = 589)*
Basischarakteristika Anzahl n oder Durchschnitt
(in % oder SD)
Geschlecht ( weiblich) 372 (63,2 %)
Alter (in Jahren) Durchschnitt 78 (±8,2)
BMI (n = 454) Durchschnitt 30.5 (±5,8)
Zuletzt gemessener Blutdruck (n = 536)
systolisch/diastolisch in mmHg 133/76 (±17/±9)
Pflegebedürftigkeit (n = 555) 154 (27,7 %)
Im Pflegeheim lebend (n = 566) 51 (9,0 %)
CKD-Stadien
Stadium 3a (eGFR ≤60 und >45 ml/min/1.73m²) 308 (52,3 %)
Stadium 3b (eGFR ≤45 und >30 ml/min/1.73m²) 220 (37,4 %)
Stadium 4 (eGFR ≤30 und >15 ml/min/1.73m²) 57 (9,7 %)
Stadium 5 (eGFR ≤15) 4 (0,7 %)
In der Praxis-EDV verschlüsselte Komorbiditäten
Chronische Niereninsuffizienz 372 (63,2 %)
Nierensteine 16 (2,7 %)
KHK/Herzinfarkt 235 (39,9 %)
Schlaganfall 49 (8,3 %)
Vorhofflimmern 150 (25,5 %)
Herzinsuffizienz 131 (22,2 %)
Periphere Arterielle Verschlusskrankheit 68 (11,5 %)
Bluthochdruck/arterielle Hypertonie 505 (85,7 %)
Proteinurie 18 (3,1 %)
Hyperlipidämie 291 (49,4 %)
Diabetes mellitus 372 (63,2 %)
Osteoporose/Osteopenie 105 (17,8 %)
Demenz 87 (14,8 %)
Nikotinabusus 18 (3,1 %)
Alkoholproblem 11 (1,9 %)
Krebserkrankung 70 (11,9 %)
Chemotherapie 5 (0,8 %)
Palliativpatient 2 (0,3 %)
DMP für Koronare Herzkrankheit 102 (17,3 %)
DMP für Diabetes mellitus 225 (38,2 %)
n = Anzahl, SD= Standardabweichung, BMI = Body-mass-index, DMP = disease management program
*wenn die Angaben nicht für alle Probanden zur Verfügung standen, wird dies gesondert ausgewiesen
29
4.2 Medikamentenverordnungen
Von allen 589 Probanden wurden die aktuellen Medikationspläne mit Dauer- und
Bedarfsmedikationen erfasst. Insgesamt erfolgten 5102 Verordnungen mit 395
verschiedenen ATC-Codes (siehe Anhang 8.2). Hiervon waren 4825 (94,6 %) fest
angesetzte Medikationen und 277 (5,4 %) Bedarfsmedikationen.
Für die Berechnung der Anzahl der verordneten wurden Kombinationspräparate in
ihre einzelnen Wirkstoffe aufgeteilt und somit als 2 bzw. 3 Verordnungen berechnet.
Ausgeschlossen hiervon wurden Multivitaminpräparate. Im Mittel nahm jeder Patient
8 verschiedene Medikamente ein. Vier Patienten erhielten keine Medikamente, einer
hatte nur ein Bedarfsmedikament. Die höchste Verordnungsanzahl betrug 26
Medikamente, davon 4 Bedarfsmedikationen (siehe Abb. 4 und Tab. 6).
Abb. 4: Anzahl der verordneten Medikamente pro Patient (Dauer- und Bedarfsmedikationen)
Anzahl betroffener Patienten
Anzahl verordneter Medikamente
30
Tab. 6: Beschreibung der verordneten Medikamente pro Patient
Gesamtanzahl aller Verordnungen
(n=5102)
Dauermedikationen (n=4825)
Bedarfsmedikationen (n=277)
Mittelwert 8,66 8,18 0,47
SD 3,60 3,45 0,81
Spannweite 26 (0-26) 22 (0-22) 6 (0-6)
Median 8 (IQR 6-11) 8 0
n= Anzahl, SD= Standardabweichung, IQR= interquartile range
Die am häufigsten verordneten Medikamente waren mit 1630 Verordnungen
Antihypertensiva (siehe Tab. 7). 569 Patienten (96,6 %) erhielten mindestens ein und
337 Patienten (57,2 %) erhielten mindestens drei verschiedene Antihypertensiva. Am
häufigsten wurden Antihypertensiva zur Beeinflussung des Renin-Angiotensin-
Aldosteron-Systems verordnet. Insgesamt erhielten 466 Patienten (79,1 %) einen
ACE-Hemmer (Angiotensin Converting Enzyme-Hemmer; n= 244; 41,4 %) oder
einen AT1-Blocker (Angiotensin-II-Rezeptor-Subtyp1-Blocker; n= 235; 39,9 %). 13
Patienten (2,2 %) erhielten trotz Kontraindikation eine Kombination aus beidem.
Tab. 7: Verordnung von Antihypertensiva
Anzahl der Verordnungen (n)
Patienten mit mindestens einem Antihypertensivum 569
Patienten mit mindestens drei Antihypertensiva 337
Gesamtzahl aller Verordnungen von Antihypertensiva 1630
- Mittelwert (SD) 2,86 (1,24)
- Median (Interquartilenabstand) 3 (2)
- Spannweite 7 (1-8)
SD= Standardabweichung
31
Ebenfalls häufig wurden Statine (n=315; 53,5 %) verordnet. Simvastatin als am
häufigsten einzeln oder Kombination verordnete Substanz erhielten 236 Patienten
(40 %). Eine Übersicht über alle verordneten Statine ist in Tabelle 8 dargestellt.
Tab. 8: Verordnung von Statinen
Wirkstoff n Anzahl der Verordnungen (% aller Patienten)
Simvastatin 236 (40,1)
Atorvastatin 40 (6,8)
Pravastatin 26 (4,4)
Fluvastatin 12 (2,0)
Lovastatin 4 (0,7)
Gesamt 318* (53,5)
*3 Patienten mit Mehrfachverordnungen
Die Verordnung von NSAIDs (nonsteroidal anti-inflammatory drugs) erfolgte vor allem
als Bedarfsmedikation (n=34; 5,8 %). 20 Patienten erhielten eine Dauermedikation
mit NSAIDs. Das am häufigsten verordnete NSAID war Ibuprofen mit 29
Verordnungen, darunter 10 Dauer- und 19 Bedarfsmedikationen. Eine Übersicht über
alle verordneten NSAIDs gibt Tabelle 9.
Tab. 9: Verordnung von NSAIDs
Wirkstoff Anzahl der Dauerverordnungen
(% aller Patienten)
Anzahl der Bedarfsmedikationen
(% aller Patienten)
Ibuprofen 10 (1,7) 19 (3,2)
Diclofenac 2 (0,3) 9 (1,5)
Etoricoxib 4 (0,7) 3 (0,5)
Andere 4 (0,7) 3 (0,5)
Gesamt 20 (3,4) 34 (5,8)
32
4.2.1 Bei eingeschränkter GFR formal kontraindizierte oder
anpassungsbedürftige Medikamente
Von 5102 Verordnungen waren 216 (4,2 %) Verordnungen nach Auswertung der
Fachinformationen in der gegebenen Dosierung kontraindiziert oder überdosiert.
Von 589 Patienten hatten 173 Patienten (29 %) mindestens eine betroffene
Verordnung (s. Abb. 5).
Abb. 5: a) Anteil der Patienten mit mindestens einer formal überdosierten oder
kontraindizierten Verordnung b) Anteil der formal überdosierten oder kontraindizierten Verordnungen im
Verhältnis zur Anzahl der Gesamtverordnungen
4.2.1.1 Bei eingeschränkter GFR formal kontraindizierte
Medikamente
Das am häufigsten trotz Gegenanzeige in der Fachinformation verordnete
Medikament war Phenprocoumon. Ebenfalls häufig trotz Kontraindikation verordnet
wurden orale Antidiabetika. Metformin war das am zweithäufigsten trotz
Kontraindikation verordnete Medikament. Da während der Studie 2015 die
Fachinformation für das Metformin Originalpräparat Glukophage geändert wurde, ist
a) b)
33
der neuere Grenzwert einer GFR von 45 ml/min/1.73m² den Berechnungen zu
Grunde gelegt. Die erneute Änderung 2017 mit einer GFR-Grenze <30
ml/min/1.73m² fand nach Abschluss der Datenerhebung statt und wurde daher nicht
berücksichtigt. Das Kombinationspräparat Metformin/Sitagliptin folgte an dritter
Stelle. Für metforminhaltige Kombinationspräparate gilt laut Fachinformation eine
Verordnungsgrenze von einer GFR von 60 ml/min/1.73m², auch wenn die
Einzelkomponenten jeweils auch noch bei einer eingeschränkteren Nierenfunktion
zugelassen sind.
An vierter und fünfter Stelle stehen Methotrexat und Präparate zur
Kaliumsubstitution. Die fünf häufigsten trotz formaler Kontraindikation verordneten
Medikamente sind in Tab. 10 dargestellt. Eine vollständige Aufzählung aller trotz
Kontraindikation verordneten Medikamente findet sich im Anhang 8.3.
Tab. 10: Top 5 der formal kontraindizierten Medikamentenverordnungen bei eingeschränkter Nierenfunktion*
Wirkstoff GFR, ab der laut Fachinformation eine KI
vorliegt (in ml/min/1.73m²)
Anzahl der Patienten, die trotz formaler KI das Medikament erhalten
Phenprocoumon ≤ 30 21
Metformin ≤ 45 15
Metformin/ Sitagliptin ≤ 60 10
Methotrexat ≤ 60 9
Kaliumpräparate ≤ 60 8
GFR = glomeruläre Filtrationsrate, KI = Kontraindikation
* Die vollständige Tabelle findet sich im Anhang 8.3
34
4.2.1.1 Bei eingeschränkter GFR formal überdosierte Medikamente
Bei den laut Fachinformation überdosierten Medikamenten stand an erster Stelle der
ACE-Hemmer Ramipril. Hier waren von 125 Verordnungen bei Patienten mit einer
chronischen Niereninsuffizienz 52 überdosiert. Bei der Verordnung von Ramipril soll
bei einer GFR < 60 ml/min/1.73m² die Tagesmaximaldosis von 5 mg nicht
überschritten werden. Auch Sitagliptin (14 von 39 Verordnungen) und
Simvastatin/Ezetimib waren häufig überdosiert.
Furosemid soll aufgrund der Gefahr eines übermäßigen Flüssigkeits- und
Elektrolytverlustes bei Glomerulumfiltratwerten größer als 20 ml/min/1.73m² nicht in
zu hoher Dosierung (≥ 125 mg) verordnet werden. Dies war bei 5 Patienten der Fall.
Die fünf häufigsten überdosierten Medikamente sind in Tab. 11 dargestellt. Eine
vollständige Aufzählung aller überdosierten Medikamente findet sich im Anhang 8.4.
Tab. 11: Aufgrund der eingeschränkten GFR Medikamente überdosierte Medikamente*
Wirkstoff GFR, ab der laut Fachinformation die Maximaldosis
vermindert ist (in ml/min/1.73m²)
Gesamtzahl Verordnungen im genannten GFR-Bereich
Überdosierte Verordnungen
im genannten GFR-Bereich
gesamt
Ramipril ≤ 60 125 52 52
Sitagliptin ≤ 49 and ≥ 30
≤ 29
36
3
12
2
14
Simvastatin/Ezetimib ≤ 60 14 8 8
Furosemid ≤ 60 and ≥ 21 55 5 5
Ramipril/Amlodipin ≤ 60 6 5 5
GFR = glomeruläre Filtrationsrate
* die vollständige Tabelle findet sich im Anhang 8.4
35
4.2.2 Fehlverordnungen unter Berücksichtigung der neuen eGFR-
Grenzwerte für Metformin und der Verordnung von Phenprocoumon
im CKD-Stadium 4
Zum Teil widersprechen sich Medikationsempfehlungen von Fachinformationen und
Fachgesellschaften [45, 46, 47]. Für die behandelnden Ärzte ergibt sich hier ein
Unsicherheitsfaktor, der in einer zweiten Analyse der formal kontraindizierten
Medikamente berücksichtigt wurde. Für Verordnungen von Phenprocoumon besteht
laut Fachinformation eine Kontraindikation bei einer manifesten Niereninsuffizienz.
Die Arbeitsgemeinschaft „Herz-Niere“ der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie –
Herz- und Kreislaufforschung und der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie
empfiehlt jedoch für Patienten im CKD-Stadium 4 bei Vorhofflimmern die
Antikoagulation mit Kumarinderivaten [47]. Dieses betraf in unserer Studie 21
Patienten. Metformin ruft in sehr seltenen Fällen als schwerwiegende metabolische
Komplikation eine Lactatazidose hervor [48]. Diese ist jedoch extrem selten und
Metformin bei der Behandlung eines Diabetes mellitus Typ 2 zunehmend Mittel der
ersten Wahl. Die europäische Arzneimittel-Agentur gab am 14.10.2016 bekannt,
dass zukünftig der Einsatz von Metformin bis zu einem Abfall der eGFR auf 30
ml/min/1.73m² erlaubt sein soll [48]. Um diese aktuelle Entwicklung zu
berücksichtigen, wurden die kontraindizierten Medikamente unter Berücksichtigung
des neuen eGFR-Grenzwerts für Metformin erneut berechnet.
Die unter diesen Bedingungen fünf häufigsten kontraindizierten Medikamente sind in
Tabelle 12 dargestellt. Eine vollständige Darstellung erfolgt im Anhang 8.5
Tab. 12: Top 5 aller kontraindizierten Medikamentenverordnungen bei eingeschränkter Nierenfunktion unter Berücksichtigung der neuen eGFR-Grenzwerte für Metformin und der empfohlenen Verordnung von Phenprocoumon
Wirkstoff GFR, ab der laut Fachinformation eine KI vorliegt (in ml/min/1.73m²)
Anzahl der Patienten, die trotz formaler KI das Medikament erhalten
Metformin/ Sitagliptin ≤ 60 10
Methotrexat ≤ 60 9
Kaliumpräparate ≤ 60 8
Alendronsäure ≤ 35 4
Spironolacton ≤ 30 4
GFR = glomeruläre Filtrationsrate, KI = Kontraindikation
36
Unter Berücksichtigung der neuen GFR-Grenzwerte für die Verordnung von
Metformin und der Antikoagulation mit Phenprocoumon waren noch 150 Patienten
(25,5 %) von mindestens einer Fehlverordnung betroffen. Die Anzahl der
Verordnungen trotz Kontraindikation sank von 109 auf 74 (von 2,1 % auf 1,5 %). Von
5102 Verordnungen waren damit noch 181 Verordnungen (3,5 %) kontraindiziert
oder überdosiert (s. Abb. 6).
Abb. 6: a) Anteil der Patienten mit mindestens einer überdosierten oder kontraindizierten
Verordnung unter Berücksichtigung der neuen eGFR-Grenzwerte für Metformin und der empfohlenen Verordnung von Phenprocoumon
b) Anteil der überdosierten oder kontraindizierten Verordnungen im Verhältnis zur Anzahl der Gesamtverordnungen unter Berücksichtigung der neuen eGFR-Grenzwerte für Metformin und der empfohlenen Verordnung von Phenprocoumon
a)
37
4.2.3 Einflussfaktoren für Fehlverordnungen
4.2.3.1 Univariate Analyse von Prädiktoren für Fehlverordnungen
Für die Analyse univariater Zusammenhänge verschiedener möglicher Prädiktoren
mit dem Merkmal Fehlverordnung wurde der Chi²-Test sowie das Odds-Ratio
berechnet. Hier zeigten die Merkmale Alter, CKD-Stadium 3b oder höher, Diabetes
mellitus Typ 2, Anzahl der Medikamente sowie Polypharmazie mit ≥ 5 Medikamenten
signifikante Zusammenhänge.
Tab. 13: Analyse des Zusammenhangs der Fehlverordnungen mit anderen Merkmalen
Merkmal n Standardi- siertes Chi-Quadrat
Odds-Ratio
95 %-Konfidenz- Intervalle
p-Wert
Geschlecht 589 0,37 0,89 0,62-1,29 0,54
Alter im Vergleich zu 50-60-Jährigen
28
60-70 Jahre 55 10,43 0,53 0,20-1,37 0,0012
70-80 Jahre 262 0,92 1,06 0,46-2,44 0,34
80-90 Jahre 223 0,26 1,45 0,61-3,38 0,61
90-100 Jahre 21 4,25 4,50 0,86-23,59 0,04
CKD Stadium 3b oder höher
589 32,48 2,88 1,99-4,17 <.0001
Pflegebedürftigkeit 585 0,20 - - 0,82
Arterielle Hypertonie 589 0,00 0,99 0,47-2,13 0,996
Diabetes mellitus 589 5,59 1,58 1,08-2,32 0,02
Anzahl Medikamente 589 3,43 - - <.0001
Polypharmazie ≥ 5 Wirkstoffe
589 14,63 3,40 1,76-6,57 0,0001
Kardiovaskuläre Erkrankungen1
589 0,12 0,91 0,56-1,51 0,7312
1 kardiovaskuläre Erkrankungen (koronare Herzerkrankung, Z.n. Myokardinfarkt, Z.n. Schlaganfall,
Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, periphere arterielle Verschlusskrankheit oder arterielle Hypertonie als Diagnose)
38
4.2.3.2 Multivariate Analyse von Prädiktoren für Fehlverordnungen
Ziel der logistischen Regressionsanalyse war die Extraktion von Prädiktoren für
Fehlverordnungen. Der Einfluss der unabhängigen Variablen auf die Zielvariable
Fehlverordnung wurde zunächst mit Hilfe von univariaten Zusammenhangsanalysen
untersucht. Aufgrund der relevanten Autokorrelation zwischen den Merkmalen
Polypharmazie ≥ 5 Medikamente und Anzahl verordneter Dauermedikationen wurde
nur das Merkmal Anzahl verordneter Dauermedikationen in die logische
Regressionsanalyse aufgenommen. Es erfolgte die Modell-Optimierung mittels
stepwise selection. In das endgültige Modell wurden 8 Variablen inklusive der
Basisvariablen Alter und Geschlecht aufgenommen. Die Odds-Rations mit 95 %-
Konfidenzintervallen für alle untersuchten Merkmale sind in Abb. 7 und Tab. 14
dargestellt.
n = 589; max. neu skaliertes R² = 0.1446; area under the curve = 0,709; Hosmer-Lemeshow-Test p= 0.31
Abb. 7: Odds-Ratios mit 95 %-Konfidenzintervallen, finales Model
39
Tab. 14: Odds-Ratios mit 95 %-Konfidenzintervallen, finales Model
Merkmal Schätzwert 95 % Konfidenzgrenzen
CKD Stadium 3b oder höher 2.43 1.65-3.59
Alter in Jahren 0.97 0.95-0.99
Diagnose CKD verschlüsselt 1.44 0.86-2.43
Geschlecht 0.94 0.63-1.39
Arterielle Hypertonie 0.82 0.33-2.05
Diabetes mellitus 1.20 0.79-1.81
Kardiovaskuläre Erkrankung 1.03 0.58-1.83
Anzahl Dauermedikationen 1.12 1.06-1.19
Statistisch signifikante positive Prädiktoren waren eine chronische Niereninsuffizienz
Stadium 3b oder höher und die Anzahl der verordneten Dauermedikationen. Das
Modell erklärt 14 % der Varianz (Max. neu skaliertes R-Quadrat, R² = 0.1446). Die
Area under the curve (c) betrug 0,709. Der Hosmer-Lemeshow-Test als Maß für die
Güte des Modells (Goodness of fit) wurde nicht signifikant (Chi² =9.45, p= 0.31).
Für eine Sensitivitätsanalyse wurde auch die Praxisnummer in ein Modell mit
einbezogen, zeigte aber, wie auch schon in den univariaten
Zusammenhangsanalysen, keinen Einfluss auf die Variable Fehlverordnungen (siehe
Anhang 8.6). Auch ein Modell unter Einbeziehung der neuen GFR-Grenzwerte für die
Verordnung von Metformin und unter Berücksichtigung der empfohlenen
Antikoagulation mit Phenprocoumon im CKD-Stadium 4 erbrachte keine relevanten
Änderungen (Anhang 8.7).
In der Korrelationsanalyse nach Spearman konnte eine Multikollinearität der im
Modell extrahierten prädiktiven Faktoren für Fehlverordnungen ausgeschlossen
werden (siehe Anhang 8.8).
40
4.3 Verordnungsqualität der Hausarztpraxen
4.3.1 Anzahl der Medikamentenverordnungen
Auch wenn die einzelnen Arztpraxen kein prädiktiver Einflussfaktor für
Fehlverordnungen waren, zeigten sich doch deutliche Unterschiede zwischen den
Praxen. Die durchschnittliche Anzahl an Verordnungen pro Patient lag zwischen 6,3
und 11,6 (siehe Abb. 8).
