Brustkrebs und Knochen

J. HuoberBrustzentrum, Kantonsspital St. Gallen

19.2.2010

Metastasierungsmuster bei MACA

Knochen ist das am häufigsten befallene Organ bei Brustkrebs

Das Knochensystem ist zumeist frühzeitig befallen

65-75 % von Pat mit Metastasen haben einen Knochenbefall

50-70% von Pat mit ossären Metastasen haben ein SRE (skeletal related event)

Das mediane Überleben bei ossären Met ist > 2 Jahre mit einem5-Jahres Überleben von 40%.

Schlechtere Prognose bei positiver KM‐Zytologie(Metaanalyse n = 4703)

Braun et al. NEJM 2005

Seed and soil hypothesis: The bone microenvironment provides the fertile soil in which cancer cells (seeds) can grow

(Paget 1889, Fidler 2003)

Der physiologische KnochenumbauResorption Stimulierte Osteoblasten-Vorläufer setzen Osteoklast-aktivierende Substanzen frei. Osteoklasten resorbieren Knochenmatrix und Mineralien; eine Lakune entsteht.Umkehr Mononukleare Zellen bereiten die Knochenoberfläche für den erneuten Knochenaufbau durch die Osteoblasten vor.Formation Die Osteoblasten synthetisieren eine organische Matrix, welche den resorbierten Knochen ersetzt und die Lakunen auffüllt.Ruhe Die Knochenoberfläche ist mit fla- chen Zellen bedeckt. Nach länge- rer Ruhephase beginnen erneut physiologische Umbauprozesse.

Resorption Umkehr

Ruhe Formation

Mammakarzinom: Bone Targeted Therapy

Behandlung ossärer Metastasen

Zusätzliche Option als adjuvante Therapie

Behandlung bei therapieinduzierter Osteoporose

Etidronat (1)

Bisphosphonate

Pamidronat (100)

Zoledronsäure (20 000)

OH

OH

OH

OHO

OP

P

Cl

Cl

H2NHO

HO

OHOH

OH

O

OP

P

Clodronat (10)

HOOH

OH

OHO

O P

PSCl

OHOH

OHO

ON P

P

OH

HO

CH3

CH3

P

P

OH

O H

OHO

OH

OHO

NHO

HO OHOH

OH

O

O

P

PCH3

HO

O

OP

POHOH

OH

OHH2N

NN

O

O

P

P

HO OHOH

OH

OH

Tiludronat

Alendronat

Ibandronat (10 000)

Risedronat

Binden an Hydroxyapatit an der Knochenoberfläche

Sind starke Hemmstoffe derKnochenresorption

Wirken v.a. auf Osteoklastendirekt apoptotisch, hemmen Differenzierung und Reifung

Direkter Effekt auf Tumorzellen ?

Behandlung 12 Zyklen / 4 Wochen (48%)Komplikationen 43 % vs 56%Time to first SRE: 7 vs 13 MoOAS: 14,2 vs 14,8 Mo

Randomisierte Phase 3 Studie: Pamidronat (n= 185) vs Plazebo (n=197)

On study nach 12 Zyklen:Behandlung 12 Zyklen / 4 WochenKomplette Therapie: 25% Pamidronat

18% Plazebo

Hortobagyi et al NEJM 1996, JCO 1998

Bisphosphonate beim ossär metastasierten MACA: Japanische Zulassungsstudie

Randomisiertplacebokontrolliertdoppelblind

4 mg Zoledronatalle 4 Wochen

Studiendauer: 1 Jahr

Prim. Endpunkt: SRE-

Rate pro Patientin

Mamma-Ca mit mind.

1 Osteolysen= 228

Kohno et al J Clin Oncol 2005

Placeboalle 4 Wochen

R

Mammakarzinom: Bisphosphonate bei  ossären Metastasen

Der Anteil der Patienten mit Knochenkomplikationen (alle SREs) wurde signifikant (p= 0,001) um 40% gegenüber Placebo reduziert

****

**** **

p< 0,05*

Kohno et al J Clin Oncol 2005

•

Vollständig Humaner monoklonaler  Antikörper

•

IgG2

isotype•

Hohe Affinität für den humanen RANK 

Liganden•

Hohe Spezifität für RANK Ligand

–

Keine nachweisbare Bindung an TNFα, TNFβ,  TRAIL, or CD40L

•

In Studien bisher keine  neutralisierenden Antikörper entdeckt

Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066. Data on file, Amgen.Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149.McClung MR, et al. New Engl J Med. 2006;354:821-31.

TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNFα-related apoptosis-inducing Ligand

Denosumab

RANK Ligand ist ein Mediator von Osteoklasten  Formation, Function, and Überleben

OsteoblastsActivated Osteoclast

CFU-M Pre-Fusion Osteoclast

Multinucleated Osteoclast

Hormones Growth factorsCytokines

Bone Formation

Bone ResorptionAdapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

CFU-M=colony forming unit macrophageM-CSF=macrophage colony stimulating factor

Provided as an educational resource. Do not copy or distribute.© 2007 Amgen. All rights reserved.

