This work has been digitalized and published in 2013 by Verlag Zeitschrift für Naturforschung in cooperation with the Max Planck Society for the Advancement of Science under a Creative Commons Attribution4.0 International License.

Dieses Werk wurde im Jahr 2013 vom Verlag Zeitschrift für Naturforschungin Zusammenarbeit mit der Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung derWissenschaften e.V. digitalisiert und unter folgender Lizenz veröffentlicht:Creative Commons Namensnennung 4.0 Lizenz.

über die Curarewirkung einiger quartärer Thiazoliumsalze1

V o n J . M E T Z G E R * u n d H . K U H N E N

Aus dem Chemischen Institut der Universität des Saarlandes (Z . Naturforschg. 12 b , 27—33 [1957J ; e ingegangen am 7. Juni 1956)

1. Quartäre Thiazolium-Verbindungen besitzen eine ausgesprochene Curarewirkung ohne Nicotin-oder Muscarin-Nebenwirkung. Durch Substitution eines oder mehrerer H-Atome läßt sich diese Wir-kung modifizieren.

2. Ersatz eines Wasserstoffatomes am Thiazolkern durch — C H 3 bzw. zweier H-Atome durch C6H4

wirkt sich hauptsächlich auf die Toxizität der Derivate aus. In allen Fällen wird die Giftigkeit herab-gesetzt. Am wenigsten bei Ersatz des C2-Wasserstoffes durch — C H 3 , am meisten bei Ersatz des C4-und C5-Wasserstoffes durch C6H4 .

3. Die Analogie Pyridin —Thiazol erstreckt sich, was die Curarewirkung der 2.2'-Dijodäther-Verbindungen und deren freie Basen angeht, auch auf die pharmakologische Wirksamkeit der Pro-dukte.

Im Hinblick auf die in vieler Beziehung beste-hende Ähnlichkeit zwischen Pyridin und Thiazol sollte im Rahmen der vorliegenden Arbeit geprüft werden, ob und wieweit sich die Analogie dieses isosteren Paares auf die pharmakologische Wirk-samkeit seiner quartären Salze erstredet.

Die Analogie Pyridin — Thiazol war bereits von H A N T Z S C H 2 nachgewiesen worden. M E T Z G E R und P U L L M A N N 3 stellten die Elektronenverteilung des Thiazols und seiner hauptsächlichen Homologen fest und wiesen eine prinzipielle Analogie zu der des Pyridins nach. Danach lag es nahe, auch eine Analo-gie der pharmakologischen Wirkungen beider Ver-bindungen anzunehmen 4-5>6-

Die hier untersuchten quartären Thiazoliumsalze sind analog den von R O H M A N N und Z I E T A N 7 dar-gestellten Pyridin-Derivaten des 2.2'-Dijoddiäthyl-äthers. Es handelt sich im einzelnen um den N,N'-2.2'-Bis- (pyridiniumjodid) -diäthyläther

/ H C

H 'C*

C H

H C C H

H

H C C H I II

H C C H

J ( - ) C H 2 - C H 2 - 0 - C H 2 - C H 2 J ( - )

1 J . METZGER, H . KUHNEN U. B . GOUZON, B u l l . S o c . c h i m . France, Documentat 1955, 763.

* Adresse: Faculte des Sciences, Chimie P.C.B., Universität Marseille

2 A . HANTZSCH, L i e b i g s A n n . C h e m . 2 4 9 , 1 [ 1 8 8 8 ] , 3 J . METZGER U. A . PULLMANN, C . R . A c a d . S e i . [ P a r i s ] 2 2 6 ,

1613 [1948] ; Bull. Soc. chim. France 1948, 1021 u. 1648. 4 E . OCHIAI u . Y . KASHIDA, J . p h a r m a c . S o c . J a p a n [ Y a k u -

g a k u z a s s k i ] 6 2 , 9 7 [ 1 9 4 2 ] . 5 A H. ERLENMEYER U. R. MARBET, Helv. chim. Acta 29, 9

[ 1 9 4 6 ] ; b) H. ERLENMEYER U. H. F . FURGER, Helv. chim. Acta 30, 5 8 5 [ 1 9 4 7 ] ; c) H. ERLENMEYER, I. ECKSTEIN, E . SOR-KIN u . H . M E Y E R , H e l v . c h i m . A c t a 3 3 , 1 2 7 1 [ 1 9 5 0 ] .

sowie um die verschiedenen Isomeren des Methyl-pyridin-Derivates. Diese Verbindungen zeigen eine ausgesprochene Curarewirkung ohne Nicotin- oder Muscarin-Nebenwirkung.