Abb. 8: Durchschnittliche Anzahl der Verordnungen pro Patient
41
4.3.2 Anteil der Fehlverordnungen
Die Anzahl der Fehlverordnungen und der Anteil der von einer Fehlverordnung
betroffenen Patienten variierten ebenfalls stark. Durchschnittlich betrug der Anteil
unangepasster Verordnungen 4,2 %, maximal 7,7 % und minimal 1,4 % (siehe Abb.
9a). Dementsprechend war auch die Anzahl der von mindestens einer
Fehlverordnung betroffenen Patienten sehr verschieden. Im Durchschnitt betraf dies
29,4 % der Patienten, maximal 54,5 % und minimal 5,9 %.
Abb. 9a: Anteil unangepasster Verordnungen in Bezug zur Gesamtzahl der
Verordnungen in %
42
Die Anordnung erfolgt nach Anteil der Patienten mit Fehlverordnung in aufsteigender Reihenfolge. Durch die differierende Anzahl von Patienten pro Praxis ergeben sich unterschiedlich hohe Säulen.
Abb. 9b: Anteil der Patienten mit unangepassten Verordnungen in absoluten Zahlen
Die Anzahl der eingeschlossenen Patienten pro Praxis lag zwischen 3 und 37
Patienten, sodass bei einigen Praxen die Verordnungen nicht ausreichend
repräsentativ sind. Deutlich wird dies bei der Darstellung des Anteils der von
Fehlverordnungen betroffenen Patienten je Praxis in absoluten Zahlen (siehe
Abbildung 9b).
4.3.3 Anteil der Fehlverordnungen unter Berücksichtigung der
neuen eGFR-Grenzwerte für Metformin und der Verordnung von
Phenprocoumon im CKD-Stadium 4
Um die neuen GFR-Grenzwerte für Metformin (mit einer Kontraindikation erst bei
einer GFR <30 ml/min/1.73m²) und Verordnung von Phenprocoumon als
Antikoagulanz für Patienten im CKD-Stadium 4 zu berücksichtigen, erfolgte eine
weitere Berechnung. Hierbei lag der Anteil der Fehlverordnungen bei durchschnittlich
3,5 % aller Verordnungen (Maximum 6,4 %, Minimum 0 %, siehe Abbildung 10a).
Auch der Anteil der von mindestens einer Fehlverordnung betroffenen Patienten war
mit 25,5 % geringer (Maximum 54,5 %, Minimum 0 %, siehe Abbildung 10b).
43
Abb. 10a: Anteil unangepasster Verordnungen in Bezug zur Gesamtzahl der
Verordnungen unter Berücksichtigung der neuen GFR-Grenzwerte von Metformin und
der empfohlenen Verordnung von Phenprocoumon in %
Abb. 10b: Anteil der Patienten mit unangepassten Verordnungen unter
Berücksichtigung der neuen GFR-Grenzwerte von Metformin und der empfohlenen
Verordnung von Phenprocoumon in absoluten Zahlen
44
5. Diskussion
5.1 Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse
In unserer Studie zu Medikamentenverordnungen bei Patienten mit CKD konnten
589 Patienten (Ø 78 Jahre, 63,2 % weiblich) mit einer CKD Stadium 3 oder höher
aus 34 Hausarztpraxen eingeschlossen werden. Ein Großteil der Patienten konnte
den CKD Stadien 3a (n= 308, 52 %) und 3b (n=220, 37 %) zugeordnet werden. Die
CKD Stadien 4 (n= 57, 9 %) und 5 (n=4, 1 %) waren seltener vertreten.
Die aktuellen Medikationspläne mit Dauer- und Bedarfsmedikationen umfassten 5102
Verordnungen mit 395 Wirkstoffzubereitungen (ATC-Codes). Hiervon waren 4825
(94,6 %) fest angesetzte Medikationen und 277 (5,4 %) Bedarfsmedikationen. Im
Mittel nahm jeder Patient fast 9 verschiedene Wirkstoffe ein (Ø=8,66, SD=3,6). Von
5102 Verordnungen waren 216 (4,2 %) Verordnungen nach Auswertung der
Fachinformationen in der gegebenen Dosierung kontraindiziert (n=109; 2,1 %) oder
überdosiert (n=107; 2,1 %). Von 589 Patienten hatten 173 Patienten (29 %)
mindestens eine unangepasste Verordnung. Metformin, Methotrexat und
Kaliumpräparate wurden am häufigsten trotz Kontraindikation verordnet. Ramipril,
Sitagliptin und Simvastatin in Kombination mit Ezetimib wurden am häufigsten
überdosiert.
In der multivariaten Analyse waren eine CKD > Stadium 3a (Odds-Ratio = 2,88;
CI= 1,99-4,17) und die Anzahl der verordneten Dauermedikationen/Polypharmazie
(Odds-Ratio = 3,40; CI= 1,76-6,57) Prädiktoren für Fehlverordnungen. Eine fehlende
Codierung der CKD hatte keinen Einfluss auf die Anzahl der Fehlverordnungen.
Die Verordnungsqualität der einzelnen Hausarztpraxen in Bezug auf die
Medikamentenanpassung bei CKD variierte stark. So differierte der Anteil unter
ausschließlicher Berücksichtigung der Fachinformation zwischen 1,4 % und 7,7 %
(Ø 4,2 %) aller Verordnungen. Unter Berücksichtigung von Empfehlungen von
Fachgesellschaften und den neuen Grenzwerten für die Verordnung von Metformin
sank die Zahl der Fehlverordnungen auf 0 - 6,4 % (Ø 3,5 %).
45
5.2 Kriterien zur Bewertung der adäquaten Medikamentendosierung
bei CKD
Wir haben uns für die Beurteilung der Medikamente in unserer Studie auf die
Fachinformationen bezogen. Diese bieten als staatlich geprüfte Informationen
Rechtssicherheit für die verordnenden Ärzte, werden regelmäßig aktualisiert und
ermöglichen den Vergleich mit anderen Studien [49]. Überprüft und genehmigt
werden die Fachinformationen in Deutschland durch das Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) [50].
Ein Nachteil ergibt sich dadurch, dass die Fachinformationen nicht in allen Fällen
ausreichend sind, da z.T. Angaben zur Dosierung bei
Nierenfunktionseinschränkungen fehlen oder unpräzise sind. Auch weichen die in der
Fachinformation genannten Dosierungen bei eingeschränkter Nierenfunktion oft
erheblich von den in der Literatur unter Berücksichtigung der Pharmakinetik
erhobenen Dosen ab [51]. Oft fehlen auch belastbare Zahlen vor allem für die
Dosierung bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionseinschränkung, da
diese aus vielen Medikamentenstudien ausgeschlossen werden.
Für die betreuenden Hausärzte ergeben sich außerdem Unsicherheiten durch
differierende Informationen verschiedener Quellen zur Anpassung der Medikamente
an die Nierenfunktion. So widersprechen sich beispielsweise Fachinformationen,
Empfehlungen von Fachgesellschaften und anderen Literaturquellen. In einer
bayerischen Querschnittsstudie in Hausarztpraxen wurde untersucht, wie sich die
Anzahl der anzupassenden Medikamente je nach verwendeter Literaturquelle
unterscheidet. Hier ergab sich eine Spannweite von 1.9-2.5 Medikamenten pro
Patient [32]. In Studien verwendete Informationsquellen zur Anpassung der
Medikation an die Nierenfunktion sind The Renal Drug Handbook, die British National
Formulary, und Drug Prescribing in Renal Failure [32].
In der Praxis haben sich in Deutschland das Arzneimittelpocket [52] und die Website
dosing.de [53] bewährt, die aber aufgrund des Haftungsausschlusses nur
eingeschränkt für die alleinige Anwendung in der Hausarztpraxis geeignet sind. Die
Website dosing.de wird durch Prof. Haefeli von der Abteilung für Klinische
Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie der Universität Heidelberg betrieben
und regelmäßig aktualisiert. Wegen der Finanzierung durch Universität und
Landesmitteln ist die Website unabhängig von Geldern und Beeinflussung der
Pharmaindustrie [53].
46
5.3 Qualität der Medikamentenanpassung
5.3.1 Qualität der Medikamentenanpassung bei CKD
In unserer Studie waren 4,2 % (216/5102) der Verordnungen kontraindiziert (2,1 %)
oder überdosiert (2,1 %). 29 % aller Patienten hatten mindestens eine unangepasste
Verordnung. Häufig betroffene Wirkstoffe war der ACE-Hemmer Ramipril (n=57;),
metforminhaltige Arzneien (n=25), Methotrexat, Kaliumpräparate, Simvastatin in
Kombination mit Ezetimib und Hydrochlorotiazid (HCT).
Diese Ergebnisse stimmen gut mit anderen Studien im allgemeinärztlichen Setting
überein. In einer Studie in Pflegeheimen, die ebenfalls die Fachinformationen als
Grundlage für die Medikamentenanpassung verwendete, waren 3,9 % (169/4316)
aller Verordnungen nicht korrekt an die Nierenfunktion angepasst. Hiervon waren
1,3 % (54/4316) der Verordnungen nicht adäquat dosiert und 2,7 % (115/4316)
kontraindiziert [28]. Das am häufigsten überdosierte Medikament war auch hier
Ramipril. Bei den kontraindizierten Medikamenten dominierten mit Metformin,
Kaliumchlorid, HCT, Phenprocoumon, Spironolacton und Ibuprofen Wirkstoffe, die
auch in unserer Studie auffielen [28].
In einer französischen Studie wurde von 67 Patienten mit einer CKD in einer
nephrologischen Ambulanz der aktuelle Medikamentenplan in zwei Schritten
beurteilt. Erst erfolgte die Beurteilung durch einen klinischen Pharmazeuten und im
zweiten Schritt durch einen Nephrologen. Bei 67 Patienten mit durchschnittlich 10
Verordnungen (SD= ±3,5) lagen 12 überdosierte und 10 inadäquate
Verschreibungen vor [29]. Dies entspricht ca. 3,3 % aller Verordnungen und ist damit
etwas weniger als die 4,2 % in unserer Studie. Besonders betroffen waren ACE-
Hemmer/AT1-Blocker, Diuretika, Kalzium- und Vitamin D-Präparate, sowie
Diabetesmedikamente [29]. Dies zeigt eine hohe Übereinstimmung der betroffenen
Medikamentengruppen mit unserer Studie, wo auch ACE-Hemmer,
Diabetesmedikamente und Diuretika die häufigsten Fehlverordnungen waren.
In einer US-amerikanischen Studie wurde die Medikation von 146 hausärztlich
behandelten Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1.73m² durch Pharmazeuten
beurteilt. Von 1915 Verordnungen (Ø =13 pro Patient, SD= ±5) waren 138
Verordnungen (7,2 %) überdosiert oder kontraindiziert [54]. Auffallend bei dieser
47
Studie war die hohe Verordnungszahl von durchschnittlich 13 Medikamenten pro
Patient im Vergleich zu den anderen genannten Studien. Dieses könnte auf kränkere
Patienten mit mehr Komorbiditäten und resultierend mehr Kontraindikationen und
Interaktionen der Medikamente hinweisen. Dies bietet eine mögliche Erklärung für
die höhere Anzahl an Fehlverordnungen im Vergleich zu anderen Studie im
hausärztlichen Setting. So war eine hohe Anzahl an Medikamenten in unserer Studie
ein Prädiktor für Fehlverordnungen.
Aufgrund des hohen Aufwands der Bewertung der einzelnen Verordnungen, ist es
schwierig große Populationsstudien durchzuführen. In größeren Studien werden im
Vergleich zu unserer Studie daher tendenziell nur die potentiell inadäquaten
Wirkstoffe ohne konkreten Vergleich mit der Dosierung und Nierenfunktion der
einzelnen Patienten beurteilt. In einer US-amerikanischen retrospektiven
Kohortenstudie mit 11.774 hausärztlich betreuten Patienten mit einem CKD-Stadium
3-4 wurden im Rahmen einer Beurteilung des Qualitätsmanagements die
Verordnungsrate von den potentiell inadäquaten Wirkstoffen Metformin, NSAIDs,
Glibenclamid, Nitrofurantoin und Bisphosphaten untersucht. 26 % der Patienten
hatten in den vergangenen 4 Jahren mindestens eine potentiell schädigende
Verordnung erhalten. Hochrisikopatienten (definiert durch Diabetes, eGFR < 45
ml/min/1.73m², Proteinurie) waren dabei signifikant häufiger betroffen (41,9 % vs.
13 %) [55].
Dies ist durch die differierende Methodik ohne individuelle Beurteilung der Einzelnen
Medikationen nur bedingt mit unserer Studie vergleichbar. Auch sind potentiell
inadäquate Wirkstoffe nicht mit Fehlverordnungen gleichzusetzen. Die Tendenz,
dass Patienten mit einer GFR < 45 ml/min/1.73m² stärker betroffen sind, fand sich
aber in beiden Studien.
5.3.2 Qualität der Medikamentenanpassung abhängig von den
Hausarztpraxen
Insgesamt war in unserer Studie nur ein geringer Anteil von 4,2 % aller
Verordnungen kontraindiziert oder überdosiert. In unserer ersten Analyse lag der
Anteil der formalen Fehlverordnungen unter Berücksichtigung der Fachinformation je
nach Arztpraxis zwischen 1,4 % und 7,7 % aller Verordnungen (Ø 4,2 %).
48
Dementsprechend lag der Anteil der von mindestens einer Fehlverordnung
betroffenen Patienten zwischen 6 % und 54 % (Ø 29,4 %). Durch die geringen
Fallzahlen einiger Praxen ist keine sichere Verallgemeinerung der Ergebnisse
möglich. Wir schlagen vor, dass mindestens 30 Patienten mit CKD in einer Praxis
notwendig sind um eine Aussage zur Verordnungsqualität zu treffen. In unserer
Studie war die Praxis in den multivariaten Analysen kein relevanter Faktor für
Fehlverordnung (Abbildung 11 im Anhang 8.6), dennoch zeigten sich Unterschiede,
die auf einen individuellen Fortbildungsbedarf in einigen Praxen hinweisen
(Abbildung 9 a+b).
5.3.3 Häufig von Fehlverordnungen betroffene Wirkstoffe
5.3.3.1 Orale Antikoagulantien
Viele Patienten mit CKD haben Komorbiditäten, die eine Antikoagulation erfordern.
Laut Fachinformationen sind die direkten oralen Antikoagulantien (DOAK) von Anti-
FXa-Typ Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban bei einer GFR < 15ml/min/1.73m²
kontraindiziert. Für den Anti-FIIa-Hemmer Dabigatran gilt die Grenze einer GFR < 30
ml/min/1.73m². Für den bisherigen Standard Phenprocoumon besteht ebenfalls eine
Kontraindikation bei einer manifesten Niereninsuffizienz. Der Begriff manifeste
Niereninsuffizienz ist nicht genau definiert, wird aber in der Literatur und anderen
Fachinformationen oft synonym mit dem Ausdruck schwere Niereninsuffizienz (GFR
< 30 ml/min/1.73m²) verwendet. Daher nahmen wir eine Kontraindikation bei einer
GFR < 30 ml/min/1.73m² als Berechnungsgrundlage.
In unserer Studie erhielten 11 Patienten mit einer GFR zwischen 15-50
ml/min/1.73m² die korrekt angepasste Dosis von 15 mg Rivaroxaban täglich. 21
Patienten mit einer GFR < 30 ml/min/1.73m² erhielten eine laut Fachinformation
kontraindizierte Antikoagulation mit Phenprocoumon. Diese wurden in der ersten
Analyse zunächst als Fehlverordnungen gewertet. Um hier der unzureichenden
Studienlage und der Empfehlung der Deutschen Gesellschaften für Kardiologie und
Nephrologie zu entsprechen, wurde in einer zweiten Analyse Phenprocoumon bei
Patienten mit CKD nicht als Fehlverordnungen berücksichtigt. Hoffmann et. Al [28]
werteten in ihrer Studie zu Medikamentenverordnungen bei CKD-Patienten in
Pflegeheimen die Verordnung von Phenprocoumon bei einer GFR <30
49
ml/min/1.73m² als kontraindiziert. Hier waren 5 von 463 Patienten mit einer CKD ≥
Stadium 3 betroffen.
Schwierig für die verordnenden Ärzte ist, dass große Vergleichsstudien mit DOAKs
und Phenprocoumon fehlen, da im angloamerikanischen Raum Warfarin statt
Phenprocoumon verwendet wird und dieses aufgrund der längeren Halbwertszeit
schlechter zu steuern ist [56]. Im Vergleich von DOAKs und Warfarin konnte für
Patienten mit mittelgradiger Niereninsuffizienz (Stadium III) in 5 randomisierten
Studien eine signifikante Risikoreduktion für Schlaganfälle/systemische Embolien
und relevante Blutungsereignisse durch DOAKs gefunden werden [57, 58].
Für Patienten mit ESRD ist die Diskussion kontrovers. Aktuell wird in Deutschland
aufgrund fehlender Studien die vorsichtige Einstellung mit Warfarin bzw.
Phenprocoumon empfohlen [47, 57]. Die Arbeitsgemeinschaft ‚Herz-Niere‘ der
Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung und der
Deutschen Gesellschaft für Nephrologie empfiehlt für Patienten mit einer CKD im
Stadium 1-3 die Antikoagulation mit DOAK. Aufgrund der spärlichen Datenlage
sollten ab CKD Stadium 4 Cumarine bevorzugt werden [47].
5.3.3.2 Metformin und metforminhaltige Kombinationspräparate
Eine eingeschränkte Nierenfunktion ist ein Risikofaktor für das Auftreten einer
Laktatazidose. Daher galt seit den 1970er Jahren eine eGFR <60ml/min/1.73m² als
Kontraindikation für eine Metformingabe [48]. Da Metformin bei der Behandlung
eines Diabetes mellitus Typ 2 zunehmend Mittel der ersten Wahl ist, Metanalysen
trotz großer Studienpopulationen kaum Fälle von Lactatazidosen fanden [59, 60] und
der Off-Label-Gebrauch bei Patienten mit CKD stieg [61], darf seit Ende 2014
Metformin bei Patienten mit CKD Stadium 3a in einer Dosis von max. 2 x 500 mg
täglich und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion verordnet werden
[48].
Da diese Änderung kurz nach Beginn unserer Studie erfolgte, wurde der neue
Grenzwert als Maßstab für eine Kontraindikation herangezogen. In unserer Studie
erhielten 15 Patienten mit einer GFR <45 ml/min/1.73m² Metformin. Ein ähnlich
hoher Off-label-use von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
ist auch in anderen Studien beobachtet worden[28, 29, 55].
50
Die EMA gab am 14.10.2016 bekannt, dass zukünftig der Einsatz von Metformin bis
zu einem Abfall der eGFR auf 30 ml/min/1.73m² erlaubt sein soll. Dabei wird aber zu
einer Dosisminderung geraten. Außerdem sollen die Fachinformationen die
Risikofaktoren für eine Laktatazidose genau benennen, um Metformin bei ersten
Warnzeichen noch rechtzeitig absetzen zu können [62]. Unter Berücksichtigung des
neuen GFR-Grenzwertes <30 ml/min/1.73m² reduzierte sich die Anzahl der
kontraindizierten Metformin-Verordnungen von 15 auf 2 betroffene Patienten. Dieses
berücksichtigten wir in einer zweiten Analyse der Fehlverordnungen.
Für metforminhaltige Kombinationspräparate gelten strengere Grenzwerte der GFR,
so dass diese auch zukünftig nicht bei Patienten mit mittel- oder höhergradigen
Nierenfunktionseinschränkungen neu verordnet werden dürfen. Eine Ausnahme
bilden Kombinationspräparate mit Canagliflozin oder Empagliflozin. Diese dürfen,
falls die GFR während der Behandlung abfällt, im Falle einer guten Verträglichkeit bis
zu einer GFR von 45 ml/min/1.73m² weiter verordnet werden.
In unserer Studie waren metforminhaltige Kombinationspräparate mit Metformin und
Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren die am häufigsten verordneten metforminhaltigen
Kombinationspräparate. Die Kombination Metformin/Sitagliptin erhielten 10
Patienten, die Kombination Metformin/Saxagliptin erhielt 1 Patient. In vergleichbaren
älteren Studien standen diese Medikamente nicht im Vordergrund, was aber am
Datum der Zulassung (Sitagliptin 2007, Saxagliptin 2010) liegen kann.
