Blutungsmanagement unter DOAKs/NOAKs

Prof. Dr. Karl Jaschonek

Universitätsklinikum Tübingen

Abteilung Hämatologie, Onkologie, Immunologie, Rheumatologie und Pulmologie

Telefon: 07071-2982711 Labor: 07071-2983166

1. Beratungs- bzw. Gutachtertätigkeit: Sanofi-Aventis

2. Honorare: CSL Behring, Baxalta, Bayer, Sanofi-Aventis

3. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen: Böhringer-Ingelheim, Sanofi-Aventis

4. Immaterielle Interessenkonflikte: Vorsitzender der Arzneimittelkommission des

Universitätsklinikums Tübingen

Offenlegung Interessenkonflikte

NOAKs – die bessere Alternative ?

68 56 45 41

32 44

55 59

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

2013 2014 2015 2016

NOAK

NKA

601

716

846

907

VKA

Quelle:IMS Health Pressegespräch 2. Juni 2016

Mengenwachstum im Markt für orale Antikoagulanzien

durch Anstieg der neuen Medikamente NOAKs

9,7

108,5

309,9

507,0

700,2 746,5

0

100

200

300

400

500

600

700

800

2011 2012 2013 2014 2015 2016

Wert Umsatz von NOAK in Mio € (ApoU)

Umsatz und Absatz von NOAKS im GKV Markt (IMS Pharmakoscope 2011-2016)

Me

ng

e M

io E

inh

eit

en

Anteil der antikogulierten Patienten mit VHF

von 57,4 % (2010) auf 71% (2015) gestiegen –

Garfield-AF Register

Postmarketing Analysen zur Nutzen-Risikobewertung von Dabigatran (FDA)

• MedWatch Report 2011https://www.ismp.org/quarterwatch/pdfs/2011Q4.pdf

Dabigatran 3.781 SAEs gemeldet, davon 2.367 Blutungskomplikationen, 542 Todesfälle

Coumadin 1.106 SAEs, davon 731 Blutungskomplikationen, 72 Todesfälle

• FDA Sentinel Database Southworth N Engl J Med 2013

Intrakranielle Blutung: Dabigatran vs VKA HR: 0,33

Gastrointestinale Blutungen: Dabigatran vs. VKA 0,45

• FDA Analyse Graham Circulation 2014

Stroke 0.8 (0.67-0.96) 0.92 (0.83-1.02)

Intrazerebrale Blutung 0.34 (0.26-0.46) 0.49 (0.38-0.64)

GI-Blutung 1.28 (1.14-1.44) 1.25 (1.01-1.55)

Mortality 0.86 (0.77-0.96) 0.90 (1.01-1.55)

Dabigatran vs VKA (HR)

Analyse Medicare Patienten, Neuverordnung von Antikoagulanzien bei ≥ 65 Jährigen,

Zeitraum 2010-2012, N=67.207

Metaanalyse RELY, Rocket,

Aristotle, ENGAGE-TIMI 48

Real-world comparison of major bleeding risk among non-valvular atrial fibrillation

patients initiated on apixaban, dabigatran, rivaroxaban, or warfarin A propensity score matched analysis

Lip G.Y.H. Thrombosis Haemostasis 2016

Xiaoxi Y et al. J Am Heart Assoc 2016

45.361Patienten mit VHF und

Antikoagulation

gematcht : HASBLED-,

CHA2DS2VascScore….

Truven Market Scan Database:

>100.000 Patienten mit

Neueinstellung auf VKA oder

NOAKS (2012-2014)

Fallbericht 1:

79 J + chron. Niereninsuffizienz,(Krea Cl

36ml/Min), geplant AKE+ACVB

Dabigatran 2x150mg

• 1 und 2 Monate nach Therapiestart INR

1,3/1,4, PTT49/60Sek, TZ128/>150Sek

Dabigatran 2 Tage vor AKE+ACVB pausiert

• post OP Blutverlust 1,5 l/Std

• r-VIIa 3 Dosen a 2,4mg ohne Effekt

• Weitere 2 Dosen a 7,2mg (Reduktion

Blutverlust auf 0,8l/Std

Dialyse

• Reduktion Dabigatranspiegel von

95ng/ml auf 27ng/ml

• Blutungsstopp

Warkentin Blood 2012

Herausforderung durch NOAKS im klinischen Alltag

• Perioperatives Management

Optimales Zeitfenster für OP-Eingriffe

• Monitoring - Laboranalytik

präoperativ („washout“)

