Biometallorganische Chemie: Ein faszinierendes Forschungsgebiet

356 | Chemie in unserer Zeit | 36. Jahrgang 2002 | Nr. 6

Ein faszinierendes Forschungsgebiet

Biometallorganische Chemie WOLFGANG BECK | KAY SEVERIN

Metall-Kohlenstoff-Bindungen in der NaturVitamin B12, Coenzym B12 und Methylcobalamin

Lange Zeit galten Vitamin B12, das Coenzym B12 sowie Me-thylcobalamin (Abbildung 3) als einzige natürlich vorkom-mende Verbindungen mit einer Metall-Kohlenstoff-σ-Bin-dung [1,10]. Das Coenzym B12 entsteht durch Reduktiondes Cobalt(III)-Corrin-Komplexes über CoII zu dem sehrelektronenreichen CoI-Komplex, an den unter Bildung derCobalt-Kohlenstoff-σ-Bindung der Adenosylrest von ATP oxi-dativ addiert wird.

Die Rolle des Coenzyms B12 ist heute sehr gut erforscht.Es katalysiert die ungewöhnliche 1,2-Umlagerung (Abbil-dung 4), bei der ein Substituent R (z.B. eine AminogruppeNH2) durch ein H-Atom des benachbarten C-Atoms ausge-tauscht wird. Viele Untersuchungen führten zu demSchluss, dass diese Reaktion über Radikale verläuft. Durchhomolytische Spaltung der Co-C-Bindung entsteht einAdenosyl-Radikal, das ein Wasserstoffatom am C1-Kohlen-stoff abstrahieren kann. Nach 1,2-Wanderung des Restes Ran das benachbarte C-Atom erhält das nun gebildete C2 Ra-dikal wieder ein H-Atom vom Methyladenosyl, wobei dasCH2-Adenosyl Radikal regeneriert wird. Das Cobalt-Radikalhat hier quasi „stand by“-Funktion.

Eine wichtige weitere metallorganische Verbindung inder Natur ist Methylcobalamin, das aus Cobaltcorrin und ei-ner Methylquelle (Methyltetrahydrofolsäure) entsteht. Me-thylcobalamin vermag das Methylcarbanion CH3

− zu über-tragen – z.B. entsteht aus Homocystein Methionin – und istauch verantwortlich für die Biomethylierung von Metallio-nen, vor allem von Quecksilber(II) (Abbildung 5). Dabeibildet sich das stabile, wasserlösliche Methylquecksilber-kation [H3C-Hg]+, das die Blut-Gehirn-Schranke überwin-den kann und zu schweren Nervenschädigungen führt.Durch Biomethylierung von Sn (aus zinnhaltigen Antifouling-Anstrichen der Schiffe gegen Algen) oder von Arsen (aus demfrüher als Malerfarbe verwendeten Schweinfurter Grün = Cu-arsenit) entstehen das giftige Me3Sn+ -Kation bzw. As(CH3)3.

Es ist sehr bemerkenswert, dass Bakterien im Laufe derEvolution einen Entgiftungsmechanismus für Alkylqueck-silber-Kationen entwickelt haben [1,11]. Die Organo-quecksilberlyasen (Cystein-haltige Peptide) vermögen dieAlkylquecksilber-Kohlenstoff-Bindung zu spalten.

Heute weiß man, dass die Cobalt-Kohlenstoff-Bindungeine ganz „normale“ Bindung ist (z.B. wie eine Metall-Chlor-Bindung), mit einer Bindungsenthalpie von etwa 100 kJ/mol

Metallorganische Komplexe stehen in dem Ruf, dass sie sehrreaktiv und empfindlich sind. Bei biochemischen Frage-stellungen wurde diese Verbindungsklasse deshalb lange Zeitignoriert. Dies hat sich in den letzten Jahren jedoch geändert.

D ieser Aufsatz soll eine Übersicht über den heutigenStand der Biometallorganischen Chemie geben. In der

Natur ablaufende metallorganische Reaktionen werden solchen aus dem Labor oder aus der Technik an die Seitegestellt.

B I O M E TA L LO RG A N I S C H E C H E M I E |Für die Entwicklung in der Chemie ist charakteristisch, dass aus früher getrennten Forschungsgebieten ein neuer Forschungsbereich heranwächst. So entstand zwischenAnorganischer und Organischer Chemie der heute große Bereich der MetallorganischenChemie. Bioanorgani-sche Chemie [1], vor allem die Rolle vonÜbergangsmetallen inLebensprozessen, inter-essiert heute die An-organiker und die Bio-chemiker in gleichemMaße. In der letztenZeit hat sich zwischenBiochemie und Metall-organischer Chemie einneues Forschungsge-biet, die Biometallorga-nische Chemie [2–9],entwickelt (Abbildung1). Metall-organischeVerbindungen sind definiert als Verbindungen mit Metall-Kohlenstoff-Bindungen (Abbil-dung 2) und in der Biometallorganischen Chemie werden metallorganische Verbindun-gen mit Biomolekülen (Zuckern, Aminosäuren, Peptiden, DNA und ihre Bestandteile,Steroiden, Vitaminen, Enzymen) verknüpft. Im engeren Sinne handelt es sich hier um metallorganische Komplexe, die in der Natur vorkommen, eine biologische Wirkung haben oder eine medizinische Anwendung finden. Im weiteren Sinne umfasst die Bio-metallorganische Chemie auch Metallkomplexe, die neben einem klassischen „metall-organischen“ Liganden (z.B. CO oder Ethylen) auch Biomoleküle an das Metallatom gebunden enthalten und zum Verständnis in der Biochemie beitragen können. Darüberhinaus werden metallorganische Fragmente auch zur Modifizierung von Steroiden [4,7],Zuckern [8] oder Peptiden [9] genutzt.