Die EMA rät bei mäßig- oder höhergradig eingeschränkter Nierenfunktion von der
Kombination von Metformin mit Sitagliptin oder Saxagliptin ab [63, 64]. Für die
Kombination von Metformin mit Saxagliptin gab es keine Zulassungsstudien mit
niereninsuffizienten Patienten. Im Rahmen der Zulassung von Saxagliptin
(Monopräparat) erfolgte eine 12-wöchige, randomisierte, multizentrische,
placebokontrollierte Studie zur Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion (n=170). Das Auftreten hypoglykämischer Ereignisse war in der
Saxagliptingruppe gegenüber Placebo etwas erhöht, es trat keine Verschlechterung
der Nierenfunktion auf [65]. Für die Kombination von Metformin mit Sitagliptin gab es
ebenfalls keine Zulassungsstudien mit niereninsuffizienten Patienten. Im Rahmen der
Zulassung von Sitagliptin (Monopräparat, 50 mg) erfolgte eine offene Studie zur
Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Hier zeigte sich
bei mäßig eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu gesunden Patienten ein
51
2-facher Anstieg und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ein ca.
4-facher Anstieg der Plasmakonzentration von Sitagliptin [66].
Die Nationale Versorgungsleitlinie ‚Nierenerkrankungen bei Diabetes im
Erwachsenenalter‘ äußert sich nicht explizit zur Verordnung kombinierter oraler
Antidiabetika. Sie empfiehlt jedoch die Kenntnis der aktuellen Nierenfunktion und ihre
Verlaufskontrolle in 3-6 monatigen Abständen [15].
5.3.3.3 Methotrexat
Eine Medikation mit Methotrexat trotz Kontraindikation erhielten in unserer Studie 9
Patienten. Dies entspricht 8 % aller kontraindizierten Verordnungen und 4,2 % aller
Fehlverordnungen. Für Methotrexat wurde in allen verfügbaren Fachinformationen
unabhängig von der Dosierung eine Kontraindikation für die Verordnung bei einer
Kreatinin-Clearance < 60 ml/min/1.73m² angegeben [67, 68]. Methotrexat wird
vorwiegend renal eliminiert. Es besteht eine gute Korrelation zwischen der Kreatinin-
und der Methotrexat-Clearance. Daher ist bei niereninsuffizienten Patienten mit
erhöhten, länger anhaltenden Serumkonzentrationen zu rechnen [69]. Die
Nierenschädigung erfolgt durch eine direkte toxische Wirkung im Tubulussystem
sowie der pH-abhängigen Kristallisation des Methotrexat und seiner Metaboliten in
den renalen Tubuli [69]. Dieses kann eine dauerhafte Verschlechterung der
Nierenfunktion bis hin zum Nierenversagen zur Folge haben [68, 69]. Außerdem ist
durch die Akkumulation von Methotrexat mit weiteren verstärkten Nebenwirkungen
wie Hepatotoxizität und Knochenmarkdepression, die bis zum Tode führen können,
zu rechnen [70]. Die Erstverordnung von Methotrexat erfolgt im Regelfall durch
Rheumatologen, die notwendigen Laborkontrollen und die Weiterverordnung müssen
zwischen Haus- und Facharzt abgestimmt werden. Die Verordnung von Methotrexat
bei einer GFR < 60 ml/min/1.73m² ist eine relevante Fehlverordnung, wenn keine
individuelle Therapieentscheidung in Abwägung der Alternativen mit dem Patienten
vereinbart worden ist.
5.3.3.4 Kaliumpräparate
Die Verordnung von Kaliumpräparaten ist bei eingeschränkter Nierenfunktion
aufgrund der bestehenden Hyperkaliämieneigung kontraindiziert.
Alle 8 Patienten, die in unserer Studie Kaliumpräparate erhielten, hatten zusätzlich
mindestens ein die Kaliumausscheidung förderndes Thiazid- oder
52
Schleifendiuretikum verordnet. Zwei Patienten erhielten sogar zwei Diuretika, die
eine Hypokaliämie begünstigten.
Über die Indikation der Kaliumverordnung kann nur spekuliert werden, da genauere
Angaben zur Indikation bedingt durch das Studiendesign fehlen. Am
wahrscheinlichsten erscheint eine Weiterverordnung nach Krankenhausentlassung.
Auch in anderen Studien waren Kaliumpräparate unter den häufigsten trotz
Kontraindikation verordneten Medikamenten. So war Kaliumchlorid in einer Studie in
deutschen Pflegeheimen das am zweithäufigsten trotz Kontraindikation verordnete
Medikament [28]. Aufgrund möglicher lebensbedrohlicher Herzrhythmusstörungen
bei Hyperkaliämie ist die Verordnung von Kaliumpräparaten bei CKD-Patienten als
besonders kritische Fehlverordnung zu betrachten.
5.3.3.5 Medikamente zur Beeinflussung des RAAS
Über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) erfolgt die Autoregulation
der Nierendurchblutung und eine Beeinflussung des Natrium- und Wassergehalts
des Körpers [69]. ACE-Hemmer und AT1-Blocker zeigten in Studien eine langfristig
nephroprotektive Wirkung [71, 72, 73] und sind daher für die medikamentöse
Blutdrucksenkung bei Patienten mit CKD laut KDIGO [2] und NICE-Leitlinie [16] die
erste Wahl. Von den 589 Patienten in unserer Studie erhielten 466 Patienten einen
ACE-Hemmer oder AT1-Blocker. Dies entspricht einer Verordnungsquote von 79,1 %
und spricht somit für eine gute Versorgungsqualität.
Bei einer Behandlung mit AT1-Blockern oder ACE-Hemmern kann es besonders bei
Dehydratation oder Komedikation mit NSAR zu unerwünschten Nebenwirkungen
(Blutdruckabfall, Elektrolytstörungen, akutes Nierenversagen) kommen [69]. Daher
sollten ACE-Hemmer und AT1-Blocker bei CKD Patienten mit Vorsicht angewendet
werden.
Der am häufigsten in unserer Studie verordnete ACE-Hemmer war Ramipril mit 131
Verordnungen bei 589 Patienten (22 % aller Patienten). In gelegentlichen Fällen (≥
1/1.000 bis < 1/100) kommt es unter der Dauermedikation mit Ramipril zu
Nierenfunktionsstörungen mit Nierenfunktionsverschlechterung bis hin zum akuten
Nierenversagen, daher wird in der Fachinformation die Tagesdosis bei Patienten mit
einer GFR < 60 ml/min/1.73m² auf 5mg beschränkt [74]. Diese Dosierung wurde in
unserer Studie bei 52 Patienten überschritten. Auch in vergleichbaren Studien waren
Ramipril und andere ACE-Hemmer die am häufigsten überdosierten Medikamente
53
[25, 28, 29, 75]. Die Gründe für die Überdosierungen liegen vermutlich darin, dass
Ärzte zwar die Empfehlung, einen ACE-Hemmer bei CKD zu verordnen, kennen, die
Einschränkung der Maximaldosis bei CKD aber weniger bekannt ist.
In jeden Fall sollten bei Patienten mit CKD unter Therapie mit ACE-Hemmern oder
AT1-Blockern auch nach längerer Anwendung regelmäßige Kontrollen des
Serumkreatinin- und des Serumkaliumwertes erfolgen [74, 76]. Die gleichzeitige
Anwendung von ACE-Hemmern und AT1-Blockern ist aufgrund der erhöhten Gefahr
von Elektrolytstörungen, überschießendem Blutdruckabfall und akutem
Nierenversagen kontraindiziert [72]. Trotzdem erhielten in unserer Studie 13
Patienten eine solche Kombination.
5.3.3.6 Simvastatin und Ezetimib
Für die maximal zu verordnende Dosis von Simvastatin wird in den
Fachinformationen die uneindeutige Formulierung „Patienten mit schwerer
Nierenfunktionsstörung (KrCl < 30 ml/min/1.73m²) sollten Dosen über 10 mg pro Tag
sorgfältig erwogen und, falls erforderlich, nur mit Vorsicht verordnet werden“
verwendet. Daher wurden höhere Dosierungen in dieser Arbeit nicht als eindeutig
kontraindiziert gewertet.
Für die Kombination von Simvastatin mit Ezetimib wird eine Dosis von maximal 1x
tgl. 10mg/20mg empfohlen. Diese wurde in unserer Studie bei 8 von 14 Patienten
überschritten. Sowohl für Simvastatin als auch für Ezetimib zeigte sich in Studien bei
Patienten mit schweren Einschränkungen der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <
30 ml/min/1.73m²) die durchschnittliche Bioverfügbarkeit erhöht (Area under the
curve, AUC: Simvastatin 2-fach erhöht, Ezetimib 1,5-fach erhöht) [77]. Somit steigt
das Risiko für Nebenwirkungen gerade bei Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion.
Da Patienten mit CKD ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko haben, wird eine
präventive Statingabe diskutiert und aktuell schon in der KDIGO-Leitlinie zum
Lipidmanagement für alle CKD Patienten ab 50 Jahren empfohlen [21]. Jüngere
Patienten mit einer CKD sollen nur bei Vorlage weiterer Risikofaktoren (bekannte
KHK, Diabetes mellitus, Z.n. ischämischen Apoplex, geschätzte Zehnjahresinzidenz
für einen Myokardinfarkt >10 %) ein Statin erhalten [21].
Ein Vergleich von Simvastatin und Ezetimib mit Simvastatin als Monotherapie bei
CKD-Patienten fand in einer post hoc Subgruppenanalyse der IMPROVE-IT-Studie
54
für die Endpunkte Tod durch kardiovaskuläres Ereignis, bedeutendes
kardiovaskuläres Event und nichttödlicher Schlafanfall einen Vorteil der
Kombinationstherapie (NNT = 12 bei einer eGFR < 45 ml/min/1.73m²). Dieser Effekt
nahm mit abnehmender Nierenfunktion zu [78].
5.3.3.7 Diuretika
Patienten mit CKD erhalten Diuretika v.a. zur Blutdruckeinstellung und bei
fortgeschrittener CKD oder Herzinsuffizienz zum Ausschwemmen von Ödemen.
Von besonderer Bedeutung sind dabei die Schleifendiuretika Furosemid und
Torasemid, das Thiazid-Diuretikum Hydrochlorothiazid und kaliumsparende Diuretika
wie das Spironolacton.
Schleifendiuretika wirken im proximalen Tubulus durch eine reversible Hemmung des
Natrium-Kalium-Chlorid-Symporters. Dadurch kann Natrium nicht mehr rückresorbiert
werden, durch Osmose kommt es zu vermehrter Wasserausscheidung. In den
Sammelrohren erfolgt eine teilweise Rückresorption der Natrium-Ionen im Austausch
gegen Kalium-Ionen, sodass sowohl eine Hyponatriämie als auch eine Hypokaliämie
resultieren können [14]. Durch die starke Wirksamkeit sollten Schleifendiuretika
vorsichtig eingesetzt werden, da sie zu Elektrolytstörungen (Hyponatriämie,
Hypokaliämie) und Dehydratation bis hin zum akuten Nierenversagen (AKI) führen
können [79, 80]. Daher sind Dosierungen über 125 mg Furosemid bei einer GFR <
20 ml/min/1.73m² kontraindiziert [81, 82]. Eine so hohe Dosierung erhielten in
unserer Studie 4 Patienten mit einer GFR < 20 ml/min/1.73m². Dies ist vor dem
Hintergrund kritisch zu betrachten, dass Diuretika zu den am häufigsten ein akutes
Nierenversagen verursachenden Medikamenten gehören [83]. Patienten mit CKD
haben außerdem schon durch die eingeschränkte Nierenfunktion ein erhöhtes
Risiko, ein akutes Nierenversagen zu erleiden [2]. Eine Beobachtungsstudie fand
einen Zusammenhang zwischen Furosemidgabe und dem Fortschreiten einer CKD,
wobei ein kausaler Zusammenhang unbewiesen ist [82].
Thiaziddiuretika wirken im distalen Tubulus durch reversible Hemmung des Natrium-
Chlorid-Cotransporters [14]. Da an dieser Stelle lediglich 6-8 % der ausgeschiedenen
Natriumionen resorbiert werden, sind sie in ihrer Wirkung deutlich schwächer als die
Schleifendiuretika. Bei einer GFR < 30 ml/min/1.73m² ist ihre Wirkung daher stark
abgeschwächt, so dass der nephrotoxische Effekt überwiegt. Daher sind
Thiaziddiuretika bei einer GFR < 30 ml/min/1.73m² kontraindiziert. Eine Ausnahme ist
55
das Xipamid, welches in Kombination mit Schleifendiuretika bei fortgeschrittener
Niereninsuffizienz zur sequenziellen Nephronblockade eingesetzt wird, um eine
verstärkte Natriumrückresorption im distalen Tubulus zu vermeiden.
Eine kontraindizierte Verordnung von Hydrochlorothiazid erhielten in unserer Studie 6
Patienten, wobei die Verordnung in Kombinationspräparaten (4 Fälle) die
Verordnung als Monopräparat deutlich übertraf.
Das häufigste verordnete kaliumsparende Diuretikum war in unserer Studie der
kompetitive Mineralkortikoidrezeptorblocker Spironolacton. Eine relevante
Nebenwirkung ist eine Hyperkaliämie [14]. Daher ist bei CKD Patienten mit einer
fortgeschrittenen Nierenfunktionseinschränkung (GFR < 30 ml/min/1.73m²) aufgrund
der ohnehin schon bestehenden Hyperkaliämieneigung die Gabe von Spironolacton
kontraindiziert [84]. Dies betraf in unserer Studie 4 Patienten. Auf der anderen Seite
ist Spironolacton ein bewährtes Medikament bei Herzinsuffizienz und könnte in
geringer Dosis auch das kardiovaskuläre Risiko bei CKD Patienten beeinflussen.
Dies wird aktuell in einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Studie zur
Spironolactongabe bei Patienten mit CKD Stadium 3b untersucht [85].
Insgesamt wird für alle Patienten mit einer CKD Stadium ≥ 3 aufgrund des erhöhten
Risikos eines AKI empfohlen, bei akuter schwerer Erkrankung Diuretika und andere
potentiell nephrotoxische Medikamente zu pausieren [2]. Eine französische Studie
untersuchte 1254 Fälle eines AKI und fand in 66 % der Fälle mindestens zwei
mitverursachende Medikamente. Diuretika (v.a. Spironolacton) gehörten mit 18,5 %
der Fälle zusammen mit Antibiotika und Medikamenten, die das RAAS beeinflussen,
zu den häufigsten ursächlichen Medikamenten für ein akutes Nierenversagen [83].
Auch in anderen Studien wurden Diuretika häufig trotz Kontraindikation verordnet. In
einer Studie zur Medikation bei Pflegeheimbewohnern war Hydrochlorothiazid das
dritthäufigste trotz Kontraindikation verordnete Medikament [28]. Furosemid und
Torasemid gehörten beide zu den an häufigsten verordneten und an die
Nierenfunktion anzupassenden Medikamenten [28].
56
5.3.3.8 Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID)
In unserer Studie erhielten 54 Patienten (9,2 %) NSAIDs. Am häufigsten wurden
Ibuprofen und Diclofenac verordnet. Laut Fachinformation sind beide Medikamente
erst bei einer GFR < 30 ml/min/1.73m² kontraindiziert, so dass nur drei der
Verordnungen als kontraindiziert gewertet wurden.
Die Anzahl an verordneten NSAIDs war in unserer Studie geringer als in
vergleichbaren Studien, wo Verordnungsraten für NSAIDs von ca. 17-20 % gefunden
wurden [86, 87]. Lediglich eine norwegische Studie fand mit 10 % eine ähnlich hohe
Verordnungsrate [27]. Eine sehr hohe Anzahl an Verordnungen von NSAIDs fand
eine italienische Studie, die die Verordnungen von 1.989 hausärztlich betreuten
Patienten mit neu diagnostizierter CKD untersuchte. 1 Jahr vor Diagnosestellung
bekamen 47,3 %, bei Diagnosestellung 42 % und 1 Jahr nach Diagnosestellung
immer noch 29,5 % der CKD-Patienten NSAIDs verordnet [88].
NSAID gehören als effektive schmerzlindernde und entzündungshemmende
freiverkäufliche Medikamente zu den weltweit am häufigsten verkauften
Medikamenten. Dieser weitverbreitete Einsatz macht sie aber auch zu den
Medikamenten, die für die meisten medikamenteninduzierten akuten Nierenversagen
verantwortlich sind [69]. Zahlreiche renale Komplikationen durch den Gebrauch von
NSAIDs sind bekannt. Sie können unter anderem zu akuten Tubulusnekrosen, akuter
interstitieller Nephritis, einer analgetischen Nephropathie, Minimal Change
Glomerulonephritis, Hyperkaliämie und metabolischer Azidose, Hyponatriämie und
Hypertonie führen [69, 89, 90].
Eine retrospektive Fall-Kontroll-Studie mit 109.400 Dialysepatienten in Taiwan zeigte
eine deutliche Assoziation zwischen NSAID-Einnahme und späterer Dialyse (Odds-
Ratio= 2,73; 95 %-CI= 2,62-2,84 für nichtselektive NSAIDs) [91]. Im Gegensatz dazu
konnte eine US-amerikanische Fall-Kontroll-Studie mit 852 CKD Patienten keinen
Zusammenhang zwischen regelmäßigem Analgetikaabusus und einer
eingeschränkten Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1.73m²) oder einer Albuminurie
(ACR ≥ 30 mg/g) nachweisen [92].
Insgesamt sollten NSAIDs bei Patienten mit CKD möglichst nicht verordnet werden,
besonders Verordnungen bei bereits stark eingeschränkter Nierenfunktion stellen
relevante Fehlverordnungen dar.
57
5.4 Stärken und Schwächen der Arbeit
Unsere Studie ist in Deutschland und auch international einer der bisher größten
Studien zu Medikamentenanpassungen bei Patienten mit eingeschränkter
Niereninsuffizienz in Hausarztpraxen.
Eine weitere Stärke dieser Arbeit ist die im Vergleich zu anderen Arbeiten gesicherte
Diagnose der chronischen Niereninsuffizienz durch zwei Kreatinin-Werte im Abstand
von 3-12 Monaten. Der relativ hohe Anteil an Patienten (123/881 Patienten,
entsprechend 14 %), bei denen die erhobenen Kreatinin-Vorwerte gegen eine
chronische Niereninsuffizienz sprachen, zeigt, dass hier in Studien mit einer
Einmalmessung eine deutliche Überschätzung der betroffenen Patienten vorliegen
könnte. Durch unser Vorgehen wurden möglicherweise Patienten nicht
eingeschlossen, bei denen in den letzten 12 Monaten kein 2. Kreatininwert bestimmt
wurde (114/881 Patienten, entsprechend 13 %).
Externe Laborwerte, z.B. aus Entlassungsbriefen nach stationären Aufenthalten oder
von anderen Fachärzten, wurden in unserer Studie nicht berücksichtigt. Diese sind
aufgrund von anderen auswertenden Laboren nicht direkt mit den in der Praxis
erhobenen Werten vergleichbar. Außerdem sind während stationären Aufenthalten
erhöhte Nierenretentionswerte durch akute Erkrankungen oder die Durchführung von
Untersuchungen (Kontrastmittelbelastungen, Nüchternphasen vor Untersuchungen,
Abführen vor Koloskopie etc.) wahrscheinlich.
Um die Responserate der Hausarztpraxen zu erhöhen, erfolgte ein mehrstufiges
Rekrutierungsverfahren mit einem zusätzlichen Erinnerungsschreiben und
einmaligem telefonischen Kontakt [93, 94]. Die Responserate war mit 21,5 % etwas
geringer als bei anderen Studien mit hausärztlichem Setting. Üblich für ein
hausärztliches Setting sind im Durchschnitt Response-Raten um die 30 % [95, 96,
97]. Erschwerend für die Rekrutierung der Praxen war der hohe Studienaufwand. Die
genannten Gründe für eine Nichtteilnahme, ähnelten denen anderer Studien in
Hausarztpraxen [95].
Die Qualitätssicherung der erhobenen Daten mit Validierung der Diagnosen und
Komorbiditäten erfolgte durch doppelte Erhebung. Die Ersterhebung erfolgte anhand
der Praxissoftware und wurde im Rahmen des Arztinterviews überprüft. Nach der
Dateneingabe erfolgte die Kontrolle der eingegebenen Daten durch einen weiteren
wissenschaftlichen Mitarbeiter. So konnte der Einfluss von mangelnder Kodierung
oder Fehlkodierung minimiert werden.