Darstellung der Ausgangsprodukte

1. 2 . 2 ' - D i j o d d i ä t h y l ä t h e r G I B S O N und J O H N S O N 8 erhielten die Verbindung, in-

dem sie 1 Mol 2.2'-Dichlordiäthyläther mit 4 Molen Natriumjodid 24 Stdn. in abs. Aceton am Rückfluß kochten. Wir wandelten diese Methode etwas ab und erhitzten 1 Mol sorgfältig fraktionierten 2.2'-Dichlor-diäthyläther (Sdp. = 87°/35 mm) mit 2 Molen NaJ in 1100 cm3 abs. Aceton 200 Stdn. am Rückfluß. Nach dieser Zeit kam die Reaktion zum Stillstand. Die Aus-beute betrug 90 Prozent. Unser Verfahren mag etwas umständlich erscheinen, jedoch bringt es die selben Ausbeuten wie das von G I B S O N und JOHNSON, braucht aber dabei nur die halbe Menge NaJ . Da der Preis für dieses Produkt sehr hoch liegt, erscheint uns das Ver-fahren gerechtfertigt.

2. D i e T h i a z o l e Zur Bezifferung des Thiazolringes wählten wir die

Nomenklatur, die N = 1 und S = 3 bezeichnet. Darge-stellt wurden die Thiazole auf dem üblichen Wege durch Kondensation von monohalogenisierten Aldehy-den bzw. Ketonen mit Säureamiden und Phosphor-pentasulfid 9.

6 L . E . CRAIG, C h e m . R e v i e w s 4 2 , 2 8 5 [ 1 9 4 8 ] . 7 C . ROHMANN U. A . ZIETAN, B e r . d t s c h . c h e m . G e s . 7 1 , 2 9 6

[ 1 9 3 7 ] . 8 C . S. GIBSON U. J . D . A . JOHNSON, J . chem. Soc., [London]

1 9 3 0 , 2 5 2 5 . 9 A K . A . J E N S E N U. A . FRIEDINGER, D e t . K g l . D a n s k e V i d e n s -

k a b . S e l s k a b . 2 0 , 3 3 [ 1 9 5 3 ] ; b ) J . M C L E A N U. G . D . M U I R , J. chem. Soc. [London] 1942, 383 ; c) A. HANTZSCH, Liebigs Ann. Chem. 2 5 0 , 5 7 [ 1 8 8 8 ] ; d) H. ERLENMEYER, P. SCHMIDT, G . KÖNIG, C H R . ZINSTAG U. P . PRIJS , H e l v . c h i m . A c t a 3 1 , 1 1 4 2 [ 1 9 4 8 ] ; e ) G . GANAPATHI, M . V . SHIRSAT U. C . V . DELI -WALA, Proc. Indiana Acad. Sei., Sect. A 14, 630 [1941] ; f ) B. KOETHER, Dissert., Univ. d. Saarl., September 1953.

3. D a r s t e l l u n g d e r q u a r t ä r e n T h i a z o l i u m s a l z e

Es wurde das allgemein übliche Kondensations-Ver-fahren zur Herstellung quartärer Ammoniumsalze aus Aminen und Alkylhalogeniden durch Kochen am Rück-fluß angewendet. Im Gegensatz zu der Methode von ROHMANN und Z I E T A N 7 wurde ohne Lösungsmittel ge-arbeitet, was ein Erhitzen auf höhere Temperaturen erlaubt (110 — 170"), dabei aber eine Verkürzung der Erwärmungsdauer auf maximal 6 Stdn. gestattet und außerdem eine Erhöhung der Ausbeuten um 3 — 5% mit sich bringt.

4. D a r s t e l l u n g d e r f r e i e n B a s e n

Die freien Basen wurden durch Verseifen der ent-sprechenden Verbindungen mit Silberoxyd dargestellt. Zu einer wäßrigen Lösung des quartären Thiazolium-salzes wurde Silberoxyd in 4 —5-fachem Überschuß zu-gegeben und die Lösung unter öfterem Umschütteln 1—7 Tage in der Dunkelheit stehen gelassen. Dann wurde von den Silbersalzen abfiltriert und, wenn im Filtrat kein Jod mehr nachweisbar war, die Menge der gebildeten freien Base durch Titration mit rc/100-HCl festgestellt. Als Indikator diente Methylorange. Die freien Basen konnten nur in wäßriger Lösung erhalten werden. Alle Versuche, kristallisierte Produkte zu er-halten, scheiterten. Selbst bei vorsichtigem Eindampfen im Vakuum (25 — 30°) blieben nur braune, harzige Rückstände. Diese waren in Konsistenz und Geruch ähnlich den Rückständen, die bei der Darstellung von Thiazolen entstehen.