Abb. 1 Die Biometallorganische Chemie: Ein interdiszi-plinäres Forschungsgebiet.

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und einen Co-C-Abstand im B12 von ∼ 2.0 Å. Die bekanntes-ten Modelle für B12 sind die „Cobaloxime“ von Schrauzer[12]. Durch Umsetzung von Cobalt(II)-salzen mit Diacetyl-dioxin wird der Bis-chelat-Cobalt(II)-Komplex erhalten, dermit Sauerstoff und einer Base, z.B. Pyridin (anstelle von Imidazol im B12) den CoIII-Komplex liefert. Dieser lässt sichmit BH4

− reduzieren, wobei ein „supernucleophiler“ CoI-Komplex entsteht, an den sich z.B. Alkylhalogenide addierenlassen (Abbildung 6).

Metallorganische Chemie in Bakterien – Nickelhaltige Enzyme

In der letzten Zeit wurde zunehmend die Rolle von Nickelals neues Biometall [3,13–16] erkannt. Berühmt ist die Ent-deckung von Thauer, einem Pionier auf dem Gebiet derNickel-Enzyme, über den günstigen Einfluss einer Nickel-haltigen Edelstahlkanüle auf die Methanproduktion durchArchäbakterien [15]. Die Nickel-haltigen Bakterien ver-richten ihre „Arbeit“ unter anaeroben Bedingungen, eben-so wie die Chemiker im Labor mit metallorganischen Ver-bindungen meist unter strengen Ausschluss von Sauerstoffumgehen. Die in Methan- und Essigsäure-produzierendenanaeroben Bakterien gefundenen Ni-haltigen Enzyme sindHydrogenasen (s.u.). Die Koordination von Nickel erfolgtbevorzugt über Cystein- und Histidin-Seitenketten. Nickelkann dabei in verschiedenen Oxidationsstufen auftreten:NiI (d9), NiII (d8), NiIII (d7). Sogar Nickel(IV)-(d6)-Komplexewerden als Zwischenstufen diskutiert. Nickel(III) (d7) ent-hält ein ungepaartes Elektron und lässt sich durch das EPR-Spektrum nachweisen.

HydrogenasenDie Hydrogenasen sind Nickel- und Eisen-haltige Peptid-komplexe, die die reversible Oxidation von Wasserstoff ka-

talysieren (Abbildung 8). Vor wenigen Jahren wurde die in-teressante Entdeckung gemacht, dass das aktive Zentrumvon Ni/Fe-Hydrogenasen typisch metallorganische Ligan-den enthält: am Eisenatom findet man einen Carbonyl- undzwei Cyanid-Liganden, die Anknüpfung des Nickelkomple-xes erfolgt über die Thiolatgruppen von Cysteinseitenket-ten [3,13]. Mit Hilfe der Massenspektrometrie wurde in ei-ner Fe-Ni-Hydrogenase kürzlich sogar ein SO-Ligand anstel-le eines CN-Liganden nachgewiesen [17]. Schwefelmonoxidist im freien Zustand instabil, lässt sich aber durch Kom-plexbildung stabilisieren [18].

Die CO- und CN-Liganden beeinflussen als π-Akzeptorenvermutlich den Elektronenhaushalt des Eisenatoms diesesdimeren elektronenübertragenden metallorganischen Kom-plexes. Die Aktivierung von Diwasserstoff in Hydrogenasenerfolgt durch heterolytische Spaltung von H2 in H− und H+.Hydrid tritt möglicherweise als Brücke zwischen den Fe-und Ni-Atomen auf, und das Proton kann auf ein endstän-diges S-Atom von Cystein übertragen werden. Als metallor-ganisches Modell für das aktive Zentrum in Fe-Ni-Hydroge-nasen wurde der Komplex [(π-C5H5)Fe(CO)(CN)2]− vorge-schlagen (Abbildung 8) [19]. Die röntgenographisch ermit-telte Geometrie, die Fe-C-Abstände und die IR-Daten (νCO,νCN) dieses Komplexes stimmen gut mit denen der Fe-Ni-Hydrogenase D.gigas überein.