58
Die Repräsentativität unserer teilnehmenden Hausarztpraxen schätzen wir als gut für
den Bereich Mecklenburg-Vorpommern ein. Im Vergleich zu allen Hausarztpraxen in
Mecklenburg-Vorpommern (Daten der KV-MV, Stand 07/2017) waren unsere
Teilnehmer etwas jünger (Durchschnittsalter der Praxisinhaber 51,3 Jahre und 54,4
Jahre) und es nahmen etwas weniger Frauen teil (Anteil der weiblichen
Praxisinhaber 40 % und 54 %). Ein Selektionsbias durch überproportionale
Teilnahme besonders an der Thematik interessierter und gut informierter Arztpraxen
ist dennoch wahrscheinlich [95, 96]. So konnte in einer im Setting ähnlichen Studie in
Hausarztpraxen in Sachsen festgestellt werden, dass teilnehmende Praxisinhaber im
Durchschnitt etwas jünger waren, mehr Zusatzqualifikationen hatten und ein
besonderes Interesse an dem Studienthema angaben [96].
Aus logistischen und ethischen Überlegungen war es nicht möglich bei allen
Patienten, die an den Rekrutierungstagen in der Praxis waren, Blut zu entnehmen.
Da aber die Praxisprävalenz der CKD kein Studienziel war, ist dies von nachrangiger
Bedeutung. Durch die Einschränkung auf die Patienten, bei denen aus einem
anderen Grund Blut abgenommen wurde, ist ein weiterer Selektionsbias möglich.
Durch die engen Monitoringintervalle könnten Patienten mit höhergradiger und
bekannter CKD etwas überrepräsentiert sein.
Ein Observer-Bias durch die Studienteilnahme ist nicht sicher auszuschließen. Aber
es erscheint unwahrscheinlich, dass Blutentnahmen wegen der Studienteilnahme
anders geplant wurden.
Im Rahmen dieser Arbeit konnte keine Beurteilung von weiteren Einschränkungen
der Medikamentenverordnung bei CKD, z.B. Notwendigkeit regelmäßiger Kontrollen
des Serumkreatinin- oder Kaliumwertes oder Kontraindikationen durch
Komorbiditäten, erfolgen. Auch konnte nicht beurteil werden, ob die verordneten
Medikamente überhaupt indiziert waren.
59
5.5 Ausblick
Aktuell wird eine neue Leitlinie zur Behandlung von Patienten mit CKD in der
Hausarztpraxis erstellt [30]. Dadurch kann die Aufmerksamkeit für das Thema
gesteigert und eventuell auch die Behandlungsqualität verbessert werden.
In unserer Studie bedingten die 5 häufigsten kontraindizierten und die 5 häufigsten
überdosierten Medikamente 55 % aller Fehlverordnungen, ähnlich wie in anderen
Studien [28, 55]. Daher könnte durch eine fokussierte Information zu diesen
Wirkstoffgruppen, die in der Praxis besonders häufig fehlerhaft verordnet werden, die
Verordnungsqualität verbessert werden.
Die restlichen Fehlverordnungen haben sich in unserer Studie auf 43 weitere
Wirkstoffe/Wirkstoffkombinationen verteilt. Diese wurden z.T. nur in sehr geringer
Anzahl verordnet. Um auch diese Fehlverordnungen zu minimieren wären
elektronische Verordnungshilfen, die auf aktuelle Laborparameter zugreifen können,
eine sinnvolle Unterstützung im Alltag der Hausärzte.
Elektronischen Verordnungshilfen (CDSSs, Clinical decision support systems)
wurden in der Vergangenheit in Studien erprobt, konnten sich bisher in der Praxis
jedoch nicht durchsetzen. In einer systematischen Übersichtsarbeit wurden 2011 36
Studien mit CDSSs eingeschlossen. Davon verwendeten 11 Studien
computerbasierte CCDSs zur Bewertung der Medikamentenanpassung. Es zeigte
sich in allen 11 Studien eine statistisch signifikante Verbesserung des
Verschreibungsverhaltens (z.B. Einnahmeintervalle und Dosisanpassung). 7 Studien
mit computerbasierten CCDSs untersuchten zusätzlich zur Anzahl nicht adäquater
Medikamentenverordnungen auch patientenrelevante Endpunkte, in 2 davon wurde
eine signifikante Verbesserung eines patientenrelevanten Endpunktes (weniger
unerwünschte Medikamentennebenwirkungen) gefunden [98].
Eine cluster-randomisierte kontrollierte Studie in Hausarztpraxen in Deutschland
verglich die Anzahl der überdosierten Medikamente zwischen einer
Interventionsgruppe mit Schulung des Hausarztes, elektronischer Verordnungshilfe
durch die DOSING-Software, Patienteninformationsbroschüre und der Liste
relevanter Medikationen auf dem Desktop mit einer Kontrollgruppe. Die
Interventionsmaßnahmen führten zu einer mehr als 30 %igen Reduktion von
Verschreibungen mit einer Überschreitung der maximalen Tagesdosis [75].
60
Diese Ergebnisse zeigen, dass mit Hilfe von elektronischen Verordnungshilfen eine
bessere Anpassung von Medikamentenverordnungen an die Nierenfunktion gelingen
kann. Die Einführung einer elektronischen Gesundheitskarte mit Speicherung von
Laborwerten kann hier einen Ansatz für die Entwicklung von CCDSs bieten, da so
alle behandelnden Ärzte auf vorhandene Daten zugreifen können. In diesem
Szenario wäre auch ein Zugang zu Labordaten für Apotheker denkbar, so dass eine
zusätzliche Kontrolle bei Ausgabe der Medikamente (Vier-Augen-Prinzip) gegeben
wäre.
5.6 Schlussfolgerung
Der Anteil der unangepassten Verordnungen war in Bezug auf die Gesamtmenge
aller Verordnungen gering, trotzdem war ein Viertel aller Patienten von mindestens
einer unangepassten Verordnung betroffen. Faktoren wie eine CKD ≥ Stadium 3b
und die Anzahl der Medikamente hatten einen Einfluss auf die Anzahl der
Fehlverordnungen. Unter zusätzlicher Berücksichtigung neuerer Empfehlungen von
Fachgesellschaften sank die Zahl der Fehlverordnungen. Zur klinischen Relevanz
der Fehlverordnungen fehlen gute Daten und hier besteht weiterer Forschungsbedarf
in größeren Studien.
Für ein besseres Monitoring der Verordnungsqualität von Medikamenten bei CKD in
der Hausarztpraxis wird ein Konsens benötigt, der auf Fachinformationen,
Empfehlungen von Fachgesellschaften und klinischer Relevanz basiert. Wegen des
hohen Aufwands des Einzelabgleichs sollten sich Maßnahmen zur
Qualitätssicherung auf Patienten mit CKD Stadium ≥ 3b, Polypharmazie und
problematische Wirkstoffe konzentrieren. Dies könnte für effiziente elektronische
Verordnungshilfen in Arztpraxen genutzt werden.
61
6.1 Zusammenfassung
Einleitung
Die Ausscheidung zahlreicher Medikamente über die Nieren erfordert bei Patienten
mit CKD (chronic kidney disease) eine sorgfältige Dosisanpassung um
Nebenwirkungen zu vermeiden. Ziel der Studie war es zu untersuchen, wie gut die
verordnete Medikation bei Patienten mit CKD an die Nierenfunktion angepasst ist,
welche Medikamente häufig fehlverordnet werden und Prädiktoren für
Fehlverordnungen zu identifizieren.
Methode
In einer Querschnittstudie in 34 Hausarztpraxen in Vorpommern wurde die
Medikation von Patienten mit einer CKD ≥ Stadium 3 auf Grundlage der
Fachinformation und zusätzlich unter Berücksichtigung von Empfehlungen von
Fachgesellschaften ausgewertet. Die verordneten Medikamente wurden mittels ATC-
Code erfasst. Es wurden kontraindizierte und überdosierte Verordnungen
unterschieden. Prädiktive Faktoren für Fehlverordnungen wurden mittels logistischer
Regressionsanalyse untersucht.
Ergebnisse
589 Patienten (Ø 78 Jahre, 63 % weiblich) mit einer CKD ≥ Stadium 3 aus 34
Hausarztpraxen wurden eingeschlossen. Sie konnten in 52 % dem CKD Stadium 3a,
37 % dem CKD Stadium 3b und 10 % CKD Stadium 4 und 5 zugeordnet werden.
Insgesamt wurden in den Medikationsplänen 5102 Verordnungen erfasst (94,6 %
Dauermedikationen, 5,4 % Bedarfsmedikationen). Im Mittel nahm jeder Patient fast 9
verschiedene Wirkstoffe ein (Ø=8,66; SD=3,6). 4,2 % aller Verordnungen waren nach
Auswertung der Fachinformationen in der gegebenen Dosierung kontraindiziert
(2,1 %) oder überdosiert (2,1 %). Bei 173 Patienten (29 %) war mindestens eine
Verordnung betroffen. Der Anteil der Fehlverordnungen sank unter Berücksichtigung
von neueren Empfehlungen auf 3,5 %.
Metformin, Methotrexat und Kaliumpräparate wurden häufig trotz Kontraindikation
verordnet. Ramipril, Sitagliptin und Simvastatin in Kombination mit Ezetimib wurden
häufig überdosiert.
Wichtigste Prädiktoren für Fehlverordnungen waren CKD Stadium ≥ 3b und die
Anzahl der verordneten Dauermedikamente.
62
Schlussfolgerung
Der Anteil der unangepassten Verordnungen war in Bezug auf die Gesamtmenge
aller Verordnungen gering, trotzdem war ein Viertel aller Patienten von mindestens
einer unangepassten Verordnung betroffen. Unter zusätzlicher Berücksichtigung von
Empfehlungen von Fachgesellschaften sank die Zahl der Fehlverordnungen. Zur
klinischen Relevanz der Fehlverordnungen fehlen aussagekräftige Daten und hier
besteht weiterer Forschungsbedarf. Für ein besseres Monitoring der
Verordnungsqualität von Medikamenten bei CKD in der Hausarztpraxis wird ein
Konsens benötigt, der auf Fachinformationen, Empfehlungen von Fachgesellschaften
und klinischer Relevanz basiert. Wegen des hohen Aufwands des Einzelabgleichs
sollten sich Maßnahmen zur Qualitätssicherung auf Patienten mit CKD Stadium ≥ 3b,
Patienten mit Polypharmazie und auf problematische Wirkstoffe konzentrieren.
63
6.2 Summary / Abstract
Drug prescribing for patients with chronic kidney disease in General Practice
in Pomerania: a cross sectional study
Background
Many drugs require dose adjustment or are contraindicated in patients with chronic
kidney disease (CKD) to avoid adverse events. The aim of this study was to assess
the appropriate adjustment of drug prescription in patients with CKD in primary care
and identifying frequently inappropriate drug prescribed drugs and factors predicting
prescribing.
Methods
This is a cross sectional observational study in 34 General Practice surgeries in
Pomerania assessing the medication of patients with CKD ≥ grade 3 based on
pharmaceutical information to prescribers and additional recommendations by
scientific societies and regulatory authorities. All medications were registered with
their ATC-Code. Contraindicated and overdoes medications were identified.
Predictive factors for inadequate prescribing were analysed with multiple logistic
regression.
Results
589 patients (Ø 78 years, 63 % female) with CKD ≥ grade 3 from 34 practices were
included. 52 % of them had CKD grade 3a, 37 % CKD grade 3b and 10 % CKD
grade 4 and 5. A total of 5102 drugs were extracted from the medication sheets
(94,6 % regular drugs, 5.4 % on demand drugs). Patients took on average 9 distinct
drugs (Ø=8.66; SD=3.6). A total 4.2 % were judged as being inadequate according to
pharmaceutical information to prescribers ( 2,1 % contraindicated, 2,1 % overdosed).
173 patients (29 %) had at least on inadequate prescription. The proportion of
inadequate prescriptions fell to 3.5 % after adjustment for recommendations by
scientific societies and regulatory authorities. Metformin, methotrexate and oral
potassium were the most frequent contraindicated prescriptions. Ramipril, sitagliptin
and simvastatin in combination with ezetimibe were the most frequently overdosed
drugs. The most important predictor for inadequate prescriptions were CKD > Grade
3a and die number of prescribed drugs.
64
Conclusion
The overall proportion of inadequate prescribed drugs was low, however a quarter of
all patients had a least one inadequate prescription. Adjustment for
recommendations by scientific societies and regulatory authorities reduced the
number of inadequate prescription further. Little data on the clinical relevance of
inadequate prescriptions is available and requires further research. Monitoring quality
of prescribing for patients with CKD requires a consensus based on pharmaceutical
information to prescribers, recommendations by scientific societies and regulatory
authorities and clinical relevance. Due to the cumbersome individual assessment of
each drug future quality improvement projects should focus on CKD ≥ Grade 3b,
patients with polypharmacy and problematic drugs.
65
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74
8. Anhänge
8.1 Fragebögen
8.1.1 Allgemeine Praxisdaten
75
8.1.2 Tagesliste
76
8.1.3 Erhebungsbogen Arzthelferin
77
78
8.1.4 Erhebungsbogen Arzt
79
8.1.5 Patienteninformation
80
8.2 ATC Tabelle
Wirkstoff ATC Fachinformation auf www.fachinfo.de Datum
der
Recherche
Pflanzliche Stomatologika
Verordnetes Präparat:
Saliva natura Mundspray
A01AP10 Auf www.fachinfo.de ist keine Fachinformation verfügbar.
Laut der Roten Liste liegen keine Gegenanzeigen vor. In
der Packungsbeilage werden Nierenfunktionsstörungen
nicht als Gegenanzeige genannt.
24.01.2016
Natriumhydrogencarbonat A02AH01 Keine Einschränkungen. 24.01.2016
Ranitidin A02BA02 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-
Clearance (KrCl) < 50 ml/min/1.73m²) sollten generell eine
Tagesdosis von maximal 150 mg Ranitidin einnehmen.
24.01.2016
Omeprazol A02BC01 Keine Einschränkungen. 24.01.2016
Pantoprazol A02BC02 Keine Einschränkungen. 24.01.2016
Lansoprazol A02BC03 Keine Einschränkungen. 24.01.2016
Esomeprazol A02BC05 Keine Einschränkungen. 24.01.2016
Mebeverin A03AA04 Keine Einschränkungen. 24.01.2016
Silikone A03AX13 Keine Einschränkungen. 24.01.2016
Butylscopolaminium-
bromid
A03BB01 Keine Einschränkungen. 20.07.2016
Metoclopramid A03FA01 Einzeldosis: 10mg bis 3x täglich, maximale Tagesdosis
30mg oder 0,5mg/kgKG, max. Einnahmedauer 5 Tage.
Bei einer Kreatinin-Clearance ≤ 15 ml/ min) sollte die
Tagesdosis um 75 % reduziert werden. Bei Patienten mit
mäßiger bis schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion
(Kreatinin-Clearance 15-60 ml/min/1.73m²) sollte die Dosis
um 50 % reduziert werden
24.01.2016
Domperidon A03FA03 Aufgrund einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit von
Domperidon von 7,4 auf 20,8 Stunden bei schweren
Nierenfunktionsstörungen, sollte bei wiederholter Gabe von
Domperidon die Einnahmehäufigkeit abhängig vom
Schweregrad der Einschränkung auf ein- bis zweimal
täglich reduziert werden und eine Verringerung der Dosis
könnte notwendig sein.
24.01.2016
Ornithinaspartat A05BA17 Gegenanzeigen: Stärkere Nierenfunktionsstörungen
(Niereninsuffizienz). Als Richtwert kann ein
Serumkreatininwert über 3 mg/100 ml gelten.
24.01.2016
Dickflüssiges Paraffin A06AA01 Keine Einschränkungen. 24.01.2016
Bisacodyl A06AB02 Keine Einschränkungen. 24.01.2016
Natriumpicosulfat A06AB08 Keine Einschränkungen. 24.01.2016
Ispaghula (Flohsamen) A06AC01 Keine Einschränkungen. 24.01.2016
Lactulose A06AD11 Keine Einschränkungen. 24.01.2016
Macrogol, Kombinationen A06AD65 Keine Einschränkungen. 24.01.2016
Amphotericin B A07AA07 Gegenanzeigen: Schwere Nierenfunktionsstörungen. 24.01.2016
Loperamid A07DA03 Keine Einschränkungen. 24.01.2016
Mesalazin A07EC02 Gegenanzeigen: schweren Nierenfunktionsstörungen.
Besondere Warnhinweise: Mesalazin sollte nicht bei
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen angewendet
werden.
24.01.2016
Saccharomyces boulardii A07FA02 Keine Einschränkungen. 24.01.2016
Multienzyme (Lipase,
Protease etc.)
A09AA02 Keine Einschränkungen. 24.01.2016
Insulin (human) A10AB01 Keine Einschränkungen. 01.02.2016
Insulin lispro A10AB04 Keine Einschränkungen. 01.02.2016
81
Insulin aspart A10AB05 Nierenfunktionsstörungen können den Insulinbedarf des
Patienten verringern. Bei Patienten mit
Nierenfunktionsstörungen muss die Überwachung des
Blutzuckers intensiviert und die Dosis von Insulin aspart
individuell angepasst werden.
01.02.2016
Insulin glulisin A10AB06 Keine Einschränkungen. 01.02.2016
Insulin (human) A10AC01 Nierenfunktionsstörungen können den Insulinbedarf des
Patienten verringern. Bei Patienten mit
Nierenfunktionsstörungen muss die Überwachung des
Blutzuckers intensiviert und die Dosis individuell angepasst
werden.
01.02.2016
Insulin (human) A10AD01 Keine Einschränkungen. 01.02.2016
Insulin glargin A10AE04 Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann der
Insulinbedarf aufgrund des verminderten
Insulinstoffwechsels verringert sein.
01.02.2016
Insulin detemir A10AE05 Nierenfunktionsstörungen können den Insulinbedarf des
Patienten verringern.
01.02.2016
Insulin degludec A10AE06 Tresiba® kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
angewendet werden. Die Überwachung des Blutzuckers
muss intensiviert und die Insulindosis individuell angepasst
werden.
15.01.2016 Marktrücknahme aus finanziellen Gründen. Der
Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA)hatte im Oktober
2014 geurteilt, dass Insulin degludec keinen Zusatznutzen
im Vergleich zu Humaninsulinen besitze.
01.02.2016
Metformin A10BA02 Ende 2014 wurde die Änderungen der Fach- und
Gebrauchsinformationen bei dem Metformin-
Originatorpräparat Glucophage® beschlossen.
Änderung 03/2015:
Metformin kann bei Patienten mit mäßig
eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von
45 - 59 ml/min/1.73m²) nur bei Fehlen anderer Faktoren,
die das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen können,
eingesetzt werden. Die Initialdosis beträgt 1xtgl. 500 mg
oder 850 mg. Die maximale Dosis beträgt 1.000 mg täglich,
aufgeteilt in 2 Einzeldosen.
Änderung 01/2017:
Gegenanzeigen schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30
ml/min/1.73m²)
Die europäische Arzneimittel-Agentur gab am 14.10.2016
bekannt, dass zukünftig der Einsatz von Metformin bis zu
einem Abfall der eGFR auf 30 ml/min/1.73m² erlaubt sein
soll. Dabei wird aber zu einer Dosisminderung geraten.
Außerdem sollen die Fachinformationen die Risikofaktoren
für eine Laktatazidose genau benennen, um Metformin bei
ersten Warnzeichen noch rechtzeitig abzusetzen.62
01.02.2016
Glibenclamid A10BB01 Gegenanzeigen: schwere Einschränkung der
Nierenfunktion.
01.02.2016
Glimepirid A10BB12 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörungen. 01.02.2016
Metformin und Sitagliptin A10BD07 Gegenanzeigen: mäßige oder schwere
Nierenfunktionsstörung (KrCl < 60 ml/min/1.73m²)
01.02.2016
Metformin und Saxagliptin A10BD10 Gegenanziegen: mäßige und schwere
Nierenfunktionsstörung (KrCl < 60 ml/ min)
01.02.2016
Metformin und
Glibenclamid
A10BD19 Aktuell (Stand 02/2016) ist das Medikament nicht
verfügbar. Es ist keine Fachinformation verfügbar, kein
Eintrag in der Roten Liste, in der gelben Liste keine
Basisinformationen vorliegend. Laut online vorliegenden
Beipackzettel: KI bei eingeschränkter Nierenfunktion.
01.02.2016
Acarbose A10BF01 Gegenanzeigen: Schwere Niereninsuffizienz mit einer KrCl
< 25 ml/min/1.73m²
01.02.2016
82
Pioglitazon A10BG03 Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit
eingeschränkter Nierenfunktion (KrCl > 4 ml/min/1.73m²)
ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Für
Dialysepatienten liegen keine Angaben vor. Daher darf
Pioglitazon bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
01.02.2016
Sitagliptin A10BH01 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (KrCl ≥ 50
ml/ min) benötigen keine Dosisanpassung. Für Patienten
mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (KrCl ≥ 30 bis < 50
ml/min/1.73m²) beträgt die Dosis 50 mg einmal täglich. Für
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (KrCl < 30
ml/min/1.73m²) oder einer Nierenerkrankung im
Endstadium (ESRD), die eine Hämo- oder
Peritonealdialyse erfordert, beträgt die Dosis von Januvia®
25 mg einmal täglich.