Monitoring bei Blutungen – Monitoring Effekt Reversals-Antidote

• Safe for Treatment Tresholds

• Behandlung der Blutungskomplikationen und Reversierung

der NOAKS in Notfallsituationen

Pharmakokinetik (Dialyse, Plasmaseparation…)

Reversals – Prokoagulanzien (PCC, aPCC, Novo-Seven)

Tranexamsäure, Fibrinogen

Antidote (Idarucizumab, Andexanet, Cirapantag-PER977)

NOAKS Pharmakokinetik

Zeit ist das beste Antidot

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Target Thrombin F Xa FXa FXa

Cmax (Std) 2 2-4 1-4 1-2

HWZ (Std) 12-14 1-13 12 10-14

Renale Elimination (%)

80 33 14 37

Plasmaprotein-bindung (%)

35 87 95 55

Bounameaux, Camm Drugs 2014

Phenprocoumon

F II,VII, IX, X

2-3 Tage

6,5 Tage

< 15%

95

Zeit ist das beste „Antidot“

Vitamin K

PPSB-FFP ?

Pharmakokinetik der NOAKs bei Niereninsuffizienz

Dabigatran 80% renal eliminiert

Starke Kumulation bei NI

Geringe Plasmaproteinbindung

Halbierung der

Plasmakonzentration

nach 4 h Dialyse

Rivaroxaban/Apixaban

ca. 30 % renal eliminiert,

Moderate Kumulation bei NI

Hohe Plasmaproteinbindung

Dialyse ohne Effekt Ggf. Plasmaseparation

t1/2

14 Std – 28 Std

t1/2

8.5 Std - 9.5 Std

Cmax

Bounameaux, Camm Drugs 2014

Harder J Clin Pharmaco 2011

AUC AUC

Präoperative Pause in Abhängigkeit von der Nierenfunktion

Nach 3-Finger Regel bei Dabigatran

Überschlagsformel zum Absetzen von Dabigatran

Kritische Konzentrationsbereiche der NOAKS für operative Eingriffe oder

Thrombolyse „Safe for Treatment Tresholds“

Rivaroxaban Apixaban Dabigatran

Operativer Eingriff

30 ng/ml* <30 ng/ml#

41 ng/ml* <30 ng/ml#

20/30 ng/ml* 50 ng/ml* <30 ng/ml#

Thrombolyse AIS 100 ng/ml* <91 ng/ml**

10 ng/ml* <40 ng/ml**

50 ng/ml <62 ng/ml**

„Blutungsrelevant“

50 ng/ml# 50 ng/ml# 50 ng/ml#

*Modifiziert nach Poli, 2016

** Kepplinger J Thromb Thrombolysis 2016

# Levy J Thromb Haemost 2016 Guidance SSC ICSTH

Douxfils Thromb Haemostas 2013

Specific PoC Testing of Coagulation in Patients Treated With NOAC 1 (SPOCT-NOAC 1 - NCT02825394)

Sensitivität Spezifität Sensitivität

Spezifität

ECT>40

Sek

98% 80%

ECT>50

Sek

98% 79%

> 50 ng/ml > 90 ng/ml Dabigatran

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

UPLC-MS/MS

aPTT, TT, ECT

d-TT (Hemoclot-

Assay)

PTZ

Anti-Xa

(Technoview)

Poli, NCT02825394

Ebner Stroke 2015

Härtig Abstr 164, Stroke 2016

• Cascade Abrazo Helena/Sysmex

• Hemochrom Signature

• Coagu-Check (Rivaroxaban)

POCT-ECT

Cascade Abrazo* DTM-Test Cards

POCT-anti Xa

Cascade Abrazo* Enox/LR-Test Cards

Algorithmus für invasive Eingriffe unter NOAKS

mod. n. Ruff Circulation 2016

Normale Hämostase akut notwendig bzw. Intervention zwingend innerhalb von 24 h?

Aktivität des NOAK bestimmen:

- Dabigatran: dTT, DTI, ECT

- TT zum Ausschluss Dabigatran

- Xa-Inhibitoren: chromogener anti-

FXa-Assay (PT Neoplastin ,

Coagucheck -Rivaroxaban)

Gerinnungstest abnormal?