Es kann bei dieser Methode zur Herstellung der freien Basen vorkommen, daß die wäßrigen Lösungen kolloidales Silber enthalten, das durch Filtrieren nicht zu entfernen ist. In diesem Falle kann die betreffende Lösung durch Dialyse leicht von dem anhaftenden Sil-ber befreit werden.

Darstellung der einzelnen Verbindungen

a) 7 V , W - 2 . 2 ' - B i s - ( t h i a z o l i u m j o d i d ) -d i ä t h y l ä t h e r

HC —S S CH

HC CH HC CH V - + ) /

J ( - ) CH., —CH,—O—CH, / -CH, J ( - )

25,5 g = 0,33 Mol Thiazol (0,1 Mol Überschuß) werden mit 32,6 g = 0,1 Mol 2.2'-Dijoddiäthyläther 2 Stdn. auf dem Ölbade erhitzt. Während der ersten Stde. wird das Ölbad langsam von 100° auf 150° gebracht und dann eine weitere Stde. bei dieser Temperatur gehalten. Es bildet sich ein homogenes, dunkelbraunes, sehr zähflüs-siges Öl. Dieses wird in abs. Alkohol zur Kristallisa-tion gebracht. Es kristallisieren hellgelbe, lange Nadeln

aus. Sie werden abgesaugt, mit abs. Alkohol und abs. Äther gewaschen bis die Filtrate klar sind und anschlie-ßend aus heißem abs. Alkohol umkristallisiert.

Ausbeute: Verwendet man für die Darstellung das Rohprodukt des Dijodäthers, so werden Ausbeuten mit durchschnittlich 20% d. Th. erzielt. Benutzt man da-gegen sorgfältig fraktionierten Dijodäther (Sdp. = 133 bis 133,5716 mm; 112 - 113°/5 mm), so lassen sich die Ausbeuten bis zu 40% steigern.

Eine Fraktionierung des Dijodäthers ist jedoch nicht unbedingt erforderlich. Wir konnten feststellen, daß die entsprechenden Thiazoliumchloride unter den Bedin-gungen, unter denen die Versuche durchgeführt wur-den, selbst bei Zugabe von abs. Äther nicht auskristal-lisieren. Schmp. 188J unter beginnender Zersetzung.

Die Verbindung ist löslich in Wasser und heißem abs. Alkohol. Sie ist sehr wenig löslich in kaltem abs. Alkohol und unlöslich in Äther.

Aus der wäßrigen Lösung läßt sich mit einer Lösung von Natriumpikrolonat ein Dipikrolonat ausfällen. Es ist löslich in Alkohol und heißem Wasser. Aus letzte-rem kann es leicht umkristallisiert werden. Schmp. 210° unter Zersetzung.

Mit Reineckesalz bildet sich in wäßriger Lösung ein Reineckat, das in Wasser, Alkohol und Äther unlöslich ist. Es schmilzt nicht. Zers.-P. bei 215 — 220°.

Das Jod wurde fällungsanalytisch durch Titration mit /i/l00-Silbernitrat bestimmt. Indikator: Kalium-chromat.

C10H14ON2S2J2 (Mol.-Gew. 496) J JJJ

b) A r , 7 V ' - 2 . 2 ' - B i s - ( t h i a z o l i u m h y d r o x y d ) -d i ä t h y l ä t h e r

5 g Ar,Ar'-2.2'-Bis-(thiazoliumjodid) -diäthyläther wur-den in 100 cm3 Wasser gelöst und 4 g Silberoxyd zu-gegeben. Unter häufigem Umschütteln wurde 14 Stdn. bei Raumtemperatur (18 — 22°) stehen gelassen. Die anfangs klare, rotbraune Lösung färbte sich immer dunkler, bis sie zum Schluß fast schwarz war. Nach 14 Stdn. wurde abfiltriert, der Rüdestand gut ausgewa-schen und das Filtrat mit dest. Wasser auf 100 auf-gefüllt. Von diesem Filtrat wurde 1 cm3 mit rc/100-HCl gegen 'Methylorange titriert. Verbrauch: 1,01. Aus-beute: 50% d. Theorie.

Ein längeres Stehenlassen der Lösung über Silber-oxyd (bis zu 48 Stdn.) erhöhte die Ausbeute nicht.