M-CSFRANKL

RANK

Wirk‐Mechanismus: Denosumab bindet den RANK Liganden und inhibiert 

Osteoklasten‐vermittelte Knochendestruktion

RANKL

RANK

Denosumab

Bone Formation

Hormones Growth factorsCytokines

Bone Resorption Inhibited

Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited

CFU-M Pre-Fusion Osteoclast

In the presence of M-CSFCFU-M=colony forming unit macrophageM-CSF=macrophage colony stimulating factor

Provided as an educational resource. Do not copy or distribute.© 2007 Amgen. All rights reserved.

Osteoblasts

Studien Design

1°

Endpunkt

2°

Endpunkt

Time to first on-study SRE (non-inferiority)

Time to first on-study SRE (superiority)Time to first and subsequent on-study SRE (superiority)

N = 1020 Zoledronsäure 4 mg IV* und SC Placebo alle 4 Wochen

N = 1026 Denosumab 120 mg SC und Placebo IV* alle 4 Wochen

Supplementation mit Calcium and Vitamin D

Haupt-Einschlusskriterien

Fortgeschrittenes MACA mit ossärer Metastasierung

Haupt-Ausschlusskriterien:

Laufende oder zuvor erfolgte i.v.Bisphosphonattherapie

Stopeck A, et al. SABCS 2009

Ossäre Metastasierung: ASCO Guidelines  

Bisphosphonate bei:

Osteolytischen oder gemischt osteolytischen/osteoblastischenossären Metastasen in Bildgebung

i.v. Therapie mit Bisphosphonaten empfohlen, z.B. Pamidronat 90 mg oder Zoledronsäure alle 3-4 Wochen

Therapiedauer bis Verschlechterung des Performanace Status

Kein Einsatz, wenn nur auffälliges Knochenszintigramm

Hilner et al. JCO 2003

Ossäre Metastasierung: offene Fragen

Bisphosphonate:

Dosierungsintervalle verlängern ?

Wie lange soll man die Therapie fortsetzen ?NCCN Task force: nach 2 Jahren Therapiefortsetzungüberdenken (Krankheitsaktivität, Toxizität)

Wechsel bei ossärer Progression (auf was ?)

Denosumab:

Optimaler Einsatz (Sequenz, Kombination, Reihenfolge)

ABCSG‐12 Studie Design•

Rekrutierung 1999-2006

•

1,803 Prämenopausale Pat. mit Mammakarzinom•

Endocrine-sensibel (ER and/or PR positive)

•

Stadium I&II, <10 positive nodes•

Keine Chemotherapie ausser neoadjuvant

•

Therapiedauer: 3 Jahre

21

Randomize1 : 1 : 1: 1

OP(+RT)

Tamoxifen 20 mg/d

Goserelin3.6 mg q28d

Anastrozole 1 mg/d+ Zoledronic acid 4 mg q6m

Anastrozole 1 mg/d

Tamoxifen 20 mg/d+ Zoledronic acid 4 mg q6m

10090

80706050403020

100

0 12 24 36 48 60 72 84Zeit seit Randomisierung (Monate)

DFS

%

No. of Hazard ratio (95% CI) events/ # at risk vs No ZOL P -Wert

ZOL 54/ 899 0,643 (0,46; 0,91) 0,011No ZOL 83/ 904

Medianes Follow-up = 60 Monate.

Signifikante Reduktion der DFS‐Ereignisse um 36%  mit  Zoledronat (ABCSG 12)

(prämenopausal mit GnRH Analoga + Tam/AI)

Gnant M, et NEJM 2009

Subgruppen Analyse: DFS ZOL‐Treatment

0.1 1 10TotalTAMANAAge < 40Age > 40T1T2G1/2G3Node negNode posER–ER3+PgR–PgR3+

Hazard ratio, Log

P value

.0116

.4174

.0094

.4143

.0185

.0903

.0526

.064

.1105

.0237

.1782

.0692

.135

.0022

.564

23Main effect, HR = 0.64

n=1065 Patientinnen

Einschlusskriterien: ER+/PgR+ früher Brustkrebs PostmenopausalT-Wert ≥

–2

Stratifkation:Adjuvante CTx (53%)T-Wert

ZO‐FAST Studiendesign

1065 Pat in 128 Zentren in Europa,Asien‐Pazifik‐Raum,Mittlerer Osten, Lateinamerika

Letrozol 2,5 mg/Tag

Start der Zoledronat-Therapie:• BMD T-Wert < −2 oder• pathologische Fraktur

Therapie 5 Jahre

Zoledronat 4 mg alle 6 Monate

Letrozol 2,5 mg/Tag

UPFRONT

DELAYED

RANDOMI ZE

Delayed Arm:Zoledronat nach 1,2,3 Jahren:15% /19%/21%Eidtmann et al. # 44, SABCS 2008