01.02.2016
Vildagliptin A10BH02 Beipackzettel 01/2012: Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor
Sie Vildagliptin einnehmen, wenn Sie eine mittelschwere
oder schwere Nierenerkrankung haben (Sie werden eine
niedrigere Dosierung benötigen).
Der GBA bestätigte Vildagliptin 10/2013 keinen
Zusatznutzen, daher stellte Novartis zum 1. Juli 2014 den
Vertrieb seiner Antidiabetika mit dem Wirkstoff Vildagliptin
hierzulande ein. Daher ist keine offizielle Fachinformation
verfügbar, kein Eintrag in Roter Liste, in gelber Liste keine
Basisinformationen vorliegend (Stand 02/2016).
01.02.2016
Saxagliptin A10BH03 Für Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wird keine
Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit mäßiger oder
schwerer Niereninsuffizienz sollte die Dosis auf 2,5 mg
einmal täglich reduziert werden. Saxagliptin wird für
hämodialysepflichtige Patienten mit terminaler
Niereninsuffizienz nicht empfohlen.
01.02.2016
Repaglinid A10BX02 Vorsichtige Einstellung bei Niereninsuffizienz in
Kombination mit einer Insulingabe.
01.02.2016
Liraglutid A10BX07 Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer
Einschränkung der Nierenfunktion (KrCl 60-90
ml/min/1.73m² bzw. 30-59 ml/min/1.73m²) ist keine
Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer
Einschränkung der Nierenfunktion (KrCl < 30
ml/min/1.73m²) liegen keine therapeutischen Erfahrungen
vor. Derzeit kann Liraglutid zur Anwendung bei Patienten
mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschließlich
terminaler Niereninsuffizienz nicht empfohlen werden.
01.02.2016
Dapagliflozin A10BX09 Nierenfunktionsstörungen: Die Wirksamkeit ist bei
Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung reduziert
und bleibt wahrscheinlich bei Patienten mit schwerer
Nierenfunktionsstörung aus. Die Anwendung bei moderater
bis schwerer Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen
(Kr-Cl < 60 ml/min/1.73m²).
01.02.2016
Empagliflozin A10BX12 Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit einer eGFR ≥ 60
ml/min/1.73m² oder einer KrCl ≥ 60 ml/min/1.73m² nicht
erforderlich. Bei Patienten mit einer KrCl < 60
ml/min/1.73m² sollte keine Therapie mit Empagliflozin
begonnen werden. Bei Patienten, die Empagliflozin
vertragen und deren KrCl dauerhaft unter 60
ml/min/1.73m² fällt, sollte die Empagliflozin- Dosis auf 10
mg einmal täglich angepasst oder diese Dosis beibehalten
werden. Empagliflozin sollte bei einer persistierenden KrCl
unter 45 ml/min/1.73m² abgesetzt werden. Empagliflozin
sollte bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder
bei Dialysepatienten nicht angewendet werden.
01.02.2016
83
Alfacalcidol A11CC03 Bei Dialyse-Patienten muss ein eventueller Calcium-
Einstrom aus der Dialyseflüssigkeit ausgeschlossen werden.
01.02.2016
Calcitriol A11CC04 Calcitriol erhöht den anorganischen Phosphatspiegel im
Serum. Dies hat zwar eine positive Wirkung für den
Patienten mit Hypophosphatämie, bei Patienten mit einer
chronischen Niereninsuffizienz ist dagegen Vorsicht
geboten, da in diesem Fall das Risiko ektopischer
Kalzifikation besteht.
01.02.2016
Colecalciferol A11CC05 Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die mit Colecalciferol
20000 I.E. behandelt werden, sollte die Wirkung auf den
Calcium- und Phosphathaushalt überwacht werden.
Während einer Langzeitbehandlung sollten die
Calciumspiegel im Serum und im Urin überwacht werden
und die Nierenfunktion durch Messung des
Serumkreatinins überprüft werden. Diese Überprüfung ist
besonders wichtig bei älteren Patienten und bei
gleichzeitiger Behandlung mit Herzglykosiden oder
Diuretika. Im Falle von Hyperkalzämie oder Anzeichen
einer verminderten Nierenfunktion muss die Dosis
verringert oder die Behandlung unterbrochen werden.
01.02.2016
Benfotiamin A11DA03 Keine Einschränkungen. 01.02.2016
Thiamin (B1)und
Pyridoxin (B6)
A11DB01 Keine Einschränkungen. 01.02.2016
Vitamin B1+B6+B12 A11DB03 Es ist keine Fachinformation auf www.fachinfo.de
verfügbar, kein Eintrag in der Roten Liste, in der Gelben
Liste sind keine Gegenanzeigen gelistet.
01.02.2016
Pyridoxin (B6) A11HA02 Keine Einschränkungen. 01.02.2016
Calciumcarbonat A12AA04 Gegenanzeigen: Niereninsuffizienz 01.02.2016
Calcium (versch. Salze in
Kombinationen)
A12AA20 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörung
(Niereninsuffizienz)
01.02.2016
Calciumcarbonat und
Colecalciferol
A12AX01 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörungen 01.02.2016
Kaliumchlorid A12BA01 Laut Beipackzettel (online, Stand 2011) ist eine
eingeschränkte Nierenfunktion eine Kontraindikation. Für
Rekawan® oder Kaliumchlorid als Kapsel sind keine
Fachinformationen auf Fachinfo.de verfügbar.
01.02.2016
Kaliumcitrat A12BA02 Gegenanzeigen: eingeschränkte Nierenfunktion 01.02.2016
Kaliumcitrat
Kombinationen
A12BA52 Es ist keine Fachinformation auf www.fachinfo.de
verfügbar. Die Rote Liste weist eine eingeschränkte
exkretorische Nierenfunktion als Gegenanzeige aus.
01.02.2016
Magnesiumaspartat A12CC05 Es ist keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar. Die Rote Liste weist eine Niereninsuffizient mit
Anurie als Gegenanzeige aus.
01.02.2016
Magnesiumoxid A12CC10 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörungen 01.02.2016
Magnesiumcarbonat A12CC11 Bei Nierenfunktionsstörungen darf das Arzneimittel nur
unter ärztlicher Kontrolle eingenommen werden. Eine hoch
dosierte Daueranwendung ist in diesen Fällen zu
vermeiden.
01.02.2016
Magnesium (versch. Salze
in Kombinationen)
A12CC30 Es ist keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar. Die Rote Liste weist eine schwere
Niereninsuffizienz als Gegenanzeige aus.
01.02.2016
Andere homöopatische und
anthroposophische
Mineralstoffhaltige
Zubereitungen, (Präparat:
Aufbaukalk 2 mg)
A12CH20 Es ist keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar. Die Rote Liste weist eine schwere
Niereninsuffizienz als Gegenanzeige aus.
01.02.2016
Tonika (Präparat:
Floradix® mit Eisen)
A13AA50 Es ist keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar. Die Rote Liste weist eine Niereninsuffizienz
nicht als Gegenanzeige aus.
01.02.2016
84
Sonstige Mittel für das
alimentäre System und den
Stoffwechsel (Präparat:
Bicanorm®)
A16AX Es ist keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar. Die Rote Liste weist eine Niereninsuffizienz
nicht als Gegenanzeige aus.
01.02.2016
Phenprocoumon B01AA04 Gegenanzeigen: manifeste Niereninsuffizienz 02.02.2016
Heparin B01AB01 Gegenanzeigen: schwere Nierenerkrankungen 02.02.2016
Dalteparin B01AB04 Vorsicht bei Patienten mit potentiell erhöhtem
Blutungsrisiko, z. B. bei schwerer Niereninsuffizienz
(Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min/1.73m²).
02.02.2016
Enoxaparin B01AB05 Bei leicht bzw. mäßig eingeschränkter Nierenfunktion
(KrCl 50-80 ml/ min bzw. 30-50 ml/min/1.73m²) ist
zumeist keine Dosisanpassung erforderlich.
Dosisanpassung bei Patienten mit stark eingeschränkter
Nierenfunktion (KrCl < 30 ml/ min):
Therapie tiefer Venenthrombosen mit und ohne
Lungenembolie:1 mg/kg KG s. c.,1× tgl.
Therapie der instabilen Angina Pectoris und des
NSTEMI (Myokardinfarkt ohne ST-Strecken-Hebung):
1 mg/kg KG s. c., 1× tgl.
Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes
(Patienten <75 Jahren): 1x30 mg i. v. Bolus plus 1
mg/kg KG s. c., dann 1 mg/kg KG s. c. alle 24 h (max.
100 mg für die erste s. c. Dosis).
Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes
(Patienten ab 75 Jahren): Kein i. v. Bolus, initial 1
mg/kg KG s. c. und dann 1 mg/kg KG s. c. alle 24 h
(max. 100 mg für die erste s. c. Dosis)
02.02.2016
Certoparin B01AB13 Vorsicht bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der
Nierenfunktion (KrCl < 30 ml/ min).
02.02.2016
Clopidogrel B01AC04 Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen
mit Clopidogrel bei Patienten mit
Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei
diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.
02.02.2016
Ticlopidin B01AC05 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Acetylsalicylsäure B01AC06 Gegenanzeigen: akutes Nierenversagen.
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion oder mit verminderter kardiovaskulärer
Durchblutung geboten, da Acetylsalicylsäure das Risiko
einer Nierenfunktionsstörung und eines akuten
Nierenversagens weiter erhöhen kann.
02.02.2016
Prasugrel B01AC22 Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine
Dosisanpassung notwendig.
02.02.2016
Cilostazol B01AC23 Bei Patienten mit einer KrCl > 25 ml/min/1.73m² ist keine
Dosisanpassung erforderlich. Cilostazol ist bei Patienten
mit einer KrCl ≤ 25 ml/min/1.73m² kontraindiziert.
02.02.2016
Clopidogrel und
Acetylsalicylsäure
B01AC34 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörung
(Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1.73m²).
02.02.2016
Dabigatran etexilat B01AE07 Gegenanzeigen: Patienten mit schwerer Beeinträchtigung
der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30
ml/min/1.73m²).
02.02.2016
Rivaroxaban B01AF01 Die Anwendung bei Patienten mit einer KrCl < 15
ml/min/1.73m² wird nicht empfohlen. Bei Patienten mit
einer KrCl 30-49 ml/min/1.73m² oder KrCl 15-29
ml/min/1.73m² werden die folgenden Dosierungen
empfohlen:
Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen
Embolien bei Patienten mit valvulärem Vorhofflimmern
beträgt die empfohlene Dosis 15 mg 1xtgl..
Zur Behandlung von TVT (tiefen Venenthrombosen), und
Behandlung von LE (Lungenarterienembolie) sowie
Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE: Patienten
02.02.2016
85
sollten in den ersten 3 Wochen mit 15 mg 2xtgl.
behandelt werden. Anschließend beträgt die empfohlene
Dosierung 20 mg 1xtgl. Eine Dosisreduktion von 20 mg
einmal täglich auf 15 mg einmal täglich sollte dann in
Erwägung gezogen werden, wenn das abgeschätzte
Blutungsrisiko des Patienten höher ist als das Risiko für
rezidivierende TVT und LE.
Bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung
(KrCl 50-80 ml/min/1.73m²) ist keine Dosisanpassung
erforderlich.
Apixaban B01AF02 Bei Patienten mit leichter oder mäßiger
Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung
erforderlich. Für Patienten mit schwerer
Nierenfunktionsstörung (KrCl 15-29 ml/ min) gelten die
folgenden Empfehlungen:
Für die Behandlung von TVT, die Behandlung von LE
sowie die Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE
sollte Apixaban nur mit entsprechender Vorsicht
eingesetzt werden.
In der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen
Embolien bei Patienten mit NVAF 2 × täglich 2,5 mg.
Patienten mit Serum-Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl, die außerdem
≥ 80 Jahre alt sind oder ein Körpergewicht ≤ 60 kg
haben sollten 2 × täglich 2,5 mg Apixaban erhalten.
Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit einer
KrCl < 15 ml/ min oder für dialysepflichtige Patienten
vorliegen, wird Apixaban bei diesen Patienten nicht
empfohlen.
02.02.2016
Phytomenadion
(Vitamin K)
B02BA01 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Eisen(II)glycinsulfat B03AA01 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Eisen (II)fumarat B03AA02 Gegenanzeigen: schwere Nierenerkrankungen 02.02.2016
Eisen (II)sulfat B03AA07 Gegenanzeigen: schwere Nierenerkrankungen. Jedoch kann
im Einzelfall bei renaler Anämie die orale Substitution mit
Eisen(II)-Sulfat unter strikter Kontrolle sinnvoll sein.
02.02.2016
Ammoniumeisen(II)sulfat B03AD05 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Eisen, Vitamin B12 und
Folsäure
B03AE01 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Cyanocobalamin (B12) B03BA01 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Folsäure B03BB01 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Erythropoetin B03XA01 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Darbepoetin alfa B03XA02 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Acetyldigoxin C01AA02 Dosisangabe in Abhängigkeit von der KrCl: 02.02.2016
Kr-Cl
(ml/min/1.73m²)
Dosis
50-100 1/2 der normalen Erhaltungsdosis
20-50 1/2-1/3 der normalen Erhaltungsdosis
< 20 1/3 der normalen Erhaltungsdosis
Digitoxin C01AA04 Dosisangabe in Abhängigkeit von der KrCl:
Kr-Cl Dosis
(ml/min/1.73m²)
50-100 1/2 der normalen Erhaltungsdosis
20-50 1/2-1/3 der normalen Erhaltungsdosis
< 20 1/3 der normalen Erhaltungsdosis
02.02.2016
Flecainid C01BC04 Besondere Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 35 ml/ min)
02.02.2016
Amiodaron C01BD01 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Dronedaron C01BD07 Gegenanzeigen: Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1.73m².
Bei anderen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
ist keine Dosisanpassung erforderlich
02.02.2016
86
Glyceroltrinitrat C01DA02 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Pentaerythrityltetranitrat C01DA05 Es sind keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar. Laut Roter Liste ist Niereninsuffizienz keine
Kontraindikation.
02.02.2016
Isosorbiddinitrat C01DA08 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Isosorbidmononitrat C01DA14 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Molsidomin C01DX12 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Ivabradin C01EB17 Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion und einer KrCl über 15 ml/min/1.73m² ist
nicht erforderlich. Es liegen keine Daten bei Patienten mit
einer KrCl unter 15 ml/min/1.73m² vor. Ivabradin sollte
daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet
werden.
02.02.2016
Ranolazin C01EB18 Gegenanzeigen: Schwere Nierenfunktionsstörungen
(Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1.73m²)
02.02.2016
Methyldopa (linksdrehend) C02AB01 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörungen 02.02.2016
Moxonidin C02AC05 Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion
(GFR 30-59 ml/min/1.73m²) sollte die Einzeldosis 0,2 mg
Moxonidin und die Tagesdosis 0,4 mg Moxonidin nicht
überschreiten. Bei Hämodialysepatienten beträgt die
Anfangsdosis 0,2 mg täglich. Falls es erforderlich ist und
gut vertragen wird, kann die Dosis bei Patienten mit mäßig
eingeschränkter Nierenfunktion auf 0,4 mg und bei
Patienten mit schwerer Niereneinschränkung auf 0,3 mg
täglich gesteigert werden.
02.02.2016
Doxazosin C02CA04 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Urapidil C02CA06 Bei mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung kann bei
Langzeitbehandlung eine Dosisverringerung erforderlich
sein.
02.02.2016
Dihydralazin C02DB01 Es ist keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar. Laut Roter Liste sind fortgeschrittene Nieren-
oder Leberinsuffizienz eine Anwendungsbeschränkung.
02.02.2016
Minoxidil C02DC01 Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen
(Kreatinin-Clearance <30 ml/ min) kann die erforderliche
Dosis geringer sein.
02.02.2016
Sildenafil C02KX06 Da bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (KrCl <
30 ml/min/1.73m²) die Sildenafil-Clearance vermindert ist,
sollte eine Dosis von 25 mg erwogen werden. Entsprechend
der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis bei
Bedarf schrittweise auf 50 mg bis 100 mg erhöht werden.
02.02.2016
Hydrochlorothiazid C03AA03 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörungen (KrCl
<30 ml/min/1.73m² und/ oder Serum-Kreatinin über 1,8
mg/100 ml).
Besondere Vorsicht: Niereninsuffizienz mit einem Serum-
Kreatinin von 1,1-1,8 mg/100 ml bzw. leichte
Einschränkung der KrCl (30-60 ml/min/1.73m²)
02.02.2016
Xipamid C03BA10 Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneistoffe sind nur
bei normaler bzw. höchstens geringfügig eingeschränkter
Nierenfunktion (Serumkreatinin <25 mg/l bzw. <220
μmol/l bei einem Erwachsenen) voll wirksam. Die
Dosierung für ältere Patienten ist je nach deren Alter,
Gewicht und Geschlecht entsprechend des
Serumkreatininwertes anzupassen (max 80mg/Tag).
02.02.2016
Indapamid C03BA11 Gegenanzeigen: Serumkreatinin über 1,8 mg/dl bzw. bei
einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min/1.73m²
02.02.2016
87
Furosemid C03CA01 Nur für Furosemid 125 mg, 250 mg, 500 mg Tabletten:
Gegenanzeigen: normale Nierenleistung sowie
eingeschränkter Nierenfunktion mit
Glomerulumfiltratwerten größer als 20 ml/min/1.73m², da
in diesen Fällen die Gefahr eines zu starken Flüssigkeits-
und Elektrolytverlustes besteht.
02.02.2016
Piretanid C03CA03 Gegenanzeigen: Nierenversagen mit Anurie 02.02.2016
Torasemid C03CA04 Für Torasemid 5mg, 10mg, 20mg, 200mg: Gegenanzeigen:
Nierenversagen mit Anurie
Für Torasemid 200mg: normale oder nur mäßig
eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 30
ml/min/1.73m² und/oder Serum-Kreatinin- Konzentration <
3,5 mg/dl), da die Gefahr eines übermäßigen Wasser- und
Elektrolytverlustes besteht.
02.02.2016
Spironolacton C03DA01 Gegenanzeigen: schwere Niereninsuffizienz (KrCl <30
ml/). Besondere Warnhinweise: Bei einer schweren
Niereninsuffizienz (Glomerulumfiltrat unter 30
ml/min/1.73m² und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/dl)
ist Spironolacton nicht nur unwirksam, sondern sogar
schädlich, da die glomeruläre Filtrationsrate weiter gesenkt
wird. Bei eingeschränkter Nierenfunktion mit Serum-
Kreatininwerten zwischen 1,2 und 1,8 mg/dl und einer
Kreatinin-Clearance zwischen 60 ml/min/1.73m² und 30
ml/min/1.73m² sowie bei gleichzeitiger Anwendung von
Arzneimitteln, die zu einem Anstieg des Serum-Kalium-
Spiegels führen können, sollte die Behandlung mit
Spironolacton nur unter häufiger Kontrolle des Serum-
Kalium-Spiegels erfolgen.
02.02.2016
Eplerenon C03DA04 Gegenanzeigen: Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
(eGFR < 30 ml/min/1.73m²). Bei eingeschränkter
Nierenfunktion (eGFR 30-60 ml/min/1.73m²) häufige
Kontrolle des Serum-Kalium-Spiegels.
02.02.2016
Bendroflumethiazid und
Kalium sparende Mittel
C03EA13 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörungen (KrCl
<30 ml/min/1.73m² und/oder Serum-Kreatinin >1,8 mg/100
ml). Bei eingeschränkter Nierenfunktion soll eine häufige
Kontrolle des Serumkalium-Spiegels erfolgen.
02.02.2016
Hydrochlorothiazid und
Triamteren
C03EA21 Gegenanzeigen: Niereninsuffizienz (KrCl <30
ml/min/1.73m², Serumkreatinin >1,8 mg/dl). Bei
eingeschränkter Nierenfunktion soll eine häufige Kontrolle
des Serumkalium-Spiegels erfolgen.
02.02.2016
Spironolacton und High-
ceiling-Diuretika
C03ED01 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionseinschränkung
(KrCl <30 ml/min/1.73m² bzw. Serum-Kreatinin >1,8
mg/dl). Bei eingeschränkter Nierenfunktion soll eine
häufige Kontrolle des Serumkalium-Spiegels erfolgen
02.02.2016
Pentoxifyllin C04AD03 Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (KrCl
unter 30 ml/ min) ist eine Dosisanpassung auf 50-70 % der
Normdosis in Abhängigkeit von der individuellen
Verträglichkeit vorzunehmen. (Normdosis: 1200mg verteilt
auf 3 Einzeldosen)
02.02.2016
Naftidrofuryl C04AX21 Dosierung bei Niereninsuffizienz: Bei schwerer
Niereninsuffizienz sowie bekanntem Mangel an Pseudo-
Cholinesterasen im Plasma sollte eine Dosisreduzierung
vorgenommen werden.