Aus der wäßrigen Lösung wurden ein Dipikrolonat Schmp. 186° und ein Reineckat Schmp. 224° isoliert.

c) A ^ . A r ' - 2 . 2 ' - B i s ( 5 - m e t h y l - t h i a z o l i u m -j o d i d ) - d i ä t h y l ä t h e r

HC S

H 3 C - C C

S — C H I II

HC C - C H a N N

J(- ) CH, —CH, —O—CH,— CH, J ( - )

24,8 g = 0,135 Mol 5-Methyl-thiazol werden mit 20 g = 0,07 Mol Dijodäther 6 Stdn. auf dem Ölbad erhitzt. Nach 3 Stdn. wird die dunkle, ölige Schicht, die sich am Boden des Reaktionsgefäßes abgeschieden hat, ab-getrennt und der Rest weitererhitzt. Nach weiteren 3 Stdn. wird das gesamte Reaktionsprodukt in abs. Alkohol zur Kristallisation gebracht. Die rasch entste-henden gelben Kristalle werden abgesaugt und wie oben beschrieben weiterverarbeitet. Ausbeute: 7,5 g = 23% der Theorie, Schmp. 180°.

Auch diese Verbindung bildet ein Dipikrolonat und ein Reineckat. Schmp. des Dipikrolonates 213° unter Zersetzung. Das Reineckat schmilzt nicht. Zers.-P. 203 bis 205°. C12H18ON2S2J2 (Mol.-Gew. 524) j J8,42 N 5,34.

d) A r , A f ' - 2 . 2 ' - B i s - ( 5 - m e t h y l - t h i a z o l i u m -h y d r o x y d ) - d i ä t h y l ä t h e r

1 g A,Ar'-2.2'-Bis-(5-methyl-thiazoliumjodid)-diäthyl-äther wurden in 10 cm3 Wasser gelöst und mit 1 g Sil-beroxyd versetzt. Die Lösung stand 48 Stdn. im Dun-keln und wurde häufig umgeschüttelt. Dann wurde ab-filtriert, der Rückstand gut ausgewaschen und das Fil-trat wieder auf 10 cm3 aufgefüllt. Von diesem Filtrat wurden 0,25 cm3 mit rc/100-HCl gegen Methylorange titriert. Verbrauch: 3,02 cm3 n/100-HCl. Ausbeute: 34% der Theorie. Aus der wäßrigen Lösung wurden ein Dipikrolonat Schmp. 265 und ein Reineckat Schmp. 220 isoliert.

Nach den für das 5-Methylthiazol-Derivat beschrie-benen Methoden lassen sich die analogen Dijodide und Hydroxyde der 2-Methyl- und 4-Methyl-thiazol-Derivate ebenfalls herstellen. Allerdings genügt es hier bei der Darstellung der Dijodide nicht, die als Reaktionspro-dukte entstandenen zähflüssigen Öle in abs. Alkohol zu gießen. Die alkoholische Lösung muß noch mit Äther durchgeschüttelt werden, damit die Verbindungen aus-kristallisieren.

e) i V , / V ' - 2 . 2 ' - B i s - ( 2 - m e t h y l - t h i a z o l i u m -j o d i d ) - d i ä t h y l ä t h e r

HC S S CH

N * / CH HC C - C H 3 H 3 C - C

\ X J( - ) C H 2 - C 2 H - 0 - C H , - C H 2 J ( - )

Ausbeute: 21% der Theorie. Gelbe, leicht grünlich schimmernde Kristalle. Schmp. 175,5°. Dipikrolonat Schmp. 184°. Reineckat Zers.-P. 200°. C12H18ON2S2J2 (Mol.-Gew. 524) j ^8,42 N 5,34.

f) A r , A ' - 2 . 2 ' - B i s - ( 2 - m e t h y l - t h i a z o l i u m -h y d r o x y d ) - d i ä t h y l ä t h e r

Titriert 0,25 cm3 der wäßrigen Lösung. Verbrauch: 3,34cm3 n/100-HCl. Ausbeute: 37% der Theorie. Di-pikrolonat Schmp. 198°. Reineckat Schmp. 220°.

g) A , j V ' - 2 . 2 ' - B i s - ( 4 - m e t h y l - t h i a z o l i u m -j o d i d ) - d i ä t h y l ä t h e r

H 3 C - C S S C - C H 3

HC CH HC CH

J( - ) CH.,—CH,—O—CH., — CH J( - ) Ausbeute: 12% der Theorie. Grüne Kristalle, Schmp. 65". Dipikrolonat Schmp. 185° unter Zersetzung. Zers.-P. Reineckat 193°. C 1 S H 1 8 0N Ä J 8 (M„ , . -Gew.524 , £ { ; J « . « £ 5 . 3 4 .