Reversierung:

- Dabigatran: Idarucizumab /PCC

- Xa-Inhibitoren: PCC (Andexanet

oder Ciraparantag, falls

Zulassung)

Intervention möglich:

- 24-48 h nach letzter NOAK-Dosis, (abh. von Nierenfunktion und OP-spez.

Blutungsrisiko)

Dabigatran und Niereninsuffizienz: ≥ 48-96 h warten, abh. von Nierenfunktion und

OP-spez. Blutungsrisiko

JA

JA

NEIN

NEIN

Reversierung nicht notwendig

Zeitpunkt der letzten Einnahme ?

Nierenfunktion ?

NOAK < 30 ng/ml ?

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

30-Tage Mortalität

Dabigatran: 9,1 %

Warfarin: 13,0 %

HR: 0,68

30-Tage Mortalität und nur

nach extrakraniellen MBE

Apixaban: 36 Ereignisse

Warfarin: 71 Ereignisse

HR: 0,50

Mortalität, alle Ursachen

(adjustiert)

Rivaroxaban: 20,4 %

Warfarin: 26,1 %

HR: 0,69

Reduktion der

Hirnblutungen um 43%

72% LD Edoxaban

Reduktion fataler Blutungen

insgesamt

HR: 0,55

Mortalität nach schweren Blutungen unter Dabigatran, Apixaban,

Rivaroxaban und Edoxaban vs Warfarin

Shulman ESC 2015

Gugliano Am J Med 2016

Majeed Thromb Res 2016

Majeed A et al. Circulation 2013

Hylek EM et al. J Am Coll Cardiol 2014

Piccini J et al. Eur Heart J 20143

Reduktion der Mortalität der Blutungsereignisse

ist durch Reduktion der intrakraniellen Blutungen

unter NOAKS bedingt

PCC, r-FVIIa bzw aPCC kamen in den

Zulassungsstudien nur in einem geringen

Prozentsatz zum Einsatz

Anticoagulation with dabigatran does not increase secondary intracerebral haemorrhage after thrombolysis in experimental cerebral ischaemia

Sun Veltkamp Thrombosis Haemostasis 2013

Unter Dabigatran nach

Reperfusion:

• geringere Störung der

Bluthirschranke

• Geringere Aktivierung

der Matrix-

Metalloproteinase 9

Unter Warfarin Reduktion

von F VII, Protein C

• EPCR-Signalling -

• Metalloproteinase +

Outcome in Murine Brain Hemorrhage Related to Dabigatran

Zhou Stroke 2011

Shin Young, Veltkamp Ann Neurol 2015

PCC, r-VIIa, FFP a-Dabi-Fab- Idarucizumab

Dialyse

Falsches

Target

Andexanet

Blockierender

Antikörper

Idarucizumab

DABIGATRAN

DABIGATRAN/FXa Inhibitoren

ELIMINATION

ANTIDOTE

PROKOAGULANZIEN

PCC/PPSB

aPCCFEIBA

r-FVIIa NOVO-Seven

DABIGATRAN

FXa Inhibitoren

RESORPTION

Aktivkohle

DABIGATRAN

Apixaban

Reversierungsstrategien für NOAKS

Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Concentrate A Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Study in Healthy Subjects

Eerenberg ES et al., Circulation 2011

Rivaroxaban 20 mg BID (n=6)

Rivaroxaban 20 mg BID (n=6)

Dabigatran 150 mg BID (n=6)

Dabigatran 150 mg BID (n=6)

PCC* oder

Plazebo

PCC* oder

Plazebo

2.5 Tage Wash out

11 Tage

2.5 Tage *50 E/kg KG Cofact

Ex vivo Bestimmung Prothrombinzeit, aPTT,

ECT, TT, ETP

Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Concentrate

A Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Study in Healthy Subjects

Rivaroxaban Dabigatran

Eerenberg ES et al., Circulation 2011

Prothrombinzeit

Thrombinzeit

Ecarinzeit ECT

Endogenes Thrombinpotenzial

APTT

BfArM 2013

Erwägen Sie die Gabe von 100 ug/kgKG Novo Seven oder die Gabe von 50

E/kg/KG FEIBA unter Anleitung eines Hämostaseologen oder

Hämatologen…

Gegenwärtig gibt es kein spezifisches Antidot für Dabigatran, seine

antikoagulierende Wirkung kann nicht durch die Gabe von Vitamin K,

Prothrombinkomplex-Konzentraten (PPSB) oder gefrorenem Frischplasma

(FFP) aufgehoben werden.

