Eine PowerPoint® - Präsentation / © R. Brun del Re

Projektionsprobe

© R. Brun del Re

© R. Brun del Re

3. SULM-Tagung – Gendiagnostik

"Gentests im Spannungsfeld zwischen Machbarkeit und Umsetzung" 24. Juni 2014 Bern

Bericht von der Praxisfront

Prof. Dr. med. Renzo Brun del Re

Ärztlicher Leiter des Brustzentrums Bern der Lindenhofgruppe

© R. Brun del Re

5400

1400

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

Inzidenz Mortalität

Mammakarzinom Neuerkrankungen und Mortalität

pro Jahr CH

© R. Brun del Re

5400

1400

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

Inzidenz Mortalität

Mammakarzinom Neuerkrankungen und Mortalität

pro Jahr CH

4000

Lebenlanges Brustkrebsrisiko

BdR © R. Brun del Re Beral et al. 1997, Expertenmeeting Wien, Thieme, 1999

Lebenlanges Brustkrebsrisiko

Von 1000 Frauen erkranken 120 an Brustkrebs

= 12 %

BdR © R. Brun del Re Beral et al. 1997, Expertenmeeting Wien, Thieme, 1999

© R. Brun del Re

5400

600 0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

Mammakarzinom Ovarialkarzinom

Mamma- Ovarialkarzinom Neuerkrankungen

pro Jahr CH

© R. Brun del Re

Risikobestimmung

© R. Brun del Re

relatives Risiko < 2 relatives Risiko 2 - 4 relatives Risiko > 4

frühe Menarche 1 Verwandte 1. Grades mit Mammakarzinom

2 Verwandte 1. Grades mit Mammakarzinom

späte Menopause Strahlenexposition Genmutation

Nulliparität Früheres Mammakarzinom lobuläres Ca in situ

erste Geburt nach 35 dichte Brust duktales Ca in situ

Adipositas atypische Hyperplasie

Alkohol

gutartige Brusterkrankung

Hormonersatztherapie

© R. Brun del Re

relatives Risiko < 2 relatives Risiko 2 - 4 relatives Risiko > 4

frühe Menarche 1 Verwandte 1. Grades mit Mammakarzinom

2 Verwandte 1. Grades mit Mammakarzinom

späte Menopause Strahlenexposition Genmutation

Nulliparität Früheres Mammakarzinom lobuläres Ca in situ

erste Geburt nach 35 dichte Brust duktales Ca in situ

Adipositas atypische Hyperplasie

Alkohol

gutartige Brusterkrankung

Hormonersatztherapie

© R. Brun del Re

relatives Risiko < 2 relatives Risiko 2 - 4 relatives Risiko > 4

frühe Menarche 1 Verwandte 1. Grades mit Mammakarzinom

2 Verwandte 1. Grades mit Mammakarzinom

späte Menopause Strahlenexposition Genmutation

Nulliparität Früheres Mammakarzinom lobuläres Ca in situ

erste Geburt nach 35 dichte Brust duktales Ca in situ

Adipositas atypische Hyperplasie

Alkohol

gutartige Brusterkrankung

Hormonersatztherapie

© R. Brun del Re

Mammakarzinome

Sporadisch 90-95%

Hereditär 5-10%

© R. Brun del Re

Nicht das Mammakarzinom sondern

die an ihrer Entstehung begünstigenden Veranlagungen

N Bürki und HJ Müller 2012

Was wird vererbt ?

© R. Brun del Re

BREAST CANCER Gene

BREAST CANCER Gene

BRCA Gene

© R. Brun del Re

BRCA 1 auf Chromosom 17 1994 entdeckt (Miki et al.)

22 kodierende Exons → Protein mit 1863 Aminosäuren über 1200 Mutationen

BRCA 2 auf Chromosom 13 1995 entdeckt (Wooster et al.)

26 kodierende Exons → Protein mit 3416 Aminosäuren über 1300 Mutationen

http

://co

mm

ons.w

ikim

edia

.org

/wik

i/File

:BR

CA

1_de

.png

ht

tp://

ghr.n

lm.n

ih.g

ov/g

ene/

BR

CA

2

© R. Brun del Re

Mammakarzinome

Hereditäre Mammakarzinome

Sporadisch 90-95%

Hereditär 5-10% BRCA1 30-35%

Nicht identifiziert Gene

45-50%

P53.PTEN,Rad1c

1%

© R. Brun del Re

Beide Gene kodieren Proteine verantwortlich für Erhaltung der Integrität des Erbgutes sowie Wachstum und Differenzierung der Brustdrüse. Sie reparieren Brüche im