Die Verbindung ist, genau wie die unter e beschrie-bene, leicht löslich in Wasser, löslich in heißem abs. Alkohol, kaum löslich in kaltem abs. Alkohol und un-löslich in Äther.

h) 7 V , A ' - 2 . 2 ' - B i s - ( 4 - m e t h y l - t h i a z o l i u m -h y d r o x y d ) - d i ä t h y l ä t h e r

Titriert 0,25 cm3 der wäßrigen Lösung. Verbrauch: 1,70cm3 n\ 100-HC1. Ausbeute: 19% der Theorie. Di-pikrolonat Schmp. oberhalb 320°. Reineckat Schmp. 234°.

i) A , A ' - 2 . 2 ' - B i s - ( b e n z t h i a z o l i u m j o d i d ) -d i ä t h y l ä t h e r

H H y c \ / c \

HC C S S C CH

HC CH HC CH

H J( - ) CH., - CH, - O - CH, - CH.,

H J( - )

13,5 g = 0,1 Mol Benzthiazol werden mit 11g = 0,033 Mol Dijodäther auf dem Ölbad innerhalb einer halben Stde. von 100 auf 170° erhitzt. Der Kolbeninhalt ist dann kristallin geworden. Die Kristalle werden in abs. Alkohol aufgekocht, abgesaugt und mit abs. Alkohol und Äther gewaschen bis die Filtrate klar sind. Dann wird aus heißem Wasser umkristallisiert. Dunkelgrüne Kristalle. Ausbeute: 7 g = 34,8% der Theorie.

Die Verbindung ist löslich in heißem Wasser, kaum löslich in kaltem Wasser und heißem abs. Alkohol und unlöslich in kaltem abs. Alkohol und Äther. Schmp. 224°. Aus der heißen, wäßrigen Lösung konnten ein Dipikrolonat und ein Reineckat isoliert werden. Di-pikrolonat Schmp. 192 — 192,5° unter Zersetzung. Reineckat Zers.-P. 190°.

Das Jod wurde in diesem Falle gravimetrisch als AgJ bestimmt. C18H18ON2S2J2 (Mol.-Gew. 596) j J3,8 N 4,65.

j) TV,./V'-2.2'-Bis - ( b e n z t h i a z o l i u m -h y d r o x y d ) - d i ä t h y l ä t h e r

0,3 g N,N'-2.2'-Bis- (benzthiazoliumjodid) -diäthyläther wurden in 150 cm3 Wasser gelöst und mit 0,3 g Silber-

oxyd versetzt. Die Lösung wurde eine Woche lang ste-hen gelassen. Dann wurde abfiltriert, der Rückstand ausgewaschen und das Filtrat mit dest. Wasser wieder auf 100 aufgefüllt. 2 cm3 des Filtrates wurden mit rt/100-HCl gegen Methylorange titriert.

Verbrauch: 0,10cm3 n/100-HCl. Ausbeute: 8% der Theorie. Aus der wäßrigen Lösung wurde ein Dipikro-lonat und ein Reineckat isoliert. Beide schmelzen ober-halb 320°.

k) 7 V . A ? ' - 2 . 2 ' - B i s - ( 2 - m e t h y l -b e n z t h i a z o l i u m j o d i d ) - d i ä t h y l ä t h e r

H H c \ / c \

C S S C CH HC

HC

H J ( - )

C C - C H 3 H 3 C - C C CH /N c '

H G H . - C H . , - 0 - C H , - C H O J ( - )

8 g 2-Methyl-benzthiazol (0,05 Mol) wurden mit 21g = 0,06 Mol Dijodäther 6 Stdn. auf dem Ölbad erhitzt. Die Temperatur wurde innerhalb von 4 Stdn. bis auf 170° gesteigert und dann weitere 2 Stdn. auf 160° ge-halten. Der Kolbeninhalt bestand dann aus einem zäh-flüssigen, grünlich braunen Brei. Über Nacht kristalli-sierte die Verbindung aus. Sie wurde abgesaugt, mit abs. Alkohol und abs. Äther gewaschen bis die Filtrate klar waren und aus heißem Wasser umkristallisiert.

Ausbeute: 7,5 g = 45% der Theorie. Dunkelgrüne Kristalle. Schmp. 166". Die Verbindung ist wenig lös-lich in heißem Wasser, praktisch unlöslich in kaltem Wasser und unlöslich in abs. Alkohol und Äther.

Wegen der geringen Löslichkeit in Wasser konnten ausreichende Mengen des Dipikrolonates und des Rei-neckates nicht hergestellt werden.

Das Jod wurde fällungsanalytisch durch Titration mit ra/1000-Silbernitrat bestimmt. Indikator: Kalium-chromat. ^ TT ^at o T /»«• i r- ^ON Ber. J 40,00 N 4,35. C20H22ON2S2J2 (Mol.-Gew. 642) G g f j ^ N 4 ? ' 1 ?

Die Darstellung einer freien Base war wegen der ge-ringen Wasserlöslichkeit der Verbindung nicht möglich.