Neben den Nickel-haltigen Enzymen gibt es auch Hy-drogenasen, die ausschließlich Eisenatome im aktiven Zen-trum besitzen [19]. Das zweikernige Zentrum zeigt dabeieine gewisse Ähnlichkeit mit Verbindungen des Typs [Fe2(µ-SR)2(CO)6], die schon seit den 20er Jahren bekannt sind.Durch partielle Substitution der Carbonylliganden mit Cya-nid und/oder Trimethylphosphin wurden Modellverbin-dungen hergestellt, die sogar in der Lage sind, Wasserstoffzu erzeugen (Abbildung 8) [20]. Nach Arbeiten von Böck

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<< Beispiele fürmetallorgani-sche Verbindun-gen.

< Metallorgani-sche Cobalt-komplexe in derNatur.


[20] sind in den Hydrogenasen vermutlich Carbamoyl-phosphat und Carbamoyleisen-Komplexe (Fe-C(O)NH2) dieQuelle für die CO und CN−-Liganden.

Kohlenmonoxid DehydrogenasenDiese Fe-Ni-Enzyme [3,13-15] in verschiedenen Bakterienkatalysieren die Oxidation von CO zu CO2. Die Reaktionzeigt große Verwandtschaft zum Wassergasgleichgewicht,das durch Metallcarbonyle katalysiert wird. In dieser nachW. Hieber benannten Reaktion (Hieber-Basen-Reaktion) istder erste Schritt ein nucleophiler Angriff von Wasser oderHydroxid auf einen CO-Liganden. Ein ähnlicher Mechanis-mus wurde für die Funktion der CO-Dehydrogenase mit ei-nem Nickel-Eisen-Schwefel-Cluster vorgeschlagen (Abbil-dung 7). Die Struktur einer CO-Dehydrogenase mit einem[Ni-4Fe-5S]-Cluster als aktiven Zentrum wurde vor kurzemvon R. Huber et al. röntgenographisch gelöst [16]. DasNickelatom ist eine wahrscheinliche Koordinationsstelle fürCO; der nucleophile Angriff von OH– wird von dem be-nachbartem Eisenatom unterstützt.

Acetyl-Coenzym A-SynthaseBesonders eindruckvoll tritt die metallorganische Chemiein Acetat-produzierenden Bakterien hervor [3,13]. Über dieBildung der Essigsäure durch Bakterien gibt es heute sehrdetaillierte Vorstellungen und die Analogie zwischen dembiometallorganischen Weg und dem technischen Monsan-to-Verfahren zur Herstellung von Essigsäure ist faszinierend[21]. Die entscheidende Zwischenstufe zeigt Abbildung 7.In einem heterometallischen Ni-Fe-Cluster wird Kohlen-monoxid am Fe-Ion addiert. Für die Methylierung am Nickeldurch Methylcobalamin (s.o.) wird der nukleophile Angriffeiner NiI Spezies favorisiert. Der nächste Schritt ist dieKnüpfung der C-C-Bindung, die in der metallorganischen

Chemie eingehend an vielen Beispielen untersucht wurdeund die über die Wanderung der Methylgruppe an den CO-Liganden verläuft. Schließlich wird CoA-SH durch denAcetyl-Ni-Komplex acetyliert und aus Acetyl-S-CoA bildetsich mit Wasser die Essigsäure. Diese Reaktion kann durchdie charakterische Fe-CO-Bande (Raman, IR) und durch EPR-ENDOR, Mößbauer und EXAFS-Spektren verfolgt werden[21].

Wächtershäuser stellte eine sehr interessante Modell-reaktion für die präbiotische Bildung der aktivierten Es-sigsäure vor [22]. Bei hydrothermalen Temperaturen ent-steht aus Methylmercaptan und CO in Gegenwart eines Ge-misches von Eisen- und Nickelsulfid der aktivierte ThioesterMethylthioacetat CH3COSCH3. Diese C-C-Kupplung kannals ein erster Schritt für die Bildung komplexer organischerMoleküle bei der Entstehung des Lebens betrachtet werden.

Methanogene MikroorganismenPro Jahr gelangen etwa 109 Tonnen Methan (das auch zumTreibhauseffekt beiträgt) in die Atmosphäre [15,23]. DieQuelle für Methan-produzierende Bakterien ist meist Koh-lenstoffdioxid. Über mehrere Schritte und mit mehrerenCoenzymen wird CO2 zur Methylgruppe reduziert. Den Me-tallorganiker interessiert vor allem der letzte Schritt bei derBildung von Methan, die an einem Nickelkomplex mit teil-hydriertem Porphyrin (Corrin) als aktivem Zentrum abläuft,dem Faktor F 430 (der Name stammt aus der Absorption die-ses gelben Coenzyms bei 430 nm) in der Methyl-CoenzymM-Reduktase, dessen Struktur röntgenographisch bestimmtwerden konnte [23]. Auf dem Weg zu Methan entstehtdurch oxidative Addition einer Methylthioverbindung anden NiI-F430-Komplex eine Methyl-NiIII-Verbindung, die un-ter Abspaltung von Methan protoniert wird. Für diesen

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Abb. 4 CoenzymB12 katalysierte 1-2-Umlagerung.

