Bayerischer Internisten Kongress 2017 · Aktuell: JAMA September 2017 • Daten der WHI-Studie aus den Östrogen+Gestagen- sowie Östrogen-mono-Studien wurden in Hinblick auf Gesamtmortalität

Multizentrische Fal-/Kontrollsutdie

Gynäkologische Endokrinologie undReproduktionsmedizin TU München

PD Dr. med. Vanadin Seifert-KlaussFrauenklinik und Poliklinik, TU München

Hormon(ersatz)therapie bei der Frau:Was müssen Internist(inn)en wissen?

Bayerischer Internisten Kongress 2017

Aktuell: JAMA September 2017• Daten der WHI-Studie aus den Östrogen+Gestagen- sowie Östrogen-mono-Studien wurden

in Hinblick auf Gesamtmortalität und Ursachen-spezifische Mortalität untersucht

• Studiendesign: 2 RPCTs an 27.347 Frauen zwischen 50 und 79 Jahre an 40 Zentren in denUSA

• 0,625mg CEE + 2,5mg MPA tgl. vs Plazebo (16.608 Frauen) bzw. 0,625mg CEE mono(Z.n. Hysterektomie) vs. Plazebo (10.739 Frauen)

• Follow up über median 18 Jahre (Interventionszeitraum + Postinterventionszeitraum),Ende des Beobachtungszeitraums am 31.12.2014

• Gesamtmortalität (kumulatives 18-year follow-up): 7489 Todesfälle bis zum 31.12.2014,davon 1088 während der Interventionsphase und 6401 in der Postinterventionsphase

in der gepoolten Kohorte 27,1% mit Hormontherapie vs. 27,6% mit Plazebo (HR,0.99[95%CI,0.94-1.03]; P = 0.60)

26,4% mit CEE+MPA vs. 26,0% mit Plazebo (HR, 1.02 [95% CI, 0.96-1.08]; P = 0.51),

28.3%mit CEE mono vs. 30.0% mit Plazebo (HR, 0.94 [95% CI, 0.88-1.01]; P = 0.11)

Manson JE et al. : Menopausal Hormone Therapy and Long-term All-Cause and Cause-Specific Mortality JAMA. 2017;318(10

Phasen der Perimenopause

Klinikum rechts der Isar

Quelle: Kiechle, Gynäkologie und Geburtshilfe

Hormontherapie - PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss

Menstruation

Seite

Durchschnittsalter Menopause: 51-52 Jahre1% der Frauen: Prämature Ovarialinsuffizienz (Menopause vor dem 40. LJ)

8 von 10 Frauen perimenopausale Symptome, v.a. Hitzewallungen und Nachtschweiß

25% haben schwere Symptome, die die Lebensqualität stark einschränken

Klimakterische Beschwerden:

• Vasomotorische Beschwerden (VMS), Hitzewallungen, nächtliches Schwitzen

• Schlafstörungen

• Arthralgien, Gelenksteifigkeit, - schmerzen

• Vaginale Trockenheit, Dyspareunie

• Angst, Reizbarkeit, Depression

• Palpitationen

• Hauttrockenheit

• Libidoverlust

• Fatigue

Symptome könne einige Jahre vor Menopause einsetzen und

bis zu 13 Jahre andauern

PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss

Zusammenhang mitMenopause unklar

SeitePD Dr. Vanadin Seifert-Klauss

SWAN* – zur Dauer vasomotorischer Symptome

*) Study of Women’s Health Across the Nation; Quelle: Avis NE. et al.; JAMA Intern Med 2015; 175(4):531-9

Gesamtdauer häufiger Hitzewallungen während der Peri- undfrühen Postmenopause ?

Risikofaktoren für lang andauernde Hitzewallungen undderen Persistenz nach der letzte Menstruation ?(Final Menstrual Period = FMP)

Zielsetzung

Multizentrische US-Studie zu Frauengesundheitn = 3.302 Frauen; 1.449 Frauen mit Hitzewallungen

1996 - 2013: 13 Visiten pro Frau in 16 Jahren

Studien-design

Mediane Gesamtdauer von Hitzewalllungen 7,4 Jahre, beieiner medianen Post-FMP-Dauer von 4,5 Jahren

Frauen mit ersten Hitzewallungen in der Prämenopauseoder frühen Perimenopause erlebten eine längereGesamtdauer der Beschwerden (Median > 11,8 Jahre) undPost-FMP-Persistenz (Median 9,4 Jahre)

Frauen mit ersten Hitzewallungen in der Postmenopauseerlebten eine kürzere VMS-Gesamtdauer (Median 3,4 Jahre)