Liste der bisher unbekannten Verbindungen

Da alle dargestellten Derivate quartäre Thia-zoliumsalze des 2.2'-Dijodäthers bzw. deren freie Basen sind, sind in dieser Liste der Einfachheit hal-ber nur die Thiazole aufgeführt, die die betreffende Verbindung eingegangen sind.

Bei der Darstellung dieser Verbindungen wurde beobachtet, daß die Fähigkeit, aus dem Reaktions-gemisch auszukristallisieren, in der Reihenfolge Benz-thiazol, 2-Methyl-benzthiazol, Thiazol, 5-Methyl-thiazol, 2-Methyl-thiazol, 4-Methyl-thiazol abnimmt.

Die Benzthiazol-Verbindung kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch direkt aus. 2-Methyl-benzthiazol

und Thiazol nach dem Erkalten des Gemisches, 5-Methyl-thiazol nach Zugabe von abs. Alkohol, 2-Methyl-thiazol muß in ein Gemisch von abs. Alko-hol und abs. Äther gebracht werden, und das 4-Methyl-thiazol-Derivat kristallisiert erst nach etwa einer Stdn. Stehen in abs. Alkohol und abs. Äther aus. Die Dipikrolonate und Reineckate verhalten sich in dieser Beziehung ähnlich.

Die Verbindungen sind, mit Ausnahme der Benz-thiazol-Derivate, fast unbegrenzt in Wasser löslich. Sie sind ohne Ausnahme unlöslich in Äther und wenig oder kaum löslich in kaltem abs. Alkohol. Aus wäßriger Lösung läßt sich das Jod mit Silber-nitrat quantitativ ausfällen. Die quartären Salze er-leiden beim Stehen an freier Luft und im Licht kei-nerlei Veränderungen. Sie sind nicht hygroskopisch und es liegen keinerlei Anzeichen für eine photo-chemische Zersetzung vor, wie die Mehrzahl der Thiazol-Verbindungen sie bereits nach kurzer Zeit zeigt. Es wurden Proben 2 — 4 Monate an freier Luft und im Tageslicht stehen gelassen. Aussehen, Löslichkeit und Schmelzpunkt waren nach dieser Zeit vollkommen unverändert.

Die pharmakologische Wirkung der quartären Thiazoliumsalze

Die Versuche wurden mit Fröschen (Rana tempo-raria) durchgeführt. Die zu untersuchenden Sub-stanzen wurden in Ringerlösung gelöst und den Tie-ren jeweils 0,8 bzw. 0,4 cm3 einer Lösung in den dorsalen Lymphsade gespritzt, so daß die Substan-zen in einer Konzentration von 0,5 mg bzw. 0,25 mg pro g Froschgewicht zur Anwendung kamen. Das Gewicht der Frösche schwankte zwischen 11 und 25 g. Es wurden insgesamt 11 Substanzen untersucht.

R ' - C Ii s 1

s — 1

C - R ' Ii II R " - C

1 C R - C

Ii C - R "

\ \

/

J( - ) \ CH2 — CH2— 0 - C H 2 - C H 2 J( - )

Substanz R R ' R "

I H H H III CH3 H H III H CH3 H IV H H CH3

V H C6H4 VI CH3

C6H4 Tab. 1.

Verbindung Schmp. Zers.-P. Derivate Schmp. bzw. Zers.-P.

Thiazol 188 1 9 1 - 1 9 2 Dipikrolonat Reineckat

210 2 1 5 - 2 2 0

freie Base — Dipikrolonat Reineckat

186 224

2-Methyl-thiazol 17.1..-) 184 Dipikrolonat Reineckat

184 200

freie Base — — Dipikrolonat Reineckat

198 220

5-Methyl-thiazol 180 185—186 Dipikrolonat Reineckat

213 2 0 3 - 2 0 5

freie Base — — Dipikrolonat Reineckat

265 220

4-Methyl-thiazol 65 68 Dipikrolonat Reineckat

185 193

freie Base — — Dipikrolonat Reineckat

oberhalb 320 234

Benzthiazol 224 2 4 3 - 2 4 5 Dipikrolonat Reineckat

1 9 2 - 1 9 2 , 5 190

freie Base — — Dipikrolonat Reineckat

oberhalb 320 oberhalb 320

2-Methyl-benzthiazol 166 — —

Tab. 2. Liste der bisher unbekannten Verbindungen.

Außerdem wurden die freien Basen der Substan-zen I — V getestet. Zur Feststellung der Wirkung wurden folgende 3 Tests festgelegt:

1. Leichte Lähmung, wenn der Frosch sich nicht mehr aus der Rückenlage in die Normallage brin-gen konnte.

2. Starke Lähmung, wenn der Frosch erst die hinte-ren und dann die vorderen Extremitäten nicht mehr willkürlich bewegen konnte.