Für die Interpretation der Untersuchungsergebnisse und die Behandlung

bedrohlicher Blutungen wird empfohlen, einen Hämostaseologen oder

Hämatologen hinzuzuziehen

Hinweis zum Umgang mit Blutungen unter Pradaxa

http://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/hinweise-pradaxa.pdf

Reversierung von Dabigatran (Pradaxa®) durch PCC, aPCC und r FVIIa

Grottke et al., Crit Care 2014

Experimentelles Design: Lebertrauma unter Dabigatran beim

Schwein, Zugabe der

Prokoagulanzien zu „ex vivo“ Proben

Fazit:

• PCC und aPCC reversieren im

Tiermodell den Effekt von

Dabigatran

• r-FVIIa (äquivalent 180ug/kgKg)

hat keinen Effekt auf

Gerinnungsparameter (PT, PTT,

CT, CFT)

• aDabi-Fab reversiert in diesem

Modell am effektivsten Dabigatran

• Der Thrombelastometrie kommt

zum Monitoring der Reversierung

Bedeutung zu

Reversierung der VKAs bei Blutung mit FFP und/oder PCC Einfluss auf Mortalität intrakranieller Blutungen (ICB)

Parry-Jones et al, Ann Neurol 2015

10.282 Patienten aus 16 Registern in 9 Ländern: 1547 ICB unter VKA (PCC: 585, FFP: 377, PCC+FFP: 131)

Kaplan-Maier Kurve:

30 Tagesüberleben nach ICB,

bzw. 30-Tagessterblichkeit

(61,7%)

(45,6%)

(37,3%)

(27,8%)

Einsatz von PCC 2000 E bei 55 Patienten

mit ICB (30 Tage-Mortalität 20%)

(Rivaroxaban n=42, Dabigatran n=6,

Apixaban n= 7) Risikofaktor für Outcome: red. GFR (Beynon Thromb Res 2015)

Mortalität (ICB) in der RELY-Studie

(Dabigatran):

• Warfarin 36%

• Dabigatran 38% (Hart Stroke 2012)

30 Tage Mortalität (ICB) für Rivaroxaban

48%, Warfarin 50% (Hankey Stroke 2014)

Evidenz zur Anwendung von PCC/PPSB bei Dabigatran und

Rivaroxaban-induzierter Blutung

• TT und ECT sind sehr sensitiv auf Dabigatran und unempfindlich auf PCC-somit nicht

geeignet einen Effekt von PCC zu monitorieren (Brinkmann Thromb J 2015)

• PPSB hat einen signifikanten Effekt auf das ETP und ROTEM Parameter mit Dabigatran

und Rivaroxaban behandelter Probanden (Hermann Thromb Haemostas 2014)

• PPSB normalisierte in einer Vielzahl tierexperimenteller Modelle die durch NOAKS

induzierte Blutungsneigung

• PCC i.e. PPSB wird in den aktuellen Guidelines der ESC, SGAR, ÖGARI, ESA, EHRA zur Reversierung von Dabigatran und Rivaroxaban empfohlen

Idarucizumab (Praxbind)

Schiele et al. Blood 2013

Sie, Drug Design Development and Therapy 2016

Pollock NEJM 2015

Humanisiertes monoklonales

Fab-Fragment

T1/2 4,5 h, renale Elimination Dosierung 2x2,5g (5g)

Bindung von Dabigatran in

1:1 molarer Ratio

Bindungsaffinität

Dabigatran an

Idarucizumab um Faktor

350x höher als an

Thrombin

REVERSE-AD Studie-

Interimsergebnisse • Zeit bis Eintritt Blutungsstillstand nach 5g

Idarucizumab : 11,4 Stunden

• Normale Hämostase bei Eingriff bei 33/36 (92%)

• Thromboembolische Komplikation bei 5%

Elimination von Dabigatran durch Dialyse und

Hämodiafiltration (Fallbericht 2)

0

500

1000

1500

2000

2500

0 24 48 72 96 120

Stunden nach Aufnahme

Dabig

atr

an, ng / m

l

0

1

2

3

4

5

Kre

atinin

, m

g / d

l

Dabigatran,ng/ml

Kreatinin, mg/dl

SLED HD HDF SLED: sustained low

efficiency extended dialysis

HD: Standard-Hämodialyse

HDF: Hämodiafiltration

Dabigatran:

Verteilungsvolumen 70 L

Patientin mit massiven Gyn. Blutungen, INR>7, PTT >100 Sek.

