Prof. Dr. Tobias Derfuss

Neurologische Klinik und Poliklinik, Department Innere Medizin

Universitätsspital Basel

Basler Demenz Forum

14.11.2019

Spotlight: Multiple Sklerose im Alter

Disclosures

Die Forschungsgruppe von Prof. Derfuss wird unterstützt von Novartis,

Merck, Biogen, GeNeuro, MedDay, Roche, Sanofi Genzyme, Actelion,

Celgene.

Chronische Autoimmunerkrankung der

weissen Substanz des zentralen

Nervensystems basierend auf einer

genetischen Prädisposition und

Umweltfaktoren

Definition der Multiple Sklerose

Epidemiologie der MS

MS Patienten in der Schweiz 15.000 ?

Inzidenz 3-7/100.000

Prävalenz 50 -200/100.000

Geographische Verteilung Nor-Süd Gradient

Erkrankungsalter 20 - 40 Jahre

Geschlechtsverhältnis 3:1 (progr. 1:1) (Frauen:Männer)

familiäre MS• Verwandte ersten Grades 30 x höheres Risiko• Eineiige Zwillinge 300 x höheres Risiko

Geographische Verteilung der MS

▪ Genetische Prädispostion (MHC, …)

▪ Fehlfunktion des Immunsystems

▪ Infektionen als Trigger der Erkrankung oder von Schüben (EBV,

HHV 6, …)

▪ Vitamin D

▪ Hygiene

▪ Rauchen

▪ Kopftrauma

Multiple Sclerosis – Hypothesen zur Ätiologie

Immunologische Pathomechanismen der MS

R. Martin,

Ann Rev Immunol, 2005

Chronizität

MS

• Schubförmig

• Chronisch

progredient

benigne

MS

Isolierte

• Optikusneuritis

• Transverse

Myelitis

fulminanteADEM

Spezifische Verteilung der Läsionen•Devic Syndrom/Neuromyelitis optica

•Balo’s konzentrische Sklerose

Progrediente

chronische

Myelopathie

MS ist Teil eines Spektrums autoimmun-

entzündlicher Erkrankungen des ZNS

• schubförmig (bei Beginn ca. 85%)

• anfangs durchschnittl.1,8 Schübe pro Jahr

• Schubhäufigkeit nimmt über die Jahre ab

• Unter hocheffektiven Therapien ca. 0,1 Schübe/Jahr

▪ Sekundär progredient (ca. 50-60% im Verlauf, steigt auf fast

100% bei langem Follow-up)

▪ Primär progredient (10%)

▪ Benigne MS: nach 20 Jahren haben ca. 15% keine

wesentliche Einschränkung der Gehfähigkeit

▪ Fulminante Krankheitsverläufe

Heterogener Krankheitsverlauf

Schematische Darstellung des

Krankheitsverlaufes der MS

Zeitachse

Schubförmige MS

Sekundär progrediente MS

Schw

ere

der

Behin

deru

ng

Schub

Schubdefinition: neue oder wiederkehrende neurologische Symptome, die für mehr

als 24 Stunden anhalten, nicht mit Infekt/Fieber assoziiert sind und wieder

(zumindest teilweise) remittieren

Diagnose der MS

▪ Klinische Anamnese

▪ Schubförmiger Verlauf mit nezurologischen Symptomen, die verschiedenen Arealen des ZNS

zuzuordnen sind

▪ MRI

▪ aktive (KM-aufnehmende Läsionen) und inaktive Läsionen (hyperintens in der T2-Wichtung)

▪ supratentorielle, infratentorielle, perventriukläre, juxtakortikale oder spinale Lokalisation