3. Ausbleiben der Reflexbewegungen auf chemi-schen Reiz. Es wurde auf eine Hinterpfote 2-n. HCl aufgetropft. Diese konnte das Tier bei fortschreitender Lähmung nicht mehr äbwischen.

Die Ergebnisse der Tierversuche werden in Form einer Tabelle mitgeteilt. Die Zeiten sind in Min. an-gegeben.

Die Substanzen V und VI konnten wegen ihrer geringen Löslichkeit nicht in zwei Serien untersucht werden.

Alle Verbindungen zeigten eine ausgesprochene Curarewirkung ohne Nicotin- oder Muscarin-Neben-wirkung. Der einseitige Reflex (Wischreflex) blieb bestehen, bis das Tier beinahe vollkommen gelähmt

war. In allen Fällen, in denen eine totale Lähmung auftrat, griff diese nicht auf die Herztätigkeit über. Das Herz schlug bei allen Versuchen normal weiter. In Parallelversuchen zu den Versuchen 1, 2, 3, 4 und 13 wurden den bereits gelähmten Fröschen je-weils 1,0 cm3 Eserin 1 0 _ a injiziert. Diese 5 Tiere überlebten die Versuche und waren nach zwei Tagen wieder völlig frisch.

Die Bewegungen von isoliertem Meerschweinchen-Ileum, das bei 38° in Warmblutringer suspendiert war, wurden selbst von Dosen bis zu 0,2 mg/cm3

nicht beeinträchtigt. Die untersuchten Verbindungen haben also keinerlei Wirkung auf die glatte Musku-latur von Wirbeltieren, was eindeutig für eine reine Curarewirkung spricht.

Nach den Ergebnissen der Tierversuche läßt sich die Wirksamkeit der untersuchten Substanzen nicht exakt klassifizieren. Die genaueren Unterschiede müßten durch Versuche an Säugetieren geklärt wer-den. Uns kam es lediglich darauf an, zu prüfen, ob die dargestellten Derivate überhaupt eine Curare-wirkung besitzen.

Eindeutig erwiesen ist, daß das unsubstituierte Thiazol-Derivat die stärkste Wirkung hat. Durch Substitutionen am Thiazolkern läßt sich diese Wir-kung modifizieren. Die wesentlich schwächeren Wir-kungen der Benzthiazol-Verbindungen kamen nicht

Substanz Menge [mg/g]

leichte Lähmung

starke Lähmung

Reflex-bewegung

Nachlassen der Wirkung Beginn Ende

I 0,5 0,25

10 20

/ 30

17 40

/ /

stirbt stirbt n. 240

freie Base I

0,5 0,25

4 5

9 11

/ /

/ /

stirbt n. 40 stirbt n. 120

II

freie Base II

0,5 0,25 0,5

3 33

8

12 38 17

26 /

31

/ 90

/

stirbt am folg. Tag stirbt am folg. Tag

III

freie Base III

0,5 0,25 0,25

8 30 21

/ i

17 / /

langsam 60 43

am folg. Tag nach 120 nach 100

IV

freie Base IV

0,5 0,25 0,5

9 23 12

L 17

15 / /

/ 80

/

stirbt am folg. Tag stirbt

V freie Base V

0,25 0,20

10 6

15

/ 35

/ 180 25

am folg. Tag nach 60

VI 0,10 14 / / 40 nach 60

Tab. 3. Ergebnisse der Tierversuche mit den dargestellten quartären Thiazolium-Verbindungen.

Substanz Dosis [mg/g]

Wirkung Anfang [min] Ende

Py- 2,49 4 stirbt nach einigen Tagen Th. 0,5 + 10 stirbt

Py- 0,278 + 50 erholt sich wieder Th. 0,25 + 20 stirbt nach 4 Stdn.

2-Methyl-py. 2,5 + 3 stirbt nach einigen Tagen 2-Methyl-th. 0,5 + 3 stirbt 5-Methyl-th. 0,5 + 9 stirbt 2-Methyl-py. 0,275 + 14 erholt sich wieder 2-Methvl-th. 0,25 + 33 erholt sich am folgenden Tag 5-Methyl-th. 0,25 - f 23 erholt sich am folgenden Tag

3-Methyl-py. 2,17 _L 5 stirbt nach einigen Tagen 4-Methyl-th. 0,5 4- 8 erholt sich am folgenden Tag 3-Methyl-pv. 0,25 43 erholt sich wieder 4-Methyl-th. 0,25 + 30 erholt sich nach 2 Stdn.

-f- = Lähmung.