Abb. 5 Biomethy-lierung mit Me-thylcobalamin.

Abb. 6 Metallor-ganische Modell-verbindungen fürMethylcobalamin.

Abb. 8 Schlüssel-schritte von enzy-matischen und in-dustriellen Prozes-sen im Vergleich.



Mechanismus gibt es interessante Modellreaktionen [24].Beispiele für die Protonierung von Methyl-Komplexen un-ter Bildung von Methan sind in der metallorganischen Chemie sehr viele bekannt [25].

Metallcarben-Komplexe in der LeberCytochrom P450 ist ein in allen Lebewesen (von Bakterienbis zum Menschen) vorkommendes Enzym und wie Hä-moglobin ein Protein mit Eisenporphyrin. Es katalysiert dieOxidation von organischen Verbindungen durch Sauerstoff,z.B. die Hydroxylierung von Kohlenwasserstoffen in der Le-ber. Der Name P450 kommt von der Absorption des CO-Komplexes von Cytochrom, die bei 450 nm auftritt (P fürPigment). Cytochrom P450 ist heute eines der am bestenuntersuchten Metallenzyme [26].

Weniger bekannt erscheint die Funktion von CytochromP450 als Reduktionsmittel, z.B. werden Chlorkohlenwas-serstoffe abgebaut. Ullrich et al. fanden viele Hinweise, dassdiese Reaktionen über Chlorcarben-Eisen-Komplexe ablau-fen [27]. Unterstützung findet diese Annahme durch dieIsolierung und genaue Charakterisierung von Modellkom-plexen mit Tetraphenylporphyrin (TTP); z.B. liefert (TTP)Femit Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart eines Reduktions-mittels (z.B. Eisenpulver) einen Dichlorcarbenkomplex (Ab-bildung 9) [28]. Ebenso konnte mit DDT sowie mit 1,3-Ben-zodioxol und Fe(TTP) ein Carbenkomplex isoliert werden.

Metallorganische Verbindungen als Markerfür Biomoleküle

Metallorganische Verbindungen lassen sich durch spektro-skopische (NMR, IR) oder elektrochemische Methoden ein-deutig charakterisieren, z.B. Cyclopentadienyl-Ligandendurch das starke 1H-NMR-Signal oder Ferrocene durch diereversible Oxidation zu Ferrocenium-Ionen. Metallcarbo-

nyle zeigen im Infrarotspektrum im Bereich von 2100–1800 cm–1 sehr intensive CO-Valenzschwingungsbanden,deren Intensität die anderer IR-Banden um bis zu das Zehn-fache übertrifft. Zudem haben Biomoleküle in diesem Be-reich ein „spektroskopisches Fenster“, d.h. sie absorbierenkaum. Basierend auf dieser spektroskopischen Besonder-heit von CO-Komplexen wurde von Jaouen ein „Carbonyl-metalloimmunoassay“ (CMIA) entwickelt [4,7,29]. Ein Im-munoassay ist die analytische Bestimmung von biologischwirksamen Substanzen (Hormone, Arzneimittel, Proteine)durch Antigen-Antikörper-Reaktionen. Die die Immunreak-tion hervorrufenden Antigene bzw. Haptene werden durchcarbonylhaltige metallorganische Fragmente z.B. durch ei-ne Re(CO)3–, Cr(CO)3– oder Co2(CO)6-Gruppe, markiert.Hierzu wird über einen Spacer eine C≡C-Bindung oder ei-ne Cyclopentadienylgruppe eingeführt, an die man Metall-carbonyle koordinieren kann. Der CMIA hat gegenüber klas-sischen Immunoassays eine Reihe von Vorteilen: a) Es wer-den keine radioaktiven Verbindungen benötigt; b) Die Nach-weisgrenze ist mit modernen Fourier-Transform-Infrarot-spektrometern sehr hoch (bis zum Picomol-Bereich = 10–12

mol !). c) Durch verschiedene Metallcarbonylmarker kön-nen mehrere Immunoassays gleichzeitig durchgeführt wer-den. So lassen sich die drei Antiepileptika Carbamazepin,Phenobarbital und Diphenylhydantoin, die mit Co2(CO)6,Mn(CO)3 bzw Cr(CO)3 markiert wurden, gleichzeitig de-tektieren (Abbildung 10) [30]. Es wurde sichergestellt, dassdie Metallcarbonylfragmente die Immunreaktion nicht be-einflussen.