02.02.2016
Glyceroltrinitrat C05AE01 Bei Patienten mit schweren Nierenerkrankungen mit
Vorsicht anzuwenden.
02.02.2016
Heparin C05BA03 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Propranolol C07AA05 Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion ist die
Elimination von Propranolol reduziert, sodass
eventuell eine Reduzierung der Dosis erforderlich ist.
02.02.2016
88
Sotalol C07AA07 Bei schwerer Niereninsuffizienz wird empfohlen,
Sotalolhydrochlorid nur unter häufiger EKG-Kontrolle
sowie Kontrolle der Serumkonzentration zu verabreichen.
Bei Reduktion der Kreatinin-Clearance auf 10-30
ml/min/1.73m² (Serumkreatinin 2-5 mg/dl) ist eine
Dosisreduktion auf die Hälfte, bei Werten unter 10
ml/min/1.73m² (Serumkreatinin > 5 mg/dl) auf ein Viertel
zu empfehlen.
02.02.2016
Metoprolol C07AB02 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Atenolol C07AB03 Da Atenolol über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die
Atenololdosis der renalen Clearance anzupassen: Bei
Reduktion der Kreatinin-Clearance auf 10–30
ml/min/1.73m² (Serumkreatinin > 1,2 < 5 mg/dl) ist eine
Dosisreduktion auf die Hälfte, bei Werten < 10
ml/min/1.73m² (Serumkreatinin > 5 mg/dl) auf ein Viertel
der Standarddosis zu empfehlen. (Standard je nach
Indikation max. 100mg/Tag)
02.02.2016
Bisoprolol C07AB07 Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung
(Kreatinin-Clearance < 20 ml/min/1.73m²) wird empfohlen,
eine tägliche Dosis von 10 mg nicht zu überschreiten.
02.02.2016
Celiprolol C07AB08 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörung
(KrCl < 30 ml/min/1.73m²).
02.02.2016
Nebivolol C07AB12 Arterielle Hypertonie: Bei Patienten mit
Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis
2,5 mg Nebivolol täglich. Bei Bedarf kann die tägliche
Dosis auf 5 mg erhöht werden.
Herzinsuffizienz: Bei leichter bis mittelschwerer
Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung
erforderlich, da die Aufdosierung bis zur maximal
verträglichen Dosis individuell vorgenommen wird.
Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
(Serumkreatinin ≥2,83 mg/dl) liegen keine Erfahrungen
vor. Daher wird die Anwendung von Nebivolol bei diesen
Patienten nicht empfohlen.
02.02.2016
Carvedilol C07AG02 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Metoprolol und
Hydrochlorothiazid
C07BB22 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörungen
(Niereninsuffizienz mit Oligurie oder Anurie; Kreatinin-
Clearance < 30 ml/min/1.73m² und/oder Serum-Kreatinin-
Konzentration > 1,8 mg/100 ml).
02.02.2016
Bisoprolol und
Hydrochlorothioazid
C07BB27 Gegenanzeigen: schwere Niereninsuffizienz mit Oligurie
oder Anurie (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1.73m²
und/oder Serumkreatinin >1,8 mg/100 ml).
02.02.2016
Metoprolol und Nifedipin C07FB22 Gegenanzeigen: Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance
unterhalb von 30 ml/min/1.73m² und/oder
Serumkreatininkonzentration über 1,8 mg/dl)
02.02.2016
Metoprolol und Felodipin C07FB24 Gegenanzeigen: schwere Niereninsuffizienz (GFR <30
ml/min/1.73m², Kreatinin >1,8 mg/dl),
02.02.2016
Amlodipin C08CA01 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Felodipin C08CA02 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Nifedipin C08CA05 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Nitrendipin C08CA08 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Nilvadipin C08CA10 Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-
Clearance < 30 ml/min/1.73m², Dialysepatienten) liegen
noch keine ausreichenden Therapieerfahrungen vor.
02.02.2016
Lercanidipin C08CA13 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörungen (GFR
<30 ml/min/1.73m²). Besondere Vorsicht bei Patienten mit
leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen zu
Beginn der Behandlung und bei Erhöhung der Tagesdosis
auf 20 mg.
02.02.2016
89
Verapamil C08DA01 Keine Einschränkungen. 02.02.2016
Diltiazem C08DB01 Bei Patienten mit Niereninsuffizienz können erhöhte
Plasmaspiegel von Diltiazem beobachtet werden. Es wird
empfohlen besonders zu Beginn der Behandlung
insbesondere die Herzfrequenz streng zu kontrollieren
02.02.2016
Captopril C09AA01 Da Captopril primär über die Nieren ausgeschieden wird,
sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die
Dosis reduziert oder das Dosierungsintervall verlängert
werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
werden, um eine Akkumulation von Captopril zu
vermeiden, die folgenden Tagesdosen empfohlen:
02.02.2016
KrCl
(ml/min/1.73m²)
Anfangsdosis
(mg)
Maximaldosis
(mg)
> 40 25-50 150
21 - 40 25 100
10 -20 12,5 75
< 10 6,25 37,5
Enalapril C09AA02 Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollten die Abstände
zwischen den Anwendungen verlängert und/oder die Dosis
reduziert werden.
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:
03.02.2016
KrCl in ml/min/1.73m² Anfangsdosis in mg/Tag
< 80 > 30 5 - 10
≤ 30 > 10 2,5
≤ 10 2,5 an Dialysetagen
Lisinopril C09AA03 Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion: 03.02.2016
KrCl in ml/min/1.73m² Initialdosis in mg/Tag
< 10 2,5
10-30 2,5-5
31-80 5-10
Die Dosis kann schrittweise erhöht werden, entweder bis
der Bluthochdruck unter Kontrolle ist, oder auf maximal 40
mg täglich.
Ramipril C09AA05 Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion: 03.02.2016
KrCl
(ml/min/1.73m²)
Anfangsdosis
(mg/Tag)
Max. Tagesdosis
(mg/Tag)
> 60 2,5 10
30-60 2,5 5
< 30 1,25 5
Quinapril C09AA06 Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion: 03.02.2016
KrCl
(ml/min/1.73m²)
Erhaltungsdosis
(mg/Tag)
Max. Tagesdosis
(mg/Tag)
30-60 5-10 20
10-30 2,5 5
Fosinopril C09AA09 Keine Kombination mit Aliskiren bei einer GFR <60
ml/min/1.73m².
03.02.2016
Captopril und
Hydrochlorothiazid
C09BA21 Kreatinin-Clearance 30- 80 ml/ min: die übliche Initialdosis
beträgt 25 mg/ 12,5 mg einmal täglich morgens. Die
Kombination von Captopril und Hydrochlorothiazid ist bei
Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-
Clearance < 30 ml/min/1.73m²) kontraindiziert.
03.02.2016
Enalapril und
Hydrochlorothiazid
C09BA22 Gegenanzeigen: schweren Nierenfunktionsstörungen
(Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min/1.73m²).
03.02.2016
Lisinopril und
Hydrochlorothiazid
C09BA23 Gegenanzeigen: Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1.73m².
Bei Patienten mit einer KrCl zwischen 30-80
ml/min/1.73m² kann Lisinopril comp. 20 mg/12,5 mg nach
besonders sorgfältiger Dosiseinstellung (Titration der
Einzelkomponenten) angewendet werden. Bei
geringgradiger Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene
Lisinoprildosis 5 bis 10 mg.
03.02.2016
90
Ramipril und
Hydrochlorothiazid
C09BA25 Gegenanzeigen: Schwere Einschränkung der
Nierenfunktion ( KrCl < 30 ml/min/1.73m²) bei nicht
dialysierten Patienten.
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und
60 ml/min/1.73m² sollten nach einer Ramipril-
Monotherapie nur mit der niedrigsten Dosis der fixen
Kombination Ramipril und Hydrochlorothiazid behandelt
werden. Die zulässigen Höchstdosen betragen 5 mg
Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid täglich.
03.02.2016
Quinapril und
Hydrochlorothiazid
C09BA26 Gegenanzeigen: bei schweren Nierenfunktionsstörungen
(Serumkreatinin >1,8mg/dl bzw. KrCl <30ml/min/1.73m²).
Dosierung: Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz
(KrCl 30 - 60ml/min/1.73m²) sollte mit einer Anfangsdosis
von 5 mg Quinapril als Monotherapie begonnen werden,
die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 5 bis 10 mg
Quinapril pro Tag. Die Maximaldosis von 20mg Quinapril
pro Tag sollte nicht überschritten werden.
03.02.2016
Benazepril und
Hydrochlorothiazid
C09BA27 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörungen
(Serum- Kreatinin über 1,8 mg/dl bzw. KrCl <
30ml/min/1.73m²).
03.02.2016
Perindopril und Indapamid C09BA54 Gegenanzeigen: schwere und mittelschwere Einschränkung
der Nierenfunktion (KrCl < 60 ml/min/1.73m²).
03.02.2016
Ramipril und Piretanid C09BA55 Gegenanzeigen: schweren Nierenfunktionsstörungen
(Kreatininkonzentration im Blut über 1,8 mg/dl; KrCl < 30
ml/min/1.73m²). Dosierung bei eingeschränkter
Nierenfunktion (KrCl < 60 ml/min/1.73m²):
Erhaltungsdosis beträgt ½ Tbl. (5mg Ramipril / 6mg
Piretanid), die Maximaldosis beträgt 1 Tbl. tgl.
03.02.2016
Enalapril und Lercanidipin C09BB02 Gegenanzeigen: Schwere Nierenfunktionsstörung
(Kreatinin- Clearance < 30 ml/min/1.73m²), einschließlich
Hämodialysepatienten.
03.02.2016
Ramipril und Felodipin C09BB05 Gegenanzeigen: Patienten mit stark eingeschränkter
Nierenfunktion (KrCl < 20 ml/min/1.73m²) und
Dialysepatienten.
03.02.2016
Enalapril und Nitrendipin C09BB06 Gegenanzeigen: Bei Patienten mit schwerer
Nierenfunktionsstörung (KrCl < 10 ml/min/1.73m²).
Besondere Vorsicht bei KrCl < 30ml/min/1.73m².
03.02.2016
Ramipril und Amlodipin C09BB07 Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine
Dosisanpassung von Amlodipin erforderlich. Die
Tagesdosis von Ramipril sollte bei Patienten mit
eingeschränkter Nierenfunktion anhand der Kreatinin-
Clearance bestimmt werden. Bei einer KrCl ≥ 60
ml/min/1.73m² ist die Tageshöchstdosis 10 mg. Bei einer
KrCl < 60 ml/min/1.73m² ist die Tageshöchstdosis 5 mg.
03.02.2016
Losartan C09CA01 Keine Kombination mit Aliskiren bei einer GFR < 60
ml/min/1.73m².
03.02.2016
Valsartan C09CA03 Vorsicht bei einer Kreatinin-Clearance < 10ml/min/1.73m². 03.02.2016
Irbesartan C09CA04 Keine Kombination mit Aliskiren bei einer GFR < 60
ml/min/1.73m².
03.02.2016
Candesartan C09CA06 Vorsicht bei einer Kreatinin-Clearance < 10ml/min/1.73m². 03.02.2016
Telmisartan C09CA07 Vorsicht bei terminaler Niereninsuffizienz. 03.02.2016
Azilsartan medoxomil C09CA09 Vorsicht bei terminaler Niereninsuffizienz. 03.02.2016
Losartan und
Hydrochlorothiazid
C09DA21 Gegenanzeigen: schwere Einschränkung der
Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1.73m².
03.02.2016
Valsartan und
Hydrochlorothiazid
C09DA23 Gegenanzeigen: Schwere Nierenfunktionsstörung
(Kreatinin- Clearance < 30 ml/min/1.73m²).
03.02.2016
Irbesartan und
Hydrochlorothiazid
C09DA24 Gegenanzeigen: Stark eingeschränkte Nierenfunktion
(Kreatininclearance < 30 ml/min/1.73m²).
03.02.2016
Candesartan und
Hydrochlorothiazid
C09DA26 Gegenanzeigen: Schwere Einschränkung der
Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1.73m²).
03.02.2016
Telmisartan und C09DA27 Gegenanzeigen: Schwere Nierenschäden (Kreatinin- 03.02.2016
91
Hydrochlorothiazid Clearance < 30 ml/min/1.73m²).
Olmesartanmedoxomil und
Hydrochlorothiazid
C09DA28 Gegenanzeigen: stark eingeschränkte Nierenfunktion
(Kreatinin-Clearance < 30 ml/ min). Bei Patienten mit
leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-
Clearance 30-60 ml/min/1.73m²), wird eine regelmäßige
Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen.
03.02.2016
Valsartan und Amlodipin C09DB01 Bei schwerer Niereninsuffizienz mit Vorsicht anwenden. 03.02.2016
Olmesartan medoxomil und
Amlodipin
C09DB02 Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter
Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 20-60 ml/min/1.73m²)
beträgt die maximale Dosis 20 mg Olmesartanmedoxomil
einmal täglich, da bei dieser Patientengruppe nur begrenzte
Erfahrungen mit höheren Dosierungen vorliegen. Bei
Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion
(Kreatinin-Clearance < 20 ml/min/1.73m²) wird die Gabe
nicht empfohlen. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter
Nierenfunktion ist eine Überwachung der Kalium- und
Kreatininspiegel angeraten.
03.02.2016
Valsartan, Amlodipin und
Hydrochlorothiazid
C09DX01 Gegenanzeigen: Schwere Nierenfunktionsstörung
(GFR < 30 ml/min/1.73m².
03.02.2016
Olmesartan medoxomil,
Amlodipin und
Hydrochlorothiazid
C09DX03 Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter
Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min/1.73m²)
beträgt die maximale Dosis 20 mg/5 mg/12,5 mg, da bei
dieser Patientengruppe nur begrenzte Erfahrungen mit einer
Dosierung von 40 mg Olmesartanmedoxomil vorliegen.
Gegenanzeigen: Patienten mit stark eingeschränkter
Nierenfunktion (KrCl < 30 ml/min/1.73m²).
03.02.2016
Aliskiren C09XA02 Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter
Nierenfunktion ist keine Anpassung der Initialdosis
erforderlich. Aliskiren wird bei Patienten mit stark
eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min/1.73m²)
nicht empfohlen.
03.02.2016
Simvastatin C10AA01 Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine
Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer
Nierenfunktionsstörung (KrCl < 30 ml/min/1.73m²) sollten
Dosen über 10 mg pro Tag sorgfältig erwogen und, falls
erforderlich, nur mit Vorsicht verordnet werden.
03.02.2016
Lovastatin C10AA02 Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-
Clearance < 30 ml/min/1.73m²) sollten Dosierungen über
20 mg/Tag sorgfältig abgewogen werden.
03.02.2016
Pravastatin C10AA03 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Fluvastatin C10AA04 Eine leichte bis schwere Niereninsuffizienz bleibt ohne
Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Fluvastatin.
Bei diesen Patienten ist daher keine Dosisanpassung
erforderlich. Da es jedoch nur geringe Erfahrung mit Dosen
> 40 mg/Tag bei schweren Nierenfunktionsstörungen (KrCl
30 ml/min/1.73m²) gibt, sollten solche Dosen mit Vorsicht
angewendet werden.
03.02.2016
Atorvastatin C10AA05 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Fenofibrat C10AB05 Gegenanzeigen: Bei schweren Nierenfunktionsstörungen
mit Serumkreatininwerten über 2 mg/dl.
Besondere Patientengruppen: Bei Patienten mit
eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion
erforderlich. Hier ist die Anwendung von
Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt
(Hartkapseln zu 67 mg Fenofibrat mikronisiert oder zu 100
mg Standard-Fenofibrat) zu empfehlen.
03.02.2016
Omega-3-Fettsäuren inkl.
andere Ester und Säuren
C10AX06 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Ezetimib C10AX09 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Simvastatin und Ezetimib C10BA02 Bei Patienten mit leichter Einschränkung der 03.02.2016
92
Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60
ml/min/1.73m²) ist in der Regel keine Dosisanpassung
erforderlich. Bei Patienten mit chronischer
Nierenerkrankung mit einer glomerulären Filtrationsrate
von < 60 ml/min/1.73m² beträgt die empfohlene Dosis 1x
tgl. 10 mg/20 mg.
Atorvastatin und Ezetimib C10BA05 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Terbinafin D01BA02 Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
(Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min/1.73m²) wurde die
Anwendung von Terbinafin nicht ausreichend untersucht
und wird daher nicht empfohlen.
03.02.2016
Andere Emollientia und
Hautschutzmittel
D02AX Es ist keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar. Laut Roter Liste ist Niereninsuffizienz kein KI.
03.02.2016
Dimetinden D04AA13 Es ist keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar. Laut Roter Liste ist Niereninsuffizienz kein KI.
03.02.2016
Polidocanol D04AB11 Es ist keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar. Polidocanol ist nicht in der Roten oder Gelben
Liste aufgeführt. Laut Beipackzettel ist NI keine KI.
07.02.2016
Betamethason D07AC01 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Methylprednisolonaceponat D07AC14 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Prednicarbat D07AC18 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Flupredniden D07XB03 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Isotretinoin D10BA01 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Diclofenac D11AX18 Keine Einschränkungen bei Anwendung auf der Haut. 03.02.2016
Testosteron G03BA03 Bei NI mit Vorsicht anwenden. 03.02.2016
Estradiol G03CA03 Keine Einschränkungen für Estradiol.
Estriol (Ovula, VCR, TAB): Gegenanzeige bei schwerer
Niereninsuffizienz (dekompensierte Retention).
03.02.2016
L-Methionin G04BA04 Gegenanzeigen: Niereninsuffizienz 03.02.2016
Andere Harnkonkrement
lösende Mittel,
Kombinationen (Präparat:
Blemaren® Brause)
G04BC50 Es ist keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar. Blemaren Brause steht nicht in der Roten Liste.
Laut Gelber Liste besteht eine KI bei Niereninsuffizienz.
03.02.2016
Propiverin G04BD06 Bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren
Einschränkung der Nierenfunktion muss die Dosierung
nicht angepasst werden, diese sollten jedoch mit Vorsicht
behandelt werden. Bei Patienten mit starker Einschränkung
der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30
ml/min/1.73m²) beträgt die maximale Tagesdosis 30 mg.
03.02.2016
Solifenacin G04BD08 Eine Dosisanpassung ist für Patienten mit leicht bis mäßig
eingeschränkter Nierenfunktion (KrCl > 30 ml/min/1.73m²)
nicht erforderlich. Patienten mit einer stark eingeschränkten
Nierenfunktion (KrCl ≤ 30 ml/min/1.73m²) sollen mit
besonderer Vorsicht behandelt werden und nicht mehr als
5mg einmal täglich erhalten.
Gegenanzeigen: Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
die gleichzeitig mit einem CYP3A4- Inhibitor (z.B.
Ketoconazol) behandelt werden.
03.02.2016
Trospium G04BD09 Gegenanzeigen: dialysepflichtiger Niereninsuffizienz
(Kreatinin-Clearance < 10 ml/min/1.73m²).
Bei Patienten mit mäßiger und schwerer
Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance 10 -
50 ml/min/1.73m² sollte die Anfangsdosis entsprechend der
Schwere der Nierenfunktionseinschränkung reduziert
werden. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 1-2 × 15 mg
pro Tag oder 1-2 × 15 mg jeden zweiten Tag.
03.02.2016
Darifenacin G04BD10 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Fesoterodin G04BD11 Gegenanzeigen: Gleichzeitige Anwendung von starken
CYP3A4-Hemmern bei Patienten mit mäßiger bis schwerer
Einschränkung der Nierenfunktion.
03.02.2016
93
Sildenafil G04BE03 Da bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (KrCl <
30 ml/min/1.73m²) die Sildenafil-Clearance vermindert ist,
sollte eine Dosis von 25 mg erwogen werden. Entsprechend
der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis bei
Bedarf schrittweise auf 50 mg bis 100 mg erhöht werden.
03.02.2016
Duloxetin G04BX18 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionseinschränkung
(Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1.73m²).
03.02.2016
Tamsulosin G04CA02 Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten
mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
<10 ml/min/1.73m²) geboten, da die Anwendung bei dieser
Patientengruppe bislang nicht untersucht wurde.
03.02.2016
Terazosin G04CA03 Vorsichtig steigern. 03.02.2016
Silodosin G04CA04 Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung
(Kreatinin-Clearance ≥ 30 bis < 50 ml/min/1.73m²) wird
eine Anfangsdosis von 4 mg einmal täglich empfohlen.