Ergebnisse

Studien und Praxis

Empfohlene Diagnostik:• Beurteilung des Menstruationszyklus

• Bei Patientinnen im Z.n. Hysterektomie ohne beidseitige AdnexektomieErhebung von Wechseljahresbeschwerden und evtl. Bestimmung von FSH (↑) und Estradiol (<20pg/ml)

• Ggf. Ausschluss von Differentialdiagnosen sek. Amenorrhoe bzw. klimakterischerBeschwerden (Hyperthyreose, Hyperparathyreoidismus, Medikamenten-NW(SSRIs, Calcium-Antagonisten, Opioide, SERMs, etc.) , Angst-Störungen)

• Evaluation von gesundheitsrelevanten Themen wie Knochengesundheit, Alkohol-und Nikotinkonsum, kardiovaskuläre Risikofaktoren und Krebsvorsorge


Stuenkel et al. Treatment of Symptoms of the Menopause: An Endocrine SocietyClinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab (2015) 100 (11): 3975-4011.

Nutzen der Hormontherapie:

• VMS: HT reduziert Frequenz von Hitzewallungen um ca. 75% und Schweregrad um 87%(Reduktion um je 50% durch Placebo)

• Urogenitale Symptome: effektive Verbesserung von vulvovaginaler Atrophie, overactivebladder und rezidivierenden Harnwegsinfekten

• Schlafstörungen: signifikant weniger Schlafstörungen in Placebo-kontrollierten Studien

• Depressive Symptome: möglicherweise Verbesserung von milden bis moderatendepressiven Symptomen

• Arthralgien: Verbesserung von Steifigkeit und Schmerzen



Potentiell präventive Effekte einer Hormontherapie :

• Knochengesundheit: Reduktion von Wirbelkörperfrakturen und borderline-signifikante Reduktion von allen Frakturen bei Frauen zwischen 50 – 59 J.

• Typ-II-Diabetes: Reduktion der self-reported Prävalenz

• Kolorektales Karzinom: niedrigere Inzidenz unter kombinierter HT (n.s.)

• Endometriumkarzinom: 35% Reduktion von Endometriumkarzinom unter CEEund MPA



Risiko einer Thrombose?


Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite

• Retrospektive Verordnungsanalyse (>/= 2 Rezepte eingelöst)

• 27,018 Frauen je Gruppe, insgesamt 54.000 Frauen (ᴓ 48,9 Jahre)

• Transdermale Hormontherapie: 22,4% Z.n. HE und AE at baseline

• Orale Mono-Östrogentherapie: 6,6% Z.n. HE und AE at baseline.

• N= 115 vs. N = 164 Frauen hatten VTE

• 0,43% vs. 0,61% Absolutrate

• Unadjustierte relative Rate: 0,72 (CI 0,57-0,91)

Laliberte F, Dea K, Duh MS, Kahler KH, Rolli M, Lefebvre PMenopause 7/2011 (Canada, USA, u.a. Novartis)

Thrombose-Rezidiv-Risiko bei Z.n. Thrombose


Hormontherapie - PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite

• ESTHER Studie

• 1,023 pmp Frauen (45 bis 70)

• Follow-up 2000-2008 (ᴓ 79 Monate) nach Absetzen der Antikoagulation

• VTE Rezidiv bei 77 Frauen (1,1%/Jahr)

• 130 Frauen mit HRT (103 transdermal, 10 oral);

• HR 1,0 für transdermale, 6,4 für orale Hormontherapie

Olié V, Plu-Bureau G, Conard J, Horellou MH, Canonico M, Scarabin PY(Menopause 5/2011) INSERM Villejuit, F

Risiken einer Hormontherapie - Mammakarzinom:

Östrogentherapie – kontroverse Datenlage:

• Beobachtungsstudien zeigen erhöhtes Risiko bei oraler oder transdermalerÖstradioltherapie, wenn diese bei erst früh menopausalen Frauen initiiert wird

• WHI: konjugierte equine Östrogene zeigten bei Frauen zwischen 50-59 Jahren undMenopause <10 Jahren kein erhöhtes Risiko

• WHI: signifikante Risikoreduktion (21%) für invasives Mammakarzinom in 13-JahreKumulativ-follow-up im Östrogen-mono-Arm

Östrogen-Gestagen-Therapie – konsistente Datenlage:

• Erhöhtes Mammakarzinomrisiko

• WHI: Risikoerhöhung persistiert 7 Jahre nach HT-Beendigung

• Progesteron oder Dydrogesteron möglicherweise mit geringerer Risikoerhöhungassoziiert (E3N-Studie)

• Risikoerhöhung größer bei Start nahe an Menopause und bei kontinuierulichem Regime