Behandlung von Herzinsuffizienz mit Diuretika und ACE Hemmer

Dabigatran wegen VHF 2x150 mg- Dabigatranspiegel 2200 ng/ml

Artunc Blood Purif 2015

-72%

-56%

Inaktiver F X

Andexanet alpha (PRT 445 Portola)

Lu G Nature Med 2013

Antagonisierung von Apixaban, Rivaroxaban, Fondaparinux, Enoxaparin

Katalytisch inaktiv durch Serin-

419-Alanin Austausch und Verlust

der Gla Domäne

MG:39000Da

F X Decoy:

• kompetitive Bindung des F Xa-

Inhibitors

• keine intrinsische Aktivität

• Interaktion mit TFPI

Inaktiver F Xai

Andexanet alpha (PRT 445 Portola)

Siegal, NEJM 2015

Connolly NEJM 2016

ANNEXA-A (Apixaban): 400 mg Bolus + 2 Std 480mg p.i..

ANNEXA-R (Rivaroxaban): 800 mg Bolus + 2Std. 960 mg p.i.

Transienter Anstieg von Prothrombinfragment F1+2 und TAT-Komplex und D-Dimer (Interaktion TFPI)

ANNEXA-4- Studie:-Interim Ergebnisse: Mittleres Alter 77, GI Blutungen 49%, ICH 42%

Anti Xa >75 ng/ml

Gute bis exzellente Blutstillung (12 h) 79%,

ETP normalisiert

Thromboembolische Komplikationen bei 18%

PER 977 Ciraparantag, Aripazine (Perosphere Inc.)

(2-amino-5-guanidin-pentaenoic acid (3-[4-

[3-(2-amino-5-guaninidino-pentolamino)-

propyl]-piperazin-I-yl) propylamide)

Di-Arginin-Piperazin

C22H4802N12, MW 512 Da

Edoxaban

Dabigatran

Rivaroxaban

UFH/LMWH

Fondaparinux

Edoxaban

Apixaban Dabigatran

Rivaroxaban

UFH/LMWH

Fondaparinux

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Argatroban

UFH/LMWH

Fondaparinux

„Computer aided energy minimization modeling“ ergibt auf Cirapantag

8 nichtkovalente Bindungsstellen für NOAKS und Heparine

Lu Circulation 2014, AHA Abstr #18218

Laulicht Circulation 2013

Sullivan Int J Toxocol 2015

Studien zum Wirkmechanismus:

• In vitro keine Einfluss auf die Inaktivierung von F Xa durch F Xa- Inhibitoren

• induziert Plättchenaktierung und fördert die Thrombingeneration

• PER 977 potenziert die F X Aktivierung durch F IX analog zu Polylysine

Antagonisierung von Edoxaban und Enoxaparin

durch PER-977 (Aripazine,Cirapantag)

Ansell Thromb Res 2016

Ansell NEJM 2015

Arbit Int J Cardiol 2016

Unbeeinflusst: D-Dimer,

Prothrombinfragment F1+2, TFPI

Hours after Edoxaban Administration

Studienprogramm:

• Phase II mit UFH (Protaminersatz)

• Phase III Studie mit Edoxaban in Planung

Algorithmus Blutungen

Leichte Blutung Keine Transfusion, Hämodynamik stabil

Schwere Blutung 1-3 EKs, keine Katecholamine

Lebensbedrohliche oder organgefährdende Blutung ≥4 EK, Katecholamine, intrakraniell

Reversierung erwägen

OAK sofort reversieren VKA: 10 mg Vit. K, PPSB NOAKS: PPSB 25-50 IE/kg, ggf. wh Dabigatran: Idarucizumab 5 g/PPSB Andexanet und Ciraparantag ggf. nach Zulassung FEIBA, Novo-Seven: „last ditch“ (nur nach Rücksprache Hämostaseologie)