Zielgruppen: Hormone, PeptideMittlerweile lässt sich eine Vielzahl von biologisch relevan-ten Verbindungen mit metallorganischen Gruppen markie-ren (Abbildung 11) [2]. Beispielsweise kann man durch Um-

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setzung von Cr(CO)6 oder von [(η5-C5R5)Ru(CH3CN)3]+ dasCr(CO)3 oder (C5R5)Ru-Fragment an einen Benzolring in ei-nem Hormon oder einer aromatischen Aminosäure binden.Die selektive Markierung von Arengruppen in Aminosäurenoder Peptiden gelingt auch mit (η5-C5Me5)Rh(Ir)- und (η6-Aren)RuII-Fragmenten [31]. Der CpFe(CO)2-Imid-Komplexreagiert mit α-Aminosäureestern unter nucleophiler Addi-tion der NH- oder SH-Funktion an die C=C-Bindung. Weite-re Beispiele für die Markierung von Peptiden sind die Ad-dition der NH2-Gruppe eines Peptids an einen CO-Ligandendes kationischen Komplexes [(Cyclohexadien)Fe(CO)3]+

oder die Einführung einer M(CO)5-Gruppe (M = Cr, W) inein Dipeptid oder in einen Zucker über Fischer-Metallcar-bene [8,9]. Ferrocenderivate eignen sich aufgrund ihrer ho-hen Stabilität besonders gut zum Markieren von Biomo-lekülen. Peptide können wahlweise am N- oder C-Terminussowie an den Seitenketten mit Ferrocengruppen verknüpftwerden [32]. In Ferrocenderivaten mit zwei Dipeptidkettenfanden Hirao et al. intramolekulare Wasserstoffbrücken [32](Abbildung 11). Von besonderem Interesse sind Ferrocen-modifizierte Oligonucleotide, die bei verschiedenen dia-gnostischen Anwendungen eingesetzt werden können, bei-spielsweise bei der elektrochemischen Detektion von Ba-senfehlpaarungen [33]. Das in Abbildung 11 gezeigte Phos-phoramidit kann mittels automatisierter DNA/RNA Fest-phasensynthese sequenzspezifisch in Oligonucleotide ein-gebaut werden. Metallorganische Gruppen (Ferrocen,CpW(CO)3R) wurden auch mit Molekülen verknüpft, diespezifisch an DNA binden [34]. Diese Konjugate könnennicht nur zur Detektion von Doppelhelices sondern auchzur photoinduzierten Spaltung von DNA genutzt werden.

In der Röntgenstrukturanalyse und der Elektronenmi-kroskopie von hochmolekularen Biosubstanzen können me-tallorganische Verbindungen ebenfalls Anwendung finden.

So wurde ein Metallcarbonyl-Cluster Os3(CO)10 über eine re-aktive Succinimidester-Gruppe, die freie Aminogruppen(z.B. im Lysin) acyliert, in ein Protein (67 kDa) eingebaut[9].

Ein metallorganisches Markierungsreagenz mit sichergroßer Zukunft ist das wasserlösliche Tricarbonyltechne-tium-Kation [Tc(CO)3(OH2)3]+ von Alberto et al. (Abbildung12), das sich unter erstaunlich milden Bedingungen aus Per-technat, TcO4

–, NaBH4 als Reduktionsmittel und 1 bar Koh-lenmonoxid und sogar ohne CO aus TcO4

– und Borano-carbonat K2[H3BCO2] (als CO-Quelle) in quantitativer Aus-beute in wässriger Lösung bildet [7,29]. [Tc(CO)3(OH2)3]+

wird spezifisch an das Histidin in Peptiden (unter Substi-tution der H2O-Liganden) gebunden. Dies konnte auch durch Isolierung von Modell-Rhenium-Komplexen z.B.[(OC)3Re(OH2)2(imidazol)]+, [(OC)3Re(His)] [9] bestätigtwerden.

Metallorganische Verbindungen in der Medizin

Nach der Entdeckung der Antitumoraktivität von cis-Platin,cis-Cl2Pt(NH3)2, einem heute etablierten Arzneimittel in derKrebstherapie, wurde eine Vielzahl von Metallkomplexenauf ihre cytostatische Wirkung geprüft. Die Entwicklungneuer metallhaltiger Antitumormittel ist außerordentlichwichtig, da Tumore eine Resistenz gegen cis-Platin ent-wickeln können [35].

Gegen Karzinome und MalariaNach der Entdeckung der Antitumoraktivität von Dichloro-dicyclopentadienyltitan durch Köpf-Maier und Köpf und einigen Diorganozinn-Derivaten in den späten 70er Jahrenwurden auch metallorganische Verbindungen zunehmenduntersucht [36]. Der Komplex Cp2TiCl2 (Abbildung 12) ist

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> Das aktive Zentrum von Hydrogenasen(links) und metallorganischeModellkomplexe(rechts).