Tab. 4. Gegenüberstellung der Wirkungen einiger quartärer Pyridinium- und Thiazolium-Verbindungen im Tierversuch.

unerwartet. Die pharmakologische Wirksamkeit vie-ler Präparate läßt nach, wenn man Substitutionen vornimmt, die das Mol.-Gew. wesentlich erhöhen. Vergleicht man die Wirkung der Thiazol-Verbindun-gen mit der der entsprechenden Pyridin-Verbindun-gen, so wird deutlich, daß die Unterschiede nur quantitativ sind. In Tab. 4 sind die Wirkungen einiger Pyridin- und Thiazol-Verbindungen mitein-ander verglichen. Der Einfachheit halber werden die Derivate des Pyridins mit Py., die des Thiazols mit Th. abgekürzt. Die für die Pyridin-Verbindungen angegebenen Werte sind der Arbeit von R O H M A N N

und Z I E T A N 7 entnommen. Dem 2-Methyl-pyridin ent-

sprechen zwei verschiedene Thiazole, nämlich das 2-Methyl-thiazol und das 5-Methyl-thiazol. Daher muß bei diesem Vergleich die Wirkung der beiden Thiazol-Verbindungen auf dasselbe Pyridin-Derivat bezogen werden.

Wir danken Herrn Dr. G O U Z O N vom pharmakologi-schen Institut der Universität Marseille für die Durch-führung eines Teiles der Tierversuche sowie Frl. Dipl.-Chem. H. M E Y E R für die Ausführung der Stickstoff-bestimmungen. Unser besonderer Dank gilt Herrn Pro-fessor Dr. G. KOLLER, der es ermöglichte, die Arbeit im Zoologischen Institut der Universität des Saarlandes zu Ende zu führen.

Konstitution und Wirkung biologisdi aktiver Verbindungen III . Mitt. : Weitere phosphorhaltige Insektizide

V o n W E R N E R P E R K O W

Aus dem Forschungslaboratorium der Norddeutschen Affinerie, Hamburg (Z. Naturforschg. 12 b. 33—37 [19571 ; eingegangen am 21. August 1956)

Eine übereinstimmende, charakteristische Ladungsverteilung wird für die insektiziden Eigen-schaften weiterer Ester der Phosphorsäuren verantwortlich gemacht. Sie ist als Voraussetzung für den Wirkungseintritt aufzufassen, während die Phosphorylierung von Esterasen durch die Hemmstoffe von sekundärer Natur sein dürfte.

Wir hatten in Überlegungen über die Zusammen-hänge zwischen Konstitution und Wirkung des DDT (Dichlordiphenyltrichloräthan) auf eine typische Elektronenverteilung als Grundlage dieser Beziehun-gen hingewiesen1. Ebenso haben wir am Beispiel des Diäthyl-p-nitrophenylthiophosphates (E 605) und seiner homologen Verbindungen zu zeigen versucht, daß auch hier eine charakteristische Ladungsvertei-lung mit der insektiziden Wirksamkeit in Zusammen-hang steht 2. Wir nehmen an, daß primär ein struk-turelles und energetisches Komplementär-Verhältnis der Wechselwirkung zwischen Gift und Ferment im Organismus zugrunde liegt. Im folgenden sei an weiteren Beispielen aus der Gruppe der Phosphor-säureester gezeigt, daß sich dieselbe, typische Kon-figuration auffallend bei den insektizid wirksamen Verbindungen der Gruppe wiederholt.

Beim E 605 halten wir eine Anordnung für maß-geblich, die durch folgende Formulierung angedeu-tet wird:

C2H5O © © p ^ o K

C2H5O 1 Sl©

N n

Es mag bei dergleichen Betrachtungen zweckmäßig sein, zwischen semipolaren oder polaren Ladungs-Verschiebungen z. B. mesomerer Natur und anderer-seits Dichteverteilungen von Elektronen-Anordnun-gen zu unterscheiden, wie sie durch induktiven Ein-fluß der Substituenten zustande kommen.

Entscheidend für die biologische Aktivität dürfte also die Gruppierung P — 0 — C sein, die einen mit erhöhter Elektronendichte versehenen Brückensauer-stoff enthält, dessen Nachbarn P und C beide eine besonders geringe Ladungsdichte aufweisen. Dem „positivierten" Phosphoratom mag dabei die maß-gebliche Funktion als „biologisch aktives Zentrum" zufallen. Wir finden die gleiche Ladungsverteilung anschaulich abgestuft und parallel laufend mit ihrem insektiziden Charakter bei der Gruppe der Vinyl-

1 W . PERKOW, Z . N a t u r f o r s c h g . I I B , 3 8 9 [ 1 9 5 6 ] , 2 W . PERKOW, Z . N a t u r f o r s c h g . I I B , 4 6 0 [ 1 9 5 6 ] ,