OAK reduzieren Dosis aussetzen bis zur Blutstillung

Karenz der OAK NOAKs: Aktivkohle bei Einnahme vor < 2 h erwägen

Volumentherapie Transfusion (individueller Trigger, Hb 7-9 g/dl)

Klinische Beobachtung, hämodynamisches Monitoring Lokale Blutstillung (z.B. Verödung, Kompression, chir./endosk./radiol. Intervention, Tranexamsäure lokal)

Allgemeine Maßnahmen (z.B. Vermeidung Hypertonie, gezielte Gerinnungstherapie, Tranexamsre.-Fibrinogen)

Laboranalytik (Blutbild, Nierenfunktion, ROTEM/TEG, OAK-sensitiver Test)

Indikationen für Antidote

SSC-ISTH Guideline

Indikationen

Lebensbedrohliche Blutung

• intrakranielle Blutung, expandierende extradurale Blutung, unkontrollierbare

Blutung

• Blutung in präformierten Raum oder kritisches Organ: intraspinal,

intraokulär, Lunge, Retroperitoneum, Muskel und Kompartmentsyndrom

• Risiko von Rezidivblutungen bei verzögerter Ausscheidung und NOAK

Überdosierung

Akute nicht aufschiebbare Intervention erforderlich

• Notfalloperationen: Neurochirurgie, Kardiochirurgie, Lumbalpunktion, Leber-

oder andere große Abdominalchirurgie

Keine Indikation

• Elektive Eingriffe

• Hohe Wirkspiegel ohne Blutung

• Aufschiebbare Operation/Intervention bei normaler Nierenfunktion

Levy J Thromb Haemostasis 2016

Safety und Efficacy von NOAKs bei Behandlung venöser

Thromboembolien onkologischer Patienten Metaanalyse vs. VKA und „Network“-Meta-Analyse an 3242 Patienten

Shulman Thromb Res 2015

Posch Thromb Res 2015

vd Hulle J Thromb Haemost 2014

VTE

Blutungen

• NOAKs führen im Vergleich mit VKA offenbar nicht zu vermehrten

Blutungskomplikationen

• Effektivität und Sicherheit bei Patienten mit Tumoren müssen noch

in prospektiven Studien im direkten Vergleich mit LMWH evaluiert

werden (Callisto Programm, conko-11 Studie)

• Outcome der „Major Bleedings“ unter NOAK vergleichbar mit VKA –

Überwiegend GI Blutungen, Volumen, RBC und FFP Gabe

Studienlage zur Behandlung von Blutungskomplikationen unter NOAKS

„In vitro“ Studien Laborparameter als Endpunkt nicht prädiktiv

für klinisches Outcome

Tierexperimentelle Daten Artefizielle „injury models“ nicht mlt

klinischer Blutung vergleichbar

NOAKs bei Freiwilligen Laborendpunkte, kein Risikoprofil

wie Patienten

Evid

en

zq

ualitä

t

Registerdaten,

Postmarketing

Surveillance

Kontrollierte Studien

bei Patienten mit

Blutungskomplikation

z.B.: Garfield AF, Gloria AF, Orbit-AF, Prefer in AF….. Σ >100.000 Patienten

• Specific PoC Testing of Coagulation in Patients Treated With NOAC 1

(SPOCT-NOAC 1)

NCT02825394 Dr. Sven Poli, Neurologie-Tübingen

• Reversal Agent Use in Patients Treated With Direct Oral Anticoagulants

or Vitamin K Antagonists (RADOA)

NCT01722786 Prof. Dr. E. Lindhoff-Last, Frankfurt

• Register for New Oral Anticoagulants (NOAC)

NCT01588119 Dr. Jan Beyer-Westendorf, Dresden

……

Registerstudien

Cardiac Safety Research Consortium .. A prospective randomized trial in

severely bleeding would not prove feasible…a registry to collect data on such infrequent events

would be valuable. …with mandatory inclusion of patient data whenever a reversal agent is used.