Diese Dosis kann nach einer Behandlungswoche auf 8 mg
einmal täglich erhöht werden, abhängig vom Ansprechen
des einzelnen Patienten. Eine Anwendung bei Patienten mit
schwerer Nierenfunktionsstörung (KrCl < 30
ml/min/1.73m²) wird nicht empfohlen.
03.02.2016
Tamsulosin und Dutasterid G04CA52 Die Behandlung von Patienten mit einer Kreatinin-
Clearance < 10 ml/min/1.73m² sollte mit Vorsicht
durchgeführt werden, da an diesen Patienten keine Studien
durchgeführt wurden.
03.02.2016
Finasterid G04CB01 Eine Dosisanpassung ist bei einer KrCl > 9 ml/min/1.73m²
nicht erforderlich.
03.02.2016
Fludrocortison H02AA02 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Dexamethason H02AB02 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Methylprednisolon H02AB04 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Prednisolon H02AB06 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Prednison H02AB07 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Hydrocortison H02AB09 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Levothyroxin-Natrium H03AA01 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Kombinationen von
Levothyroxin und
Liothyronin
H03AA03 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Levothyroxin,
Kombinationen
H03AA51 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Thiamazol H03BB02 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Iodide H03CA01 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Sultamicillin J01CR04 375 mg Tabletten:
Dosierungsintervall bei eingeschränkter Nierenfunktion:
KrCl l5-14 ml/min/1.73m² alle 24h
KrCl < 5 ml/min/1.73m² alle 48h
3g i.v.:
Dosierungsintervall bei eingeschränkter Nierenfunktion:
KrCl >30 ml/min/1.73m² alle 6-8h
KrCl 15- 30 ml/min/1.73m² alle 12h
KrCl 5-14 ml/min/1.73m² alle 24h
KrCl <5 ml/min/1.73m² alle >48h
03.02.2016
Sulfamethoxazol und
Trimethoprim
J01EE01 Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion: 03.02.2016
Kreatinin-Clearance Dosis
> 30 ml/min/1.73m² Standarddosis
15-30 ml/min/1.73m² Hälfte der Standarddosis
unter 15 ml/min/1.73m² Anwendung kontraindiziert
94
Azithromycin J01FA10 Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer
Nierenfunktionsstörung (GFR 10 – 80 ml/min/1.73m²) ist
keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit
schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 10 ml/min/1.73m²) ist
Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten eine 33%ige
Erhöhung der systemischen Azithromycin-Konzentration
beobachtet wurde.
03.02.2016
Norfloxacin J01MA06 Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤30
ml/min/1.73m² beträgt die empfohlene Dosis 1-mal täglich
1 Filmtablette Norfloxacin 400 mg.
03.02.2016
Nitroxolin J01XX07 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörungen 03.02.2016
Amphotericin B J02AA01 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörungen 03.02.2016
Methotrexat L01BA01 Gegenanzeigen: Kreatinin-Clearance < 60 ml/min/1.73m² 03.02.2016
Sunitinib L01XE04 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Leuprorelin L02AE02 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Tamoxifen L02BA01 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Bicalutamid L02BB03 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Enzalutamid L02BB04 Vorsicht geboten 03.02.2016
Exemestan L02BG06 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Mycophenolsäure L04AA06 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Leflunomid L04AA13 Gegenanzeigen: Patienten mit mittlerer bis schwerer
Niereninsuffizienz.
03.02.2016
Etanercept L04AB01 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Ciclosporin L04AD01 Mit Vorsicht aufgrund der Nephrotoxizität. 03.02.2016
Tacrolimus L04AD02 Mit Vorsicht aufgrund der Nephrotoxizität. 03.02.2016
Azathioprin L04AX01 Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollten die Dosen
im unteren Bereich des normalen Dosisbereiches liegen.
03.02.2016
Methotrexat L04AX03 Gegenanzeigen: Kreatinin-Clearance < 60 ml/min/1.73m² 03.02.2016
Indometacin M01AB01 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Diclofenac M01AB05 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörungen 03.02.2016
Acemetacin M01AB11 Mit Vorsicht, eine besonders sorgfältige ärztliche
Überwachung ist bei vorgeschädigter Niere erforderlich.
03.02.2016
Piroxicam M01AC01 Keine Einschränkungen. 03.02.2016
Ibuprofen M01AE01 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörung 03.02.2016
Naproxen M01AE02 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörung 03.02.2016
Dexibuprofen M01AE14 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörung (GFR <
30 ml/min/1.73m²)
03.02.2016
Celecoxib M01AH01 Gegenanzeigen: Geschätzte Kreatinin-Clearance < 30
ml/min/1.73m²
03.02.2016
Etoricoxib M01AH05 Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 30
ml/min/1.73m² ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die
Anwendung von Etoricoxib bei Patienten mit einer
Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1.73m² ist kontraindiziert
03.02.2016
Methotrexat M01CX01 Gegenanzeigen: Kreatinin-Clearance < 60 ml/min/1.73m² 03.02.2016
Sulfasalazin M01CX02 Gegenanzeigen: Schwere Niereninsuffizienz 03.02.2016
Diclofenac M02AA15 Keine Einschränkungen bei topischer Anwendung. 03.02.2016
Baclofen M03BX01 Gegenanzeigen: terminale Niereninsuffizienz;
Vorsicht bei eingeschränkter Nierenfunktion.
03.02.2016
Tizanidin M03BX02 Mit Vorsicht 03.02.2016
Tolperison M03BX04 Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde eine höhere
Zahl unerwünschter Ereignisse beobachtet. Bei Patienten
mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wird deshalb
eine individuelle Dosistitration unter engmaschiger
Überwachung des Zustands des Patienten und der
Nierenfunktion empfohlen. Die Anwendung von Tolperison
bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion
wird nicht empfohlen.
03.02.2016
Allopurinol M04AA01 Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion: 03.02.2016
Kreatinin-Clearance (in Tagesdosis
95
ml/min/1.73m²)
über 20 Standarddosis
10-20 100-200 mg
unter 10 <100 mg oder größere Intervalle
Febuxostat M04AA03 Mit Vorsicht 03.02.2016
Benzbromaron M04AB03 Gegenanzeigen: bei eingeschränkter Nierenfunktion 03.02.2016
Colchicin M04AC01 Es ist keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar.
Rote Liste: keine Einschränkung.
Beipackzettel: nach ärztlicher Rücksprache, da sich bei
eingeschränkter Nierenfunktion das Risiko unerwünschter
Arzneimittelwirkungen (Toxizität) erhöht.
03.02.2016
Alendronsäure M05BA04 Bei Patienten mit einer GFR > 35 ml/min/1.73m² ist eine
Dosisanpassung nicht erforderlich. Alendronat bei einer
GFR von weniger als 35 ml/min/1.73m² aufgrund
mangelnder Erfahrung nicht empfohlen.
03.02.2016
Ibandronsäure M05BA06 Infusionslösung: 05.02.2016
KrCl
(ml/min/1.73m²)
Dosierung/
Infusionszeit
Infusionsvolumen
≥50 bis <80 6 mg/15 Minuten 100 ml
≥30 bis <50 4 mg/1 Stunde 500 ml
<30 2 mg/1 Stunde 500 ml
Tabletten: Ibandronsäure wird bei Patienten mit einer
Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1.73m² wegen der
begrenzten klinischen Erfahrung nicht empfohlen.
Risedronsäure M05BA07 Gegenanzeigen: Schwere Nierenfunktionsstörung
(Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1.73m²)
05.02.2016
Denosumab M05BX04 Mit Vorsicht 05.02.2016
Chinin M09AA02 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Morphin N02AA01 Vorsicht bei schwerer Niereninsuffizienz 05.02.2016
Hydromorphon N02AA03 Patienten mit Nierenfunktionsstörungen benötigen
möglicherweise eine niedrigere als die empfohlene Dosis,
um eine ausreichende Analgesie zu erzielen.
05.02.2016
Oxycodon N02AA05 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Oxycodon mit Naloxon
(ATC seit 2016)
N02AA25 Mit Vorsicht 05.02.2016
Oxycodon, Kombinationen N02AA55 Mit Vorsicht 05.02.2016
Fentanyl N02AB03 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten, wenn
sie mit dem transdermalen Fentanyl-Pflaster oder Fentanyl
in anderer Form behandelt werden, sorgfältig auf
Anzeichen einer Intoxikation mit Fentanyl beobachtet und
die Dosis nötigenfalls reduziert werden.
05.02.2016
Buprenorphin N02AE01 Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit einer
Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich. Vorsicht ist
geboten bei Patienten mit einer schweren
Niereninsuffizienz (KrCl < 30 ml/min/1.73m²).
05.02.2016
Tramadol N02AX02 Mit Vorsicht. 05.02.2016
Tilidin, Kombinationen N02AX51 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Metamizol N02BB02 Strenge Nutzen-Risiko-Abwägung. Da bei eingeschränkter
Nierenfunktion die Eliminationsgeschwindigkeit
vermindert ist, sollten mehrfache hohe Dosen vermieden
werden. Bei nur kurzzeitiger Anwendung ist keine
Dosisreduktion notwendig. Zur Langzeitanwendung liegen
keine Erfahrungen vor.
05.02.2016
Paracetamol N02BE01 Leichte Niereninsuffizienz: Die Dosis sollte vermindert,
bzw. das Dosisintervall verlängert werden. Schwere
Niereninsuffizienz (KrCl < 10 ml/min/1.73m²):
Dosisintervall von mindestens 8 Stunden.
05.02.2016
Flupirtin N02BG07 Bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion
sollte eine Tagesdosis von 300 mg Flupirtinmaleat nicht
05.02.2016
96
überschritten werden.
Topiramat N02CX12 Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-
Clearance ≤ 70 ml/min/1.73m²) sollte Topiramat mit
Vorsicht verabreicht werden. Eine Halbierung der üblichen
Anfangs- und Erhaltungsdosis wird empfohlen. (Standard:
100-200mg verteilt auf 2 Dosen)
05.02.2016
Primidon N03AA03 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörungen 05.02.2016
Clonazepam N03AE01 Clonazepam darf bei Patienten mit beeinträchtigter
Nierenfunktion nur unter Vorsicht angewendet werden. In
diesen Fällen sollte die Dosis grundsätzlich reduziert
werden.
05.02.2016
Valproinsäure N03AG01 Besondere Vorsicht 05.02.2016
Lamotrigin N03AX09 Besondere Vorsicht 05.02.2016
Gabapentin N03AX12 Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion: 05.02.2016
Kreatinin-Clearance Tagesgesamtdosis
≥80 ml/min/1.73m² 900 bis 3.600 mg/Tag
50 bis 79 ml/min/1.73m² 600 bis 1.800 mg/Tag
30 bis 49 ml/min/1.73m² 300 bis 900 mg/Tag
15 bis 29 ml/min/1.73m² 150b bis 600 mg/Tag
<15 ml/min/1.73m² 150b bis 300 mg/Tag
Bei Patienten mit einer KrCl <15 ml/min/1.73m² sollte die
Tagesdosis proportional zur KrCl reduziert werden.
Levetiracetam N03AX14 Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion: 05.02.2016
Kreatinin-Clearance
(ml/min/1.73m²)
Dosis und
Einnahmeintervall
>80 500-1500 mg 2x tgl.
50-79 500-1000 mg 2x tgl.
30-49 250-750 mg 2x tgl.
<30 250-500 mg 2x tgl.
Dialysepflichtige Patienten 500 bis 1000 mg 1 x tgl.
Pregabalin N03AX16 Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion: 05.02.2016
KrCl
(ml/min/1.73m²)
Gesamttagesdosis Dosisintervall
≥ 60 600 mg/Tag 2-3x täglich
≥ 30 bis < 60 300 mg/Tag 2-3x täglich
≥ 15 bis < 30 150 mg/Tag 1-2x täglich
< 15 75 mg/Tag einmal täglich
Levodopa,
Decarboxylasehemmer und
COMT-Hemmer
N04BA03 Vorsicht bei schwerer Niereninsuffizienz 05.02.2016
Levodopa in Kombination
mit Carbidopa
N04BA10 Gegenanzeigen: schwere Nierenerkrankungen 05.02.2016
Levodopa in Kombination
mit Benserazid
N04BA11 Gegenanzeigen: schwere Nierenerkrankungen 05.02.2016
Ropinirol N04BC04 Gegenanzeigen: Schwere Niereninsuffizienz (KrCl < 30
ml/min/1.73m²) ohne regelmäßige Hämodialyse-
Behandlung.
05.02.2016
Pramipexol N04BC05 Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion: 05.02.2016
KrCl
(ml/min/1.73m²)
Gesamttagesdosis
Pramipexol-Base
Dosisintervall
20-50 1,57 mg 2x tgl.
< 20 1,1 mg einmal tgl.
Rotigotin N04BC09 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Haloperidol N05AD01 Vorsicht bei NI 05.02.2016
Melperon N05AD03 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Pipamperon N05AD05 Es ist keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar. Laut Roter Liste liegen keine Einschränkung bei
NI vor.
05.02.2016
Quetiapin N05AH04 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
97
Sulpirid N05AL01 Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion: 05.02.2016
Kreatinin-Clearance Dosis
30 - 60 ml/min/1.73m² 50 % der Tagesdosis
10 - 30 ml/min/1.73m² 30 % der Tagesdosis
< 10 ml/min/1.73m² 20 % der Tagesdosis
(Standardtagesdosis 400-800mg/Tag)
Tiaprid N05AL03 Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion: 05.02.2016
Kreatinin-Clearance Dosis
50-80 ml/min/1.73m² 75 % der Tagesdosis
10- 50 ml/min/1.73m² 50 % der Tagesdosis
unter 10 ml/min/1.73m² 25 % der Tagesdosis
(Standardtagesdosis je nach Indikation 300-1000mg)
Risperidon N05AX08 Mit Vorsicht 05.02.2016
Aripiprazol N05AX12 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Diazepam N05BA01 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhalten die
Hälfte der Tagesdosierung, d. h. anfangs 1/4 Tbl./Tag (2,5
mg Diazepam), max.1/2 Tbl./Tag (5 mg Diazepam)
05.02.2016
Medazepam N05BA03 Generell maximal über 4 Wochen verordnen. 05.02.2016
Oxazepam N05BA04 Mit Vorsicht 05.02.2016
Lorazepam N05BA06 Mit Vorsicht 05.02.2016
Bromazepam N05BA08 Patienten mit gestörter Nierenfunktion erhalten die Hälfte
der Standardtagesdosierung, d. h. maximal 6 mg tgl.
05.02.2016
Alprazolam N05BA12 Mit Vorsicht 05.02.2016
Hydroxyzin N05BB01 Besondere Vorsicht bei mäßiger bis schwerer
Niereninsuffizienz.
05.02.2016
Barbiturate in Kombination
mit anderen Mitteln
N05CB02 Mit Vorsicht 05.02.2016
Zopiclon N05CF01 Mit Vorsicht 05.02.2016
Zolpidem N05CF02 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Promethazin N05CM22 Patienten mit gestörter Nierenfunktion erhalten in der
Regel die Hälfte der angegebenen Tagesdosierung.
(Standard je nach Indikation 25-100mg)
05.02.2016
Clomipramin N06AA04 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Opipramol N06AA05 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Trimipramin N06AA06 Mit Vorsicht 05.02.2016
Amitriptylin N06AA09 Bei schweren Nierenschäden nur nach strenger Nutzen-
Risiko-Abwägung und entsprechenden
Vorsichtsmaßnahmen verordnen.
05.02.2016
Doxepin N06AA12 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Citalopram N06AB04 Bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine
Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von
Citalopram bei Patienten mit stark eingeschränkter
Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30
ml/min/1.73m²) wird nicht empfohlen, da keine
Erfahrungen vorliegen.
05.02.2016
Sertralin N06AB06 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Escitalopram N06AB10 Vorsicht ist geboten bei Patienten mit stark eingeschränkter
Nierenfunktion (KrCl <30 ml/min/1.73m²)
05.02.2016
Tranylcypromin N06AF04 Es ist keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar. Die Rote Liste listet schwere
Nierenfunktionsstörungen bzw. Nierenerkrankungen als
Gegenanzeigen.
05.02.2016
Mirtazapin N06AX11 Nach einer oralen Einmaldosis von 15 mg Mirtazapin war
die Clearance von Mirtazapin bei Patienten mit mäßiger
(Kreatinin-Clearance < 40 ml/min/1.73m²) und schwerer
(KreatininClearance ≤ 10 ml/min/1.73m²)
Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler
Nierenfunktion um etwa 30 % bzw. 50 % verringert. Die
durchschnittliche Plasmakonzentration von Mirtazapin
05.02.2016
98
erhöhte sich um etwa 55 % bzw. 115 %.
Bupropion N06AX12 Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Die empfohlene
Dosis für diese Patienten beträgt 150 mg einmal täglich.
05.02.2016
Venlafaxin N06AX16 Obwohl keine Änderung der Dosierung bei Patienten mit
einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) zwischen 30-70
ml/min/1.73m² erforderlich ist, wird zur Vorsicht geraten.
Bei Patienten mit GFR < 30 ml/min/1.73m² sollte die Dosis
um 50 % reduziert werden. (Standard: Einzeldosis max.
75mg- Gesamttagesdosis max. 225/Tag)
05.02.2016
Duloxetin N06AX21 Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer
Nierenfunktionsstörung (KrCl 30 - 80 ml/min/1.73m²) ist
keine Dosisanpassung notwendig. Duloxetin darf nicht bei
Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung
angewendet werden (Kreatinin-Clearance < 30
ml/min/1.73m²).
05.02.2016
Piracetam
N06BX03 Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion: 05.02.2016
KrCl
(ml/min/1.73m²)
Gesamttagesdosis Dosisintervall
50-79 2/3 des Standard 2-3x täglich
30-49 1/3 des Standard 2x täglich
< 30 1/6 des Standard 1x täglich
Dialyse kontraindiziert
(Standardtagesdosis 2,4g/Tag)
Donepezil N06DA02 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Rivastigmin N06DA03 Mit Vorsicht 05.02.2016
Galantamin N06DA04 Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörungen (KrCl <
9 ml/min/1.73m²), Patienten mit kombinierter klinisch
relevanter Leber- und Nierenfunktionsstörung.
Bei Patienten mit einer KrCl > 9 ml/min/1.73m² ist keine
Dosisanpassung erforderlich.
05.02.2016
Ginkgo-biloba-Blätter-
Trockenextrakt
N06DP01 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Memantin N06DX01 Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der
Nierenfunktion (KrCl 50-80 ml/min/1.73m²) ist keine
Anpassung der Dosis erforderlich. Bei Patienten mit einer
mittelschweren Nierenfunktionsstörung (KrCl 30-49
ml/min/1.73m²) sollte die Dosis 10 mg täglich betragen.
Bei guter Verträglichkeit über mindestens 7 Tage kann die
Dosis auf 20 mg pro Tag erhöht werden. Bei Patienten mit
schwerer Nierenfunktionsstörung (KrCl 5-29
ml/min/1.73m²) sollte die Dosis 10 mg pro Tag betragen.
05.02.2016
Pyridostigmin N07AA02 Für Patienten mit Nierenerkrankungen können niedrigere
Dosierungen erforderlich sein.
05.02.2016
Distigmin N07AA03 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Nalmefen N07BB05 Gegenanzeigen: Patienten mit schwerer
Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1.73m²).
05.02.2016
Betahistin N07CA01 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Cinnarizin, Kombinationen N07CA22 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Alpha-Liponsäure
(Thioctsäure)
N07XB01 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Thiamin, Kombinationen N07XB52 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Benfotiamin,
Kombinationen
N07XB56 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Homöopathische und
anthroposophische
Antivertigonosa,
Präparat: Vertigoheel®
Tbl.
N07XH20 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Beclometason R01AD01 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
99
Salbutamol R03AC02 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Fenoterol R03AC04 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Formoterol R03AC13 Keine Einschränkungen. 05.02.2016
Reproterol und
Cromoglicinsäure
R03AK05 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Salmeterol und Fluticason R03AK06 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Formoterol und Budesonid R03AK07 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Formoterol und
Beclometason
R03AK08 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Vilanterol und
Fluticasonfuroat
R03AK10 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Formoterol und Fluticason R03AK11 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Fenoterol und Ipratropium
bromid
R03AL01 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Indacaterol und
Glycopyrronium bromid
R03AL04 Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR
< 30 ml/min/1.73m²) nur anwenden, wenn der erwartete
Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.
06.02.2016
Beclometason R03BA01 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Budesonid R03BA02 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Ipratropium bromid R03BB01 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Tiotropium bromid R03BB04 Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR
< 50 ml/min/1.73m²) nur anwenden, wenn der erwartete
Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.
06.02.2016
Aclidinium bromid R03BB05 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Glycopyrroniumbromid R03BB06 Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR
< 50 ml/min/1.73m²) nur anwenden, wenn der erwartete
Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.
06.02.2016
Theophyllin R03DA04 Bei schweren Nierenfunktionsstörungen Kumulation
möglich.