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Ereignisse bis Studienende

Vergleich der beiden WHI-Hormontherapie-Studien

CEE Mono nach HE (in 39,5% auch Ovarektomie bds.) CEE + MPA ohne HE oder bds. Ovarektomie


Quellen: JAMA, 2002 Vol288(3):321-333; JAMA, 2004 Vol291(14):1701-1712BÄB 2006 (11): 542-546

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Vergleich der beiden WHI-Hormontherapie -Studien

Placebo nach Hysterektomie (in 42% auch Ovarektomie bds.) Placebo ohne Hysterektomie oder bds. Ovarektomie

PD Dr.Vanadin Seifert-Klauss

Quellen: JAMA, 2002 Vol288(3):321-333; JAMA, 2004291(14):1701-1712BÄB 2006 (11): 542-546

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Vergleich der beiden WHI-Hormontherapie-Studien

Placebo nach Hysterektomie (in 42% auch Ovarektomie bds.) CEE Mono nach HE (in 39,5% auch Ovarektomie bds.)

Placebo ohne HE oder bds. Ovarektomie CEE + MPA ohne HE oder bds. Ovarektomie


Quellen: JAMA, 2002 Vol288(3):321-333; JAMA, 2004Vol 291(14):1701-1712BÄB 2006 (11): 542-546


Seite Hormontherapie PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss

KEEPS* – Zielsetzung und Studiendesign

*) KEEPS: Kronos Early Estrogen Prevention Study, http://keepstudy.org ;Quelle: Harman, SM et al., Ann Intern Med. 2014; 161 (4): 249-260. LoE I.

Verhindert HRT die Arteriosklerose?Ziel

727 Frauen

kardiovaskulär gesund 52,7 Jahre frühe Postmenopause

(1) CEE oral0,45 mg / Tag konjugiertes,equines Östrogen200 mg / Tag Progesteronan 12 Tagen im Monat

(2) E2 transdermalÖstradiol – 1 x 50 mcg Pflaster /Woche

(3) Placebo

4 Jahre

Primärer Endpunkt:Jährliche Veränderungsrate der Carotis-Intima-Media-Dicke(CIMT) – sonografische Bestimmung

Sekundärer Endpunkt:Veränderung kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Koronarkalk(CAC) – CT-Bestimmung

Studien und Praxis

Seite PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss

KEEPS* – die bisherigen Ergebnisse

Mittlere CIMT1

– baseline [mm]

*) KEEPS: Kronos Early Estrogen Prevention Study, http://keepstudy.org ; 1) CIMT: Carotis-Intima-Media-Dicke,2) CAC: Koronarkalk ; Quelle: Harman, SM et al., Ann Intern Med. 2014; 161 (4): 249-260. LoE I.

CIMT-Zunahme[mm / Jahr]

CAC2-Score –Zunahme nach4 Jahren [%]

0,7268 17,4

(2) t-E2 0,7176 0,0076 18,9

(3) Placebo 0,7213 21,0

Kein signifikanterUnterschied

Kein signifikanterUnterschied

Fazit: Eine vierjährige Hormontherapie während der frühen Postmenopausehat keinen Einfluss auf die Progression der Arteriosklerose.

(1) o-CEE

Studien und Praxis

Studienpopulation mit sehr niedrigem Basisrisiko für kardiovaskuläre Erkrankungen Zu kurzer Beobachtungszeitraum CIMT 1 nicht ausreichend repräsentative Messgröße für Veränderung der

Koronararterien? Miteinbeziehung der Perimenopause in das Zeitfenster

Osteoporose : S3 – LL –Hormontherapie der DGGG


Hormontherapie - PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite

„Postmenopausale Frauen, die primär wegen klimakterischerSymptome mit Östrogenen therapiert werden, brauchen in der Regel

keine weitere spezifische Osteoporose-Therapie.“Quelle: DVO-Leitlinien 2014www.lutherhaus.de/leitlinien


Zusammenfassung:

• Hormontherapie ist die effektivste Methode zur Therapie von klimakterischenBeschwerden

• Der Nutzen überwiegt (summarisch) die Risiken bei Frauen <60 Jahre mit Menopausevor <10 Jahren

• Vor Beginn einer Hormontherapie ist die Evaluation von kardiovaskulärem Risiko(Blutdruck!) sowie Mammakarzinom-Risiko empfehlenswert

• Aktuelle Evidenz rechtfertigt keine Hormontherapie zur alleinigen Prävention vonKoronarerkrankungen, Brustkrebs oder Demenz

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Bayerischer Internisten Kongress 2017 · Aktuell: JAMA September 2017 • Daten der WHI-Studie aus den Östrogen+Gestagen- sowie Östrogen-mono-Studien wurden in Hinblick auf Gesamtmortalität