Reiffel (Am Heart J 2016)

• Backup

Rekanalisationstherapie bei ischämischen Stroke

SOP Neurologische Klinik Uni Heidelberg Juni 2016 https://www.klinikum.uni-heidelberg.de/fileadmin/neurologie/pdf_downloads/Standard_Rekanalisationstherapie_2016-06-29.pdf

Vorgehen bei ischämischen Stroke und

Einnahme von NOAK innnerhalb der

letzten 48 Stunden

Rate fataler Blutungen und Gesamtsterblichkeit unter NOAKs vermindert Metaanalyse aus Zulassungstudien

Skaistis J, Tagami T PlosOne 2015

Caldeira Heart 2015

Im Vergleich mit VKAs oder

LMWH

• senken NOAKs das Risiko

fataler Blutungen um 47%

• reduzieren NOAKS die

Mortalität der “major

bleedings” um 32%

• senken NOAKs die

Gesamtmortalität um 43%

• Der günstige Effekt ist in

erster Linie auf die

Reduktion der

intrakranieller Blutungen

zurückzuführen

Vorteile spezifischer Antidots (Idarucizumab vs.

Prothrombinkomplex) bei Dabigatran-induzierter Blutung

• PCC führen zur signifikanten Aktivierung der plasmatischen Gerinnung: TAT, D-Dimer, FPA, ETP (Überkorrektur)

• Thrombin induzierte Aggregation wird durch Dabigatran gehemmt, durch PCC partiell via Thrombinüberschuß hergestellt (via PAR)

Blutungskomplikationen unter NOAKS (Safety & Efficacy) Vergleich unter „Real World“ Bedingungen

Xiaoxi Y et al. J Am Heart Assoc 2016

Propensity Score Matched

Pair-Analyse (48 Parameter)

Datenpool: OptumLabs

DataWarehouse: >100 Mio US

Patienten (Privat-bzw Medicare-

versichert)

Beobachtungszeitraum 2013-2015

Stroke/SE RR 0.67 p<0.04

Stroke/SE RR 0.98 p<0.88

Stroke/SE RR 0.93 p<0.568

HAS-BLED

CHA2DS2VASC

SAMe-TT2-R2

etc….

Thromboembolische Komplikationen nach Einsatz von rekombinantem F VIIa und FEIBA

O‘Connell JAMA 2006 Aledort JTH 2003

FAERS 1999-2001:

185 Thromboembolien, davon 34 Myokardinfarkte, 26 zerbrovask.

Ereignisse , >50 % Off-Label Einsatz bei Blutungen

NOAKS- Verbesserung oder Risiko für die Versorgungsqualität ?

o Zunahme der antikoagulierten Patienten mit NVAF von 57 auf 71 % (2010-2015) (Garfield

Registry)

o geringe Adhärenz der Verordnungen an ESC; EHRA,… Guidelines (Gloria AF Registry)

o Mehr als 50% der Verordnungen sind inkorrekt: Nierenfunktion, Indikation, Dosierungsfehler,

Arzneimittelinteraktion (Larock Eur J Hosp Pharm 2015)

o Dosierungs- und Indikations- „Vielfalt“

o Mangelhafte Adhärenz

o Compliance nicht überwacht

o Off-Label use sehr häufig

Rate fataler Blutungen unter NOAKs erhöht ? Metaanalyse aus Zulassungstudien

Skaistis J, Tagami T PlosOne 2015

Metananalyse aus 20 Studien

4056 „major bleeds“

OR fataler Blutung NOAKs vs VKA :

0.65 (0.52-0.81 p<0.0001)

Fatale zerebrale Blutungen NOAKS vs VKA: OR 0.96 (0.70-1.32) n.s.

Fatale extrazerebrale Blutungen: OR 0.945 (0.66-1.35) n.s.

Erhöhter Anteil intrazerebraler Blutungen in der VKA-Gruppe: 195 vs 107 unter NOAKs

RR tödlicher Verlauf ICH – Vergleich NOAK vs VKA

Skaistis J, Tagami T PlosOne 2015

Fig 4. Relative odds of fatal bleeding given patient with intracranial bleeding event.

Skaistis J, Tagami T (2015) Risk of Fatal Bleeding in Episodes of Major Bleeding with New Oral Anticoagulants and Vitamin K Antagonists: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 10(9): e0137444. doi:10.1371/journal.pone.0137444 http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0137444