06.02.2016
Montelukast R03DC03 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Roflumilast R03DX07 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Natriumchlorid R04AX03 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Acetylcystein R05CB01 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Dornase alfa
(Desoxyribonuclease)
R05CB13 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Eukalyptusöl,
Kombinationen
R05CP59 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Codein R05DA04 Bei eingeschränkter Nierenfunktion nur unter strenger
Nutzen-Risiko-Abwägung anwenden.
06.02.2016
Dimetinden R06AB03 Es ist keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar. Laut Rote Liste bestehen keine Einschränkungen
bei Nierenfunktionseinschränkungen.
06.02.2016
Cetirizin
R06AE07 Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion: 05.02.2016
KrCl
(ml/min/1.73m²)
Dosis Dosisintervall
50-79 10 mg einmal täglich
30-49 5 mg einmal täglich
< 30 5 mg alle 2 Tage
< 10 kontraindiziert
(Standardtagesdosis 2,4g/Tag)
Cyproheptadin R06AX02 Es ist keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar. Laut Rote Liste bestehen keine Einschränkungen
bei Nierenfunktionseinschränkungen.
06.02.2016
Loratadin R06AX13 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Ebastin R06AX22 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Hydroxyzin R06AX33 Besondere Vorsicht bei mäßiger bis schwerer
Niereninsuffizienz
06.02.2016
Ofloxacin S01AE01 Tabletten: 05.02.2016
100
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
KrCl
(ml/min/1.73m²)
Serumkreatinin Erhaltungsdosis
50-20 1,5-5 mg/dl 100-200 mg/Tag
<20 5 mg/dl 100 mg/Tag
Dialyse 100 mg/Tag
Clonidin S01EA04 AT: Keine Einschränkungen., Tabletten: besondere
Vorsicht bei fortgeschrittener NI
06.02.2016
Pilocarpin S01EB01 AT: Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Pilocarpin, Kombinationen S01EB51 AT: Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Dorzolamid S01EC03 AT: Gegenanzeigen: schwere Nierenfunktionsstörungen
(Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1.73m²)
06.02.2016
Timolol S01ED01 AT: Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Latanoprost S01EE01 AT: Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Bimatoprost S01EE03 AT: Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Retinol S01XA02 AT und Gel: Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Künstliche Tränen und
andere indifferente Mittel
Präparat: Sic Ophtal®
S01XA20 Es ist keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar. Nicht in Roter Liste aufgeführt. Laut Gelber
Liste bestehen keine Einschränkungen bei
Nierenfunktionseinschränkungen.
06.02.2016
Carbomer S01XC07 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Andere Ophthalmica,
Filmbildner
Präparat: 1-
Perfluorhexyloctan
Augentropfen
S01XC10 Es ist keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar. Nicht in Roter Liste aufgeführt. Laut Gelber
Liste bestehen keine Einschränkungen bei
Nierenfunktionseinschränkungen.
06.02.2016
Polystyrolsulfonat V03AE01 Mit Vorsicht. 06.02.2016
Sevelamer V03AE02 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Calciumfolinat V03AF03 Keine Einschränkungen. 06.02.2016
Andere Diätetika-
Kombinationen
Präparat: KELTICAN®
V06DX50 Es ist keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar. Nicht in Roter Liste aufgeführt. Laut Gelber
Liste bestehen keine Einschränkungen bei
Nierenfunktionseinschränkungen.
06.02.2016
Nahrungsergänzungsmittel
Präparat: Vitamin B
Komplex®
V06XX02 Es ist keine Fachinformationen auf www.fachinfo.de
verfügbar. Nicht in Roter Liste aufgeführt. Laut Gelber
Liste bestehen keine Einschränkungen bei
Nierenfunktionseinschränkungen.
06.02.2016
Quelle: Fachinfo.de Einige Textpassagen wurden wortwörtlich übernommen. Alle ausgewerteten Fachinformationen wurden digital archiviert und können auf Anfrage zur Verfügung gestellt werden. ATC: Anatomical Therapeutic Chemical / Defined Daily Dose Classification; KrCl: Kreatinin-Clearance; eGFR: geschätzte glomerulären Filtrationsrate; KI: Kontratindikation; ESRD: End Stage Renal Disease; LAE: Lungenarterienembolie; TVT: tiefe Venenthrombose; STEMI: ST-Hebungs-Myokardinfarkt; NSTEMI: Myokardinfarkt ohne ST-Strecken-Hebung
101
8.3 Formal kontraindizierte Medikamentenverordnungen bei
eingeschränkter Nierenfunktion
Tab. 16: Formal kontraindizierte Medikamentenverordnungen bei eingeschränkter Nierenfunktion
Wirkstoff GFR, ab der laut Fachinformation eine KI vorliegt (in ml/min/1.73m²)
Anzahl der Patienten, die trotz formaler KI das Medikament erhalten
Phenprocoumon ≤ 30 21
Metformin GFR* < 45 ≤ 45 15
Metformin/ Sitagliptin ≤ 60 10
Methotrexat ≤ 60 9
Kalium ≤ 60 8
Alendronsäure ≤ 35 4
Spironolacton ≤ 30 4
Lercanidipin ≤ 30 3
Calcium ≤ 30 2
Citalopram ≤ 30 2
Dihydralazin ≤ 30 2
Hydrochlorothiazid ≤ 30 2
Ibuprofen ≤ 30 2
Perindopril/Indapamid ≤ 60 2
Amphotericin ≤ 30 1
Benzbromaron ≤ 60 1
Candesartan/ Hydrochlorothiazid
≤ 30 1
Celiprolol ≤ 30 1
Dapagliflozin ≤ 60 1
Diclofenac ≤ 30 1
Dronedaron ≤ 30 1
Enalapril/ Hydrochlorothiazid ≤ 30 1
Enalapril/Lercanidipin ≤ 30 1
Empagliflozin ≤ 45 1
Indapamid ≤ 30 1
Leflunomid ≤ 45 1
Metformin/ Saxagliptin ≤ 60 1
Metformin/ Glibenclamid ≤ 60 1
102
Methionin ≤ 60 1
Methyldopa ≤ 30 1
Nebivolol ≤ 15 1
Ranolazin ≤ 30 1
Rivaroxaban ≤ 15 1
Telmisartan / Hydrochlorothiazid
≤ 30 1
Terbinafin ≤ 50 1
Tolperison ≤ 30 1
Valsartan/ Hydrochlorothiazid ≤ 30 1
GFR = glomeruläre Filtrationsrate, KI = Kontraindikation
103
8.4 Formal überdosierte Medikamentenverordnungen bei
eingeschränkter Nierenfunktion
Tab. 17: Aufgrund der eingeschränkten GFR Medikamente überdosierte Medikamente
Wirkstoff GFR, ab der laut Fachinformation die Maximaldosis vermindert ist (in ml/min/1.73m²)
Gesamtzahl Verordnungen im genannten GFR-Bereich
Überdosierte Verordnungen im genannten GFR Bereich (nach GFR-Bereich und gesamt)
Ramipril ≤ 60 125 52 52
Sitagliptin ≤ 49 and ≥ 30
≤ 29
36
3
12
2
14
Simvastatin/Ezetimib ≤ 60 14 8 8
Furosemid ≤ 60 and ≥ 21 55 5 5
Ramipril/Amlodipin ≤ 60 6 5 5
Olmesartan/Amlodipin/ Hydrochlorothiazid
≤ 60 and ≥ 30 6 4 4
Saxagliptin ≤ 60 and ≥ 10 6 4 4
Piracetam ≤ 79 and ≥ 50
≤ 49 and ≥ 30
≤ 29
4
1
1
1
1
1
3
Ranitidin ≤ 50 6 3 3
Levetiracetam ≤ 79 and ≥ 50
≤ 49 and ≥ 30
≤ 29
2
3
1
0
2
0
2
Sultamicillin ≤ 60 2 2 2
Allopurinol ≤ 20 and ≥ 10 2 1 1
Gabapentin ≤ 79 and ≥ 50
≤ 49 and ≥ 30
≤ 29 and >= 15
<15
6
8
1
0
0
1
0
0
1
Memantin ≤ 49 and >= 30
<30
4
0
1
0
1
Olmesartan/Amlodipin ≤ 60 and ≥ 20 4 1 1
Pentoxifyllin ≤ 30 1 1 1
Apixaban ≤ 29 and ≥ 15 1 0 0
Bromazepam ≤ 60 2 0 0
Bupropion ≤ 60 1 0 0
Captopril ≤ 60 and ≥ 41 3 0 0
104
Enoxaparin ≤ 30 1 0 0
Moxonidin ≤ 60 and ≥ 30
≤ 29
29
2
0
0
0
Nebivolol ≤ 60 and ≥ 15 10 0 0
Ofloxacin ≤ 50 and ≥ 20
<20
1
0
0
0
0
Pramipexol ≤ 50 and ≥ 20
<20
1
0
0
0
0
Pregabalin ≤ 60 and ≥ 30
≤ 29 and ≥ 15
≤ 14
14
1
2
0
0
0
0
Promethazin ≤ 60 3 0 0
Quinapril ≤ 60 and ≥ 30 1 0 0
Quinapril/ Hydrochlorothiazid
≤ 60 and ≥ 30 1 0 0
Ramipril/ Hydrochlorothiazid
≤ 60 and ≥ 30 11 0 0
Ramipril/Piretanid ≤ 60 and ≥ 30 1 0 0
Rivaroxaban ≤ 49 and ≥ 15 11 0 0
Sildenafil ≤ 60 1 0 0
Silodosin ≤ 50 and ≥ 30 1 0 0
Simvastatin ≤ 29 18 0 0
Sulpirid ≤ 60 and ≥ 30
≤ 29 and ≥ 10
<10
5
1
0
0
0
0
0
Tiaprid ≤ 60 and ≥ 50
≤ 49 and ≥ 10
< 10
1
0
0
0
0
0
0
Topiramat ≤ 60 1 0 0
Venlafaxin ≤ 29 1 0 0
GFR = glomeruläre Filtrationsrate
105
8.5 Fehlverordnungen unter Berücksichtigung der neuen eGFR-
Grenzwerte für Metformin und der Verordnung von Phenprocoumon
im CKD-Stadium 4
Tab. 18: Kontraindizierte Medikamentenverordnungen bei eingeschränkter Nierenfunktion unter Berücksichtigung der neuen eGFR-Grenzwerten für Metformin und der empfohlenen Verordnung von Phenprocoumon
Wirkstoff GFR, ab der laut Fachinformation eine KI vorliegt (in ml/min/1.73m²)
Anzahl der Patienten, die trotz formaler KI das Medikament erhalten
Metformin/ Sitagliptin ≤ 60 10
Methotrexat ≤ 60 9
Kaliumpräparate ≤ 60 8
Alendronsäure ≤ 35 4
Spironolacton ≤ 30 4
Lercanidipin ≤ 30 3
Calcium ≤ 30 2
Citalopram ≤ 30 2
Dihydralazin ≤ 30 2
Hydrochlorothiazid ≤ 30 2
Ibuprofen ≤ 30 2
Metformin GFR* < 30 ≤ 30 2
Perindopril/Indapamid ≤ 60 2
Amphotericin ≤ 30 1
Benzbromaron ≤ 60 1
Candesartan/ Hydrochlorothiazid
≤ 30 1
Celiprolol ≤ 30 1
Dapagliflozin ≤ 60 1
Diclofenac ≤ 30 1
Dronedaron ≤ 30 1
Enalapril/ Hydrochlorothiazid ≤ 30 1
Enalapril/Lercanidipin ≤ 30 1
Empagliflozin ≤ 45 1
Indapamid ≤ 30 1
Leflunomid ≤ 45 1
Metformin/ Saxagliptin ≤ 60 1
Metformin/ Glibenclamid ≤ 60 1
106
Methionin ≤ 60 1
Methyldopa ≤ 30 1
Nebivolol ≤ 15 1
Ranolazin ≤ 30 1
Rivaroxaban ≤ 15 1
Telmisartan / Hydrochlorothiazid
≤ 30 1
Terbinafin ≤ 50 1
Tolperison ≤ 30 1
Valsartan/ Hydrochlorothiazid ≤ 30 1
GFR = glomeruläre Filtrationsrate, KI = Kontraindikation
107
8.6 Multivariate Analyse von Prädiktoren für Fehlverordnungen
unter Berücksichtigung der Praxisnummer
n = 589; max. neu skaliertes R² = 0.1446; area under the curve = 0,709; Hosmer-Lemeshow-Test p= 0.32
Abb. 11:Odds-Ratios mit 95%-Konfidenzintervallen, unter Berücksichtigung der Praxisnummer
108
8.7 Multivariate Analyse von Prädiktoren für Fehlverordnungen
unter Berücksichtigung der neuen Metformin GFR-Grenzwerte und
der empfohlenen Verordnung von Phenprocoumon im CKD-
Stadium 4
n = 589; max. neu skaliertes R² = 0.1247; area under the curve = 0,693; Hosmer-Lemeshow-Test p= 0.45
Abb. 12:Odds-Ratios mit 95%-Konfidenzintervallen, finales Model unter
Berücksichtigung der neuen Metformin GFR-Grenzwerte und der empfohlenen
Verordnung von Phenprocoumon im CKD Stadium 4
109
8.8 Multivariate Analyse von Prädiktoren für Fehlverordnungen
unter Berücksichtigung der Praxisnummer
Tab. 19: Spearmans Rangkorrelationskoeffizient Spearmans Rangkorrelationskoeffizient
Prob > |r| unter H0: Rho=0
CKD ≥3b Alter in Jahren
CKD in EDV
Geschlecht art. HT D. m. ≥ 5 Med. KvE Praxis- nummer
CKD ≥3b
1.00
-0. 0.04
0.2 0.28
0.20
<.0001
0.03
0.44
-0.01
0.78
0.10
0.01
0.06
0.14
-0.06
0.16
0.004
0.91
Alter in Jahren
-0.03
0.43
1.00
0.04
0.31
0.13
0.002
0.04
0.31
-0.03
0.51
0.02
0.55
-0.05
0.27
-0.03
0.54
CKD in EDV
0.20
<.0001
0.04
0.31
1.00
-0.04
0.32
0.19
<.0001
0.09
0.02
0.15
0.0003
0.02
0.59
0.0008
0.98
Geschlecht
0.03
0.44
0.13
0.002
-0.04
0.32
1.00
0.05
0.20
-0.02
0.66
-0.06
0.17
0.03
0.46
0.01
0.78
Arterielle Hypertonie
-0.02
0.78
0.04
0.31
0.19
<.0001
0.05
0.20
1.00
0.07
0.08
0.16
<.0001
0.40
<.0001
0.05
0.27
Diabetes mellitus Typ 2
0.10
0.01
-0.03
0.51
0.10
0.02
-0.02
0.66
0.07
0.08
1.00
0.13
0.002
0.04
0.38
0.08
0.05
≥ 5 Medi-kamente
0.06
0.14
0.02
0.55
0.15
0.0003
-0.06
0.17
0.16
<.0001
0.13
0.0021
1.00
0.03
0.45
0.05
0.21
Kardio-vaskuläre Erkrankung
-0.06
0.16
-0.05
0.27
0.02
0.59
0.03
0.46
0.40
<.0001
0.04
0.38
0.03
0.45
1.00
0.04
0.39
Praxis- nummer
0.004
0.91
-0.03
0.54
0.0008
0.98
0.01
0.78
0.05
0.27
0.08
0.05
0.05
0.21
0.04
0.39
1.00
Anzahl Dauer- medikationen
0,21 -0.01 0.15 -0.02 0.11 0.23 0.61 -0.04 -0.09
<.001 0.80 0.0003 0.65 0.008 <.0001 <0.0001 0.32 0.03
CKD ≥3b= chronic kidney disease Stadium 3b oder höher; CKD in EDV= Verschlüsselung der Chronic kidney disease in der Praxis EDV; art. HT = arterielle Hypertonie; D. m. = Diabetes mellitus Typ 2; ≥5 Med.= Polypharmazie ≥5 Medikamente; KvE = Kardiovaskuläre Erkrankung (kardiovaskuläre Erkrankungen als Dauerdiagnose: koronare Herzerkrankung, Z.n. Myokardinfarkt, Z.n. Schlaganfall, Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, periphere arterielle Verschlusskrankheit oder arterielle Hypertonie)
110
8.9 Ethikvotum
111
8.10 STROBE Statement
Checklist of items that should be included in reports of cross-sectional studies Item No Recommendation reported
Title and abstract 1 (a) Indicate the study’s design with a commonly used term in the title or the abstract
(b) Provide in the abstract an informative and balanced summary of what was done and what was found
Introduction
Background/rationale 2 Explain the scientific background and rationale for the investigation being reported
Objectives 3 State specific objectives, including any prespecified hypotheses
Methods
Study design 4 Present key elements of study design early in the paper
Setting 5 Describe the setting, locations, and relevant dates, including periods of recruitment, exposure, follow-up, and data collection
Participants 6 (a) Give the eligibility criteria, and the sources and methods of selection of participants
Variables 7 Clearly define all outcomes, exposures, predictors, potential confounders, and effect modifiers. Give diagnostic criteria, if applicable
Data sources/ measurement
8* For each variable of interest, give sources of data and details of methods of assessment (measurement). Describe comparability of assessment methods if there is more than one group
Bias 9 Describe any efforts to address potential sources of bias
Study size 10 Explain how the study size was arrived at
Quantitative variables 11 Explain how quantitative variables were handled in the analyses. If applicable, describe which groupings were chosen and why
Statistical methods 12 (a) Describe all statistical methods, including those used to control for confounding
(b) Describe any methods used to examine subgroups and interactions
(c) Explain how missing data were addressed
(d) If applicable, describe analytical methods taking account of sampling strategy
(e) Describe any sensitivity analyses *Give information separately for exposed and unexposed groups.
112
Item No Recommendation reported
Results
Participants 13* (a) Report numbers of individuals at each stage of study-eg numbers potentially eligible, examined for eligibility, confirmed eligible, included in the study, completing follow-up, and analysed
(b) Give reasons for non-participation at each stage
(c) Consider use of a flow diagram
Descriptive data 14* (a) Give characteristics of study participants (eg demographic, clinical, social) and information on exposures and potential confounders
(b) Indicate number of participants with missing data for each variable of interest
Outcome data 15* Report numbers of outcome events or summary measures
Main results 16 (a) Give unadjusted estimates and, if applicable, confounder-adjusted estimates and their precision (eg, 95% confidence interval). Make clear which confounders were adjusted for and why they were included
(b) Report category boundaries when continuous variables were categorized
(c) If relevant, consider translating estimates of relative risk into absolute risk for a meaningful time period
Other analyses 17 Report other analyses done—eg analyses of subgroups and interactions, and sensitivity analyses
Discussion
Key results 18 Summarise key results with reference to study objectives
Limitations 19 Discuss limitations of the study, taking into account sources of potential bias or imprecision. Discuss both direction and magnitude of any potential bias
Interpretation 20 Give a cautious overall interpretation of results considering objectives, limitations, multiplicity of analyses, results from similar studies, and other relevant evidence
Generalizability 21 Discuss the generalizability (external validity) of the study results
Other information
Funding 22 Give the source of funding and the role of the funders for the present study and, if applicable, for the original study on which the present article is based
113
8.11 Danksagung
Mein großer Dank gilt allen an der Studie beteiligten Hausärzten und ihren
engagierten Teams von medizinischen Fachangestellten, für die zeitaufwendige
Unterstützung bei der Datenerhebung.
Die gute Betreuung durch meinen Doktorvater Prof. Chenot war für mich während
der gesamten Zeit meiner Promotion eine zuverlässige Hilfe. Ich möchte mich aber
auch bei allen anderen Mitarbeitern der Abteilung Allgemeinmedizin der
Universitätsmedizin Greifswald bedanken. Besonders möchte ich hierbei Christina
Raus und Fabian Ludwig erwähnen, die mit mir viele Stunden mit der Erhebung und
Eingabe der Studiendaten verbracht haben.
Außerdem danke ich der KfH-Stiftung Präventivmedizin, welche die Durchführung
dieser Studie durch finanzielle Unterstützung umsetzbar gemacht hat.
Nicht zuletzt gilt mein Dank meiner Familie, die mir während der Zeit meiner
Promotion liebevoll zur Seite gestanden hat.
8.12 Eidesstattliche Erklärung
Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Dissertation selbständig verfasst und
keine anderen als die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe.
Die Dissertation ist bisher keiner anderen Fakultät, keiner anderen
wissenschaftlichen Einrichtung vorgelegt worden.
Ich erkläre, dass ich bisher kein Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und
dass eine Aberkennung eines bereits erworbenen Doktorgrades nicht vorliegt.
Greifswald, den 01.11.2017
Datum Unterschrift