Doppelstrang des Erbgutmoleküls (Murphy et al. 2010,)

http://privileg.net/smartservice-reparatur-auf-chip-level-basis

Prot

ein

© R. Brun del Re Äussere Störfaktoren

Innere Störfaktoren

Äuss

ere S

törfa

ktor

en

Äussere Störfaktoren Äussere Störfaktoren

© R. Brun del Re

Pro Zelle täglich 10’000 Strangbrüche

© R. Brun del Re

Intakte BRCA 1/2 Apoptose =

Zelltod

© R. Brun del Re

Henryk Hodam

http://www.scinexx.de/dossier-358-1.html

Licence to kill

© R. Brun del Re

Prot

ein

© R. Brun del Re

Apoptose

© R. Brun del Re

BRCA 1 und 2 Risiko Mammakarzinom 65-80 %

Ford et al. 1998

BRCA 1 Risiko Ovarialkarzinom 40 %

BRCA 2 Risiko Ovarialkarzinom 10-15 % Chen und Parmigiani 2007

Wikipaedia2007

Erkrankungsrisiko bei BRCA 1 und 2 Trägerinnen bis 70 Jahre

© R. Brun del Re

Alter 0

20

40

60

80

20 30 40 50 60 70

Brustkrebs

Kumulatives Risiko für Brustkrebs bei BRCA 1 und 2 Trägerinnen

Nach Rebbeck et al.

65-80 %

© R. Brun del Re

Alter 0

20

40

60

80

20 30 40 50 60 70

Kumulatives Risiko für Ovarialkrebs bei BRCA 1 und 2 Trägerinnen

Nach Rebbeck et al.

BRCA 1 40 % Ovarialkrebs

BRCA 2 10-15 %

© R. Brun del Re

Wer kann das defekte Gen vererben?

Newman et al. 1988)

© R. Brun del Re

ww

w.k

udam

m-1

99.d

e/A

llgem

eine

s-zu

-Sch

wan

gers

chaf

tsun

ters

uchu

ngen

BRCA1 BRCA2

© R. Brun del Re

Wer kann das defekte Gen vererben?

Newman et al. 1988)

Vater und Mutter gleich häufig auf Söhne und Töchter

© R. Brun del Re

Häufigkeit BRCA 1 und 2 Mutationen CH/D/Ö

1 von 200 Frauen Struewing et al. 1997

© R. Brun del Re

Antooniou et al. 20058

Mittleres Erkrankungsalter bei BRCA 1 Trägerinnen

Mitte bis Ende Vierzig 40

Mittleres Erkrankungsalter bei BRCA 2 Trägerinnen und bei sporadischen Fällen

50-60

50-60 Jahre

© R. Brun del Re

Weitere Risiken bei BRCA 1 und 2 TrägerInnen

Tumore Bauchspeicheldrüse Dickdarm Magen Gallenblase Haut Prostata Hoden

© R. Brun del Re

Prostatakarzinom bis 30 %

www.

vis.us

z.ch

www.

krebs

hilfe.

de

BRCA 1 und 2 Mutationen betreffen nicht nur die Brust und Eierstöcke

Pankreaskarzinom 1-7%

© R. Brun del Re

Wer ist Auftraggeber?

Was ist der Grund für den Wunsch nach Beratung?

Stammbaum

Risikoberechnung

Genanalyse Fr. 4300.- Resultat in 2 Wochen

3 Labors Uni Genf KS Aarau

Labor Genetica ZH

Prophylaxe

Chemoprävention Proph. Operationen

Genetische Beratungszentren

Bei genetischer Abklärung Einverständniserklärung

Befunderöffnung

© R. Brun del Re

Unsicherheiten

Nicht alle BRCA 1 und 2 können entdeckt werden

Es gibt BRCA Mutationen deren klinische Bedeutung unsicher sind

© R. Brun del Re

© R. Brun del Re Alter

0

20

40

60

80

20 30 40 50 60 70

Brustkrebs

BK n. Ovarektomie

BK n. Brustentfernung

Risikoverminderung für Brustkrebs

Nach Rebbeck et al.

© R. Brun del Re Alter

0

20

40

60

80

20 30 40 50 60 70

Ovarialkrebs

Ovarialkarzinom n. Ovarektomie

Risikoverminderunge für Ovarialkarzinom

Nach Rebbeck et al.

© R. Brun del Re

Dr. Tom Fischer Plastischer Chirurge Brustzentrum Bern

Nippelsparing Mastektomie mit DIEP Lappen

(deep inferior epigastric perforator) Skinsparing Mastektomie

mit DIEP Lappen (deep inferior epigastric perforator)

mit DIEP Lappen mit Mamillenrekonstruktion

(deep inferior epigastric perforator)

© R. Brun del Re

Alles klar?

© R. Brun del Re ART BASEL 2014

Wie wird mein Freund reagieren? Wir wollten heiraten und Kinder haben

Was soll ich meiner Schwester sagen, sie hat 2 Töchter?

Was wird mit meiner neuen Stelle?

Meine Cousinen haben mich schon früher nicht gemocht. Jetzt bin ich die, die die «Erbsünde» in der Verwandtschaft offenlegt

Angelina hat gut reden. Sie hat ihre Kinder

© R. Brun del Re