>> Carbenkom-plexe als Modellefür den Abbauvon chloriertenKohlenwasser-stoffen durchCytochrom P450.



gegen viele Karzinome wirksam und befindet sich in klini-scher Prüfung [35,36]. Die Wirkungsweise von Cp2TiCl2 un-terscheidet sich wahrscheinlich von der des cis-Platins, dasan der DNA (bevorzugt Guanin) angreift. Mit Cp2TiCl2 wer-den im Organismus die Cyclopentadienyl-Liganden leichtabgespalten und Ti(IV) wird über Transferrin (ein Eisen-protein) zur Krebszelle transportiert [37]. Die cytostatischeWirkung von Ferrocen FeCp2 und von Ferrocinium-SalzenFeCp2

+ beruht vermutlich auf deren Fähigkeit, oxidierendeSpecies (OH-Radikale?) zu erzeugen, die die DNA schädigenkönnen [40]. In der Therapie des Mammakarzinoms, der beiFrauen häufigsten Krebsart, verspricht eine CpRe(CO)3-hal-tige Verbindung Erfolg, die sich bei Versuchen mit Brust-krebs-Zelllinien als sehr aktiv erwiesen hat [38]. Sie enthälteinen Cyclopentadienyl-ReI-Komplex anstelle der Phenyl-gruppe in Tamixofen, dem heute verbreitesten Mittel gegenBrustkrebs. In dieser Verbindung kann das Re-Atom auchdurch radioaktives 99mTc oder 188Re ersetzt werden. An-stelle des CpRe(CO)3 Fragments wurden von Jaouen undMitarbeiter auch die Komplexe Cp2TiCl2 [39] und Ferrocen[40] mit dem Tamoxifengrundgerüst verknüpft. Die in wässriger Lösung stabile, ferrocenhaltige Verbindung („Fer-rocifen“) ist von besonderem Interesse, da sie im Vergleichzu Tamoxifen eine größere therapeutische Breite hat. Zu-dem zeigt sie eine zweifache Wirkung: Ferrocifen ist einAntiestrogen und wirkt cytotoxisch [40]. Über einen fürdie Krebstherapie sehr ungewöhnlich erscheinenden Co-baltcarbonyl-Komplex wurde vor kurzem berichtet, der invitro gegen menschlischen Mammatumor hohe Aktivität(aktiver als cis-Platin) zeigte [41]. Die Wirkungsweise die-ser und ähnlicher Cobaltcarbonylkomplexe ist noch nichtbekannt.

Die Suche nach neuen Arzneimitteln gegen Malaria, eine Infektionskrankheit, die derzeit ca. 2 Milliarden

Menschen bedroht und an der jährlich 300-500 MillionenMenschen erkranken mit 2-3 Millionen Toten, ist wegen der zunehmenden Resistenz der Plasmodium falciparum Parasiten gegen die Arzneimittel Chinin, Mefloquin undChloroquin besonders dringlich.

Mehrere Arbeitsgruppen [42] befassen sich mit der Ein-führung von Metallen in diese etablierten Arzneimittel, dieals ambivalente Liganden mehrere Koordinationsmöglich-keiten bieten [43]. So wurde z.B. der Ferrocenylrest an ver-schiedenen Stellen in Chloroquin eingeführt, wobei die inAbbildung 12 gezeigte Verbindung in vitro sogar bei Chlo-roquin resistenten Stämmen eine hohe Anti-Malariaaktivitätaufweist [42].

DiagnostikaKomplexe von radioaktivem Technetium und Rhenium fin-den heute viel Interesse und Anwendung als Diagnostika(99mTc) und Therapeutika (186Re und 188Re). 99mTc mit ei-ner kurzen Halbwertszeit (6 h, schwacher γ-Strahler) ist in der Nucleardiagnostic das am häufigsten eingesetzte Radio-element. Der Hexaisocyanid-Komplex von Technetium[99mTc(CNR)6]+ (R = CH2CMe2(OMe), „Cardiolit“) (mit Me-tall-Kohlenstoff-Bindung) ist besonders für die Abbildungdes Herzens geeignet und bildet sich aus TcO4

− und Isocya-nid [35]. Wie erwähnt, ist das wasserlösliche, sehr leicht zu-gängliche Kation [Tc(CO)3(OH2)3]+ ein hervorragendes, zu-kunftsträchtiges Markierungsreagenz für Peptide und an-dere biologisch relevante Liganden [7]. Die entsprechendenRheniumverbindungen [Re(CO)3(OH2)3]+ bzw. [Re(CO)3-Cl3]2- mit radioaktiven 186Re oder 188Re können in der Strah-lentherapie Verwendung finden. Verschiedene metallor-ganische Methoden wurden zur Einführung des (C5H4)Re-(CO)3-Fragments in Steroide für diagnostische oder thera-peutische Anwendung genutzt [4].

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Überlagerte IR-Spektren dermarkierten Arz-neimittel A (30 pmol), B (60 pmol) und C(60 pmol) in derνν (CO) Region.