▪ Evozierte Potentiale

VEP, SEP, AEP, MEP

▪ Liquor Analyse

▪ intrathekale IgG Produktion, oligoklonale Banden

▪ Manchmal lymphozytäre Pleozytose

-> Dissemination in Raum und Zeit

Zeit

MRT

Symptom

1. Schub 2. Schub

Pathologie

Klinisch sichtbare Krankheitsaktivität ist Spitze des Eisbergs

Neuronen

Destruktion

Radiologisch isoliertes

Syndrom

Klinisch isoliertes

Syndrom

Schubförmige MS

Freedman, Neurol Sci, 2008

MS im Alter

• Unterscheidung MS im Alter versus late onset MS

• Prävalenz der MS nimmt zu (1984:32/100.000; 2006: 226/100.00), parallel nimmt auch MS im Alter zu

• Die hauptsächliche MS-Prävalenz liegt in der Altersgruppe 55-59 Jahre

• MS im Alter: 14 % der MS Patienten in den USA und 18 % der MS Patienten in Italien sind älter als 65

Jahre

• Lebenserwartung durch MS um 6-10 Jahre verkürzt, höchstes Mortalitätsrisiko im Alter 50-59

verglichen zur Gesamtbevölkerung

Schweitzer et al., Curr Opinion in Neurology 2019

Late onset MS

Definition der late onset MS:

• late onset MS (LOMS):

Beginn nach dem 50.Lebensjahr (3.4-4.8% aller

Diagnosen)

• very late onset MS (VLOMS):

Beginn nach 60. Lebensjahr (0.5% aller Diagnosen)

• Kennzeichen der LOMS:

• Häufiger motorische Symptome

• Häufiger primär progredienter Verlauf

• Häufiger spinale Läsionen

• Seltener Pleozytose im Liquor, aber OKBs gleich

häufig

Kis et al, J Neurol 2008

Klinische Charakteristika

MRI Charakteristika

Spezifische Probleme bei MS im Alter

• Ältere MS Patienten haben eine höhere Rate von Ko-Morbiditäten und ein alterndes Immunsystem

(Immunseneszenz)

Immuntherapien könnten andere Nebenwirkungen in dieser Patientengruppe haben

• Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit immunmodulierender Therapien bei älteren Patienten fehlen, da sie in

klinischen Studien ausgeschlossen wurden

• Subgruppen-Analysen zeigen, dass immunmodulatorische Therapien mit zunehmendem Alter (zunehmender

Krankheitsdauer) weniger wirken

• Es ist unklar, ob ältere Patienten mit stabiler MS die Behandlung stoppen können.

• Lifestyle Modifikationen könnten den Verlauf der MS (durch eine Verbesserung der Komorbiditäten) und die

Lebensqualität verbessern

Vaughn et al., Nat. Rev. Neurol., 2019

Subgruppen Analyse einer Phase III Studie zu Siponimod bei

sekundär progredienter MS

Kappos L, et al. Lancet 2018;391:1263–1273 CI, confidence interval; 3m-CDP, 3-month confirmed disability progression; DMTs, disease-modifying therapies; EDSS, Expanded Disability Status Scale; Gd+, gadolinium enhancing; IFNB1b, interferon beta 1-b; MSSS, Multiple Sclerosis Severity Score.

Effekt einer Interferon beta Behandlung ist abhängig vom

Alter der Patienten

Weideman et al., Front Neurol 2017

Alter der Patienten (Jahre)

Reduktion d

er

Behin

deru

ng in %

Altersabhängiger Therapieeffekt trifft auf alle

Therapieformen zu

Weideman et al., Front Neurol 2017

Alter der Patienten (Jahre)

Reduktion d

er

Behin

deru

ng in %

Überlegungen zum Therapieeffekt im Alter

• Studien hatten nur relativ geringen Anteil an älteren Patienten

die Sensitivität, einen Behandlungseffekt zu sehen, ist gering

• Es wird nicht unterschieden zwischen alten MS Patienten mit langer und kurzer

Krankheitsdauer (MS im Alter versus late onset MS)

alte Patienten mit kurzer Krankheitsdauer verhalten sicher eher wie junge

Patienten, d.h. mehr inflammatorische Aktivität und besseres Therapieansprechen

• Das Nutzen/Risiko Verhältnis einer Therapie im Alter verschiebt sich zu Ungunsten

einer Therapie

weniger Effekt der Therapie, aber mehr Nebenwirkungen

Risiko von Infektionen und Malignomen ist im Alter erhöht und

könnte durch Therapien potenziert werden

Schweitzer et al., Curr Opinion in Neurology 2019

CAVE: Manche Patienten profitieren aber von einer

Therapie trotz hoher Behinderung/hohem Alter

Lizak et al., JNNP, 2017

Neue Klassifikation der progredienten MS:

Relevanz von Aktivität und Progression

a Activity determined by clinical relapses assessed at least annually and/or MRI activity (contrast-

enhancing lesions, and new and unequivocally enlarging T2 lesions); b Progression measured by

clinical evaluation, assessed at least annually. If assessments are not available, activity and

progression are ‘indeterminate’.

Lublin FD, et al.

Neurology 2014; 83:278–

286.

Folgen eines Stoppens der immunmodulatorischen Therapie

Kister at al., JNNP, 2016

Einschlusskriterien in Studie:

• mind. 18 Jahre bei Therapiestop

• keine Erkrankungsschübe in den letzten 5

Jahren

• durchgehende Behandlung mit IFN oder

GAT über mind. 5 Jahre vor Einschluss

• Behandlung wurde nicht wieder begonnen

Schübe und Behinderungsprogression nach einer

Therapiestop

• 36 % der Therapiestopper hatten einen

Schub nach median 1.81 Jahren

• hinsichtlich Schubaktivität gab es aber

keinen signifikanten Unterschied

zwischen Stoppern und behandelten Pat.

• Zeit bis zur bestätigten

Behinderungsprogression war signifikant

kürzer bei den Stoppern (aHR 1.47,

p=0.001)

Kister at al., JNNP, 2016

Komorbiditäten und ihre Konsequenzen

• Häufigste Komorbiditäten der MS sind:

• Depression

• Angststörung

• Bluthochdruck

• Hypercholesterinämie

• Chronische Lungenerkrankungen

• Vaskuläre Komorbiditäten nehmen zu mit dem Alter

und sind höher bei MS als in der

Gesamtbevölkerung

• Häufigste autoimmune Komorbiditäten sind:

• Thyreoiditis

• Psoriasis

Marrie et al., MS Journal 2015

Komorbiditäten und ihre Konsequenzen

Rauchen

EBV Infektion

Kopftrauma

MS

erhöhen Risiko erhöht Risiko

Vaskulären und

psychiatrischen

Komorbiditäten

erhöhen Risiko

Progression der MS

Kognitive Defizite nehmen mit dem Alter bei MS zu

Branco et al., Neurol. Sciences 2019

Charakteristika der kognitiven Defizite unterscheiden sich nicht bei

jungen und alten MS Patienten

• Verwendete Tests:

• selective reminding test (SRT) (Wörter lernen)

• 10/36 spatial recall test (SPART) (räumliches Lernen)

• paced auditory serial addition test (PASAT) (Addieren von Zahlen)

• Symbol digit modalities test (SDMT) (Informationsprozessierung und Aufmerksamkeit)

• Word list generation (WLG) (verbale Leistung)

• Stroop Test

• Kognitive Veränderungen werden

als MS assoziiert interpretiert

Branco et al., Neurol. Sciences 2019

Schlussfolgerungen

• MS im Alter wird häufiger durch höhere Inzidenz der MS, gestiegene Lebenserwartung und

verbesserte Therapie der MS.

• Unterscheidung zwischen late onset MS und MS im Alter ist wichtig, da die Krankheitsdauer

mehr mit Therapieansprechen korreliert als das Alter.

• MS im Alter ist häufiger als late onset MS.

• Bei Nachweis von Aktivität (klinische Schübe, neue Läsionen im MRI) und/oder klinischer

Verschlechterung der neurologischen Defizite macht eine Therapie auch im Alter Sinn.

• Nebenwirkungen der Immuntherapien könnten im Alter anders/häufiger sein als in den

(jüngeren) Studienpopulationen.

Interdisziplinäres Team des MS-Zentrums Basel