Synthese, Struktur und KatalyseIn der organischen Synthese werden zunehmend Enzymeals Katalysatoren eingesetzt. Mittlerweile sind viele Bioka-talysatoren gut verfügbar und zudem haben neue Technikenund Methoden in den letzten Jahren für viel Aufmerksam-keit gesorgt. Eine der am häufigsten eingesetzten Reaktio-nen ist die kinetische Racematspaltung. Ein Problem ist da-bei, dass die maximale theoretische Ausbeute bei 50 % liegt.Dieses Problem kann in einigen Fällen durch die Verwen-dung von Übergangsmetall-Katalysatoren gelöst werden:Das Grundprinzip der „dynamischen kinetischen Racemat-spaltung“ zeigt Abbildung 13: Ein Katalysator sorgt für dieschnelle Equilibrierung der beiden Isomeren Substratfor-men R und S, wobei lediglich eines der beiden Isomere vondem Enzym umgesetzt wird. Als Katalysatoren wurden me-tallorganische Komplexe mit großem Erfolg eingesetzt [44].Dabei gilt zu berücksichtigen, dass der entsprechende Ka-talysator sowohl mit dem Enzym als auch mit dem Reakti-onsmedium kompatibel sein muss. Es wurden aber auchmit Enzymen Reaktionen an metallorganischen Komplexendurchgeführt, z.B. gelingt die Reduktion von Ferrocenal-dehyd zum entsprechenden Alkohol mit Bäckerhefe [6].

Bei enzymatisch katalysierten Reduktionen spielen Co-faktoren wie NADH eine entscheidende Rolle. Eine effizi-ente Regenerierung dieser Cofaktoren ist für einen techni-schen Einsatz solcher Prozesse von Bedeutung. Die Rege-nerierung von NADH ist mit Hilfe von metallorganischenCp*RhIII Katalysatoren möglich [45].

Verschiedene Arbeitskreise (Baird, Sheldrick, Carmona,Davies, Grotjahn, Werner, Beck) befassten sich mitHalbsandwich-Komplexen von RuII, OsII, RhIII, IrIII, die Anio-nen von α-Aminosäuren als Chelat-Liganden enthalten [9].Komplexe dieses Typs („Brunner“ Typ) [46] mit vier ver-schiedenen Liganden (Abbildung 14) und Klavierstuhl-

Struktur haben ein chirales Metallatom; daher entstehenmit α-Aminosäure-Anionen zwei Diastereoisomere, mit Pro-linat z.B. in hohem Maße stereoselektiv. Solche Verbindun-gen eignen sich als optisch aktive Katalysatoren für dieasymmetrische Hydrierung von Ketonen z.B. von Aceto-phenon unter Bildung von Methylphenylmethanol [47,48].Durch Abstraktion von Chlorid aus diesen Komplexen ent-stehen koordinativ und elektronisch ungesättigte (16 Elek-tronen), kationische Komplexe, die sich zu dreikernigenVerbindungen zusammenlagern (Abbildung 14). Diese Tri-merisierung erfolgt häufig unter „chiraler Selbsterkennung,d.h. es entsteht nur ein Isomeres mit einheitlicher Konfi-guration der drei Metallatome [9,48]. Fish [5] und Sheldrick[49] untersuchten die Reaktionen von [(aren)M(OH2)3]n+

(M = Ru, Rh, Ir) mit Nucleobasen und Nucleosiden in wäs-sriger Lösung und bestimmten die Bindungsstellen dieserHeterocyclen sowie von NAD+ [5] an das Metallatom. Siefanden zwei-, drei- und vierkernige Komplexe mit Nucle-obasen als Brückenliganden. Ein dreikerniger Komplex mitDesoxyadenosin als Brücke zwischen drei Rh-Atomen (Ab-bildung 15) kann als Wirt (Rezeptor) für Aminosäuren wir-ken [5]. In unserem Arbeitskreis wurden die ersten metall-organischen Komplexe mit Nucleobasen und Nucleosidenwie z.B. (OC)2ClRh(Guanosin) erhalten (Abbildung 15) [50]und eine sequenzspezifische Synthese für kleine Peptide anHalbsandwich-Komplexen entwickelt, die durch Konden-sation der Aminogruppe eines koordinierten Dipeptids mitder Carboxylfunktion eines Aminosäureesters zustande-kommt (Abbildung 16) [9]. Dötz et al. berichteten überzahlreiche metallorganisch modifizierte Zucker u.a. mit demZiel, diese in der Kohlenhydrat-Synthese einzusetzen (Ab-bildung 11) [8]. Das Trimethylplatin(IV)-Fragment eignetsich sehr gut zur Koordination an ungeschützte Monosac-charide (Abbildung 17) [51].

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Abb. 11 Markie-rung von Biomole-külen mit metall-organischen Grup-pen.

Abb. 12 Metallor-ganische Komplexeals potentielle Arz-neimittel.

Abb. 13 Ein metall-organischer Kataly-sator in Kombinati-on mit einem Enzymzur dynamischen kinetischen Racematspaltung.



SchlussbemerkungDie aufgeführten Beispiele geben einen Einblick in das sichrasch entwickelnde Gebiet der Biometallorganischen Che-mie. Im Rahmen dieser kurzen Übersicht ist eine umfas-sende Darstellung nicht möglich und viele weitere, wich-tige Publikationen konnten nicht explizit erwähnt werden.So wurden zum Beispiel in den letzten Jahren allein überModellsysteme für Nickelenzyme etwa 80 Arbeiten veröf-fentlicht. Die ausgewählten Publikationen zeigen wohl deut-lich, dass metallorganische Verbindungen bei biochemi-schen und medizinischen Fragestellungen von großer Be-deutung sein können und dass dieses neue Gebiet die Me-tallorganische Chemie und die Biochemie um interessanteAspekte bereichert.

DankDie Autoren danken der Deutschen Forschungsgemein-schaft und dem Fonds der Chemischen Industrie für dieFörderung der eigenen Arbeiten. W. B. ist seinen Mitarbei-tern zu großem Dank verpflichtet. Herrn Professor GerardJaouen, Paris, einem Pionier in der BiometallorganischenChemie danken wir für wertvolle Hinweise zur Anwendungmetallorganischer Verbindungen in der Medizin.

ZusammenfassungIn der Biometallorganischen Chemie sind metallorganischeVerbindungen mit Biomolekülen (Zuckern, Peptiden, DΝA undihre Bestandteile, Steroiden, Vitaminen, Enzymen) verknüpft.Im engeren Sinn handelt es sich hier um metallorganischeKomplexe, die in der Natur (Vitamin B12) vorkommen, einebiologische Funktion haben (Nickel-Enzyme in Bakterien) oderAnwendung in der Medizin (als neue Arzneimittel, als Markerfür Biomoleküle) finden. Im weiteren Sinne umfasst die Biometallorganische Chemie auch Metallkomplexe, die neben

einem „metallorganischen Liganden“ wie CO, einen π-Kohlenwasserstoff-Liganden auch Biomoleküle am Metall-atom enthalten (z.B. mit interessanten Strukturen, für die Katalyse).

SummaryBioorganometallic Chemistry is a new research area in whichorganometallic compounds are coupled with biomolecules(sugars, peptides, DΝA and its constituents, steroides, vita-mines, enzymes). In a narrow sense such organometallic com-plexes occur in nature (vitamin B12), have a biological func-tion (e.g. nickel enzymes in bacterias) or are of potential med-ical use (as novel drug or as marker for biomolecules). In awider sense bioorganometallic chemistry includes simply met-al complexes which besides organometallic ligands (e.g. CO,π-hydrocarbon) have a biomolecule as ligand (e.g. with interesting structures, for catalysis).

Schlagworte Biometallorganische Chemie, Metall-Kohlenstoff-Bindungenin der Natur, Markierung von Biomolekülen, Medizin, Ka-talyse

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A B B . 1 4 + 1 5 KO M PL E X E M I T A M I N OS Ä U R E NU N D N U C L EO BA S E N

A B B . 1 6 + 1 7 KO M PL E X E M I T PE T I D E N U N D Z U C K E R N

Abb. 14 ChiraleHalbsandwich-Komlexe mit a-Aminocarboxyla-ten. Nach Chlorid-Abstraktion er-folgt Trimerisie-rung.

Abb. 15 Metall-organische Rho-dium-Komplexemit Nucleobasen.

Abb. 16 Synthese eines Tripeptids (GlyGlyGly-OMe) an einem Ruthenium Halbsandwich-Komplex.

Abb. 17 Ein metallorganischerPlatin-Komplex mit D-Fruktose.



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Die AutorenWolfgang Beck, Jahrgang 1932, wurde 1960 an derTH München bei Prof. W. Hieber promoviert. Nachseiner Habilitation an der TH München (1963) folgteer 1968 dem Ruf auf einen Lehrstuhl für Anorgani-sche und Analytische Chemie an der UniversitätMünchen. Sein Forschungsinteresse umfasst dieMetallorganische Chemie und die Komplexchemie,in der letzten Zeit vor allem Komplexe mit biologischwichtigen Liganden (Aminosäuren, Peptide). Er hatbisher ca. 600 Publikationen auf diesen Gebietenherausgebracht und 130 Doktoranden zur Promo-tion geführt. Er erhielt u.a. die Liebig-Gedenkmünzeder Gesellschaft Deutscher Chemiker und einendieses Jahr erstmals vergebenen Preis für Biometall-organische Chemie (Lavoisier-Medaille).

Kay Severin, Jahrgang 1967, hat in München an derLudwig-Maximilians Universität Chemie studiert.Nach der Promotion bei Prof. Beck (1995) undeinem zweijährigen Postdoktoranden-Aufenthalt beiProf. Ghadiri (Scripps Research Institute, La Jolla,USA) hat er seit 1997 eigenständige Forschungsar-beiten in den Bereichen biomimetische Katalyse,supramolekulare Koordinationschemie undBiometallorganische Chemie durchgeführt. Seit 2001 ist er Professor für Anorganische Chemiean der Eidgenössischen Technischen Hochschule in Lausanne. Er wurde u.a. mit dem Heinz-Maier-Leibnitz-Preis der Deutschen Forschungsgemein-schaft ausgezeichnet.

Korrespondenzadresse:Prof. W. Beck, Department Chemie, LMU-München, Butenandtstr. 5-13, 81377 München. E-mail: [email protected].

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Biometallorganische Chemie: Ein faszinierendes Forschungsgebiet