ZO-FAST: Upfront Zoledronat verbessert signifikant das krankheitsfreie Überleben um 40%

Monate

Kra

nkhe

itsfr

eies

Übe

rlebe

n (%

)

Upfront n=524: DFS-Ereignis 26 (4,9%)Delayed n=536: DFS-Ereignis 43 (8,1%)

Ereignis-Risiko Hazard Ratio = 0,588; 95% Konfidenzinterval (0.361, 0.959)

10

30

70

60

0

50

40

20

90

80

100

10 20155 3530250

p = 0,0314

Eidtmann et al. # 44, SABCS 2008

Regime

Pat.

Anzahl

FU

Resultate

Clodronat 2J

T1-4, N+ 51%

302

103 Mo OS ↑

DFS=*

NIL

ER+ 75%, KM +(Diel 2008)

Clodronat 2J

T1-4, N+37%

1069

66 Mo

OS (↑) ** BMFS ↑Plazebo 2J

ER+/unb 46%/28%

(ER+ u. ER-)(Powles 2006)

Clodronat 3J

T1-3, N+ 99%

282

60 Mo DFS↓

BMFS = OS =NIL

ER+ 64% ##

(Saarto 2004)

Pamidronat 4J

T1-3, N+ 75%

953

120 Mo

BMFS=, OS=Nil

ER+/unb 17/30%

(Bergh 2008)

#keine endokrine Therapie

Adjuvante Bisphosphonatstudien

*Nach 36 Mo DDFS/BMFS/VDFS/OS↑, nach 55 Mo DDFS/BMFS/OS ↑** Reduktion um 23%, ns wegen multiple testing, #

keine endokrine Therapie##

ER-

häufiger in Clodronatgruppe , DFS

↓

v.a. bei ER-

Study Setting Bisphosphonate Duration Patients enrolled

Accrual completed

Primary endpoints

AZURE Stage II/III ZOL vs control (different scedules)

5 years 3,360 January 2006 DFS

NSABP-B34 Stage I/II Clodronate vs placebo 3 years 3,200 March 2004 DFS

GAIN Stage II/III; node positive, any T

Ibandronate vs control 2 years 3,024 August 2008 DFS

ICE Stage II/III; any T and N

Ibandronate vs Ibandronate and capecitabine

2 years 1,409 August 2008 EFS

NATAN Stage II/III; ypT1-4 a/o ypN1-3

ZOL vs control 5 years 601 January 2009 EFS

Intergroup SWOG, NCCTG, NSABP, CALBG, NCIC

Stage I-III ZOL vs oral clodronate vs oral ibandronate

3 years 4,500 Accrual ongoing, completion estimated in 12/09

DFS

SUCCESS Node positive

ZOL 2 vs 5 years 2 / 5 years 3,000 Accrual completed

DFS

Adjuvante Bisphosphonatstudien

Huober J, Thürlimann B : Crit Rev Hematol Oncol 2010

Hadji P, et al. Frauenarzt. 2005;47:1000-1005.

Alter, Jahre

Normal

Menopause

Maximum Knochendichte

Puberty

SD

Mean

1.2

1.1

1.0

0.9

0.8

00 10 20 30 40 50 60 70

I I I I I I I

LS-B

MD

, g/m

2

Frakturrisiko

Abnahme

Einfluss von Estrogenmangel auf die Knochendichte der LWS

Niedrige Estrogen‐Spiegel erhöhen relatives  Frakturrisiko

*Compared with women with detectable estrogen levels.

Adapted from Cummings SR, et al. N Engl J Med. 1998;339:733-738.

1.0 1.0

Endogene Serum Estradiol Spiegel, pg/mL

Hüftfraktur Wirbelsäulenfraktur

0

0.25

0.50

0.75

1.00

Rel

ativ

e ri

sk

< 5 7 - 9 ≥

10

0.3 0.3

0.5 0.50.4 0.4

5 - 6

Frauen ≥

65 Jahre mit nicht nachweisbaren Estrogenspiegeln (< 5 pg/mL) haben ein 2.5-fach erhöhtes Risiko für Hüft oder Wirbeklörper Frakturen*

Therapiebedingter Knochenverlust 

Chemotherapie Frühzeitige MenopauseChemotherapie

Endokrine TherapieHormonablative TherapienAromatasehemmer

LifestyleKörperliche AktivitätErnährung

Osteoporose / Frakturen:  TAM / Plazebo und AI im Vergleich

*51-mo monotherapy updateBaum et al. Lancet. 2005;365:60; Thürlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747;

Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527;Jakesz et al. Lancet 2005;366:455; Boccardo et al. J Clin Oncol. 2005;23:5138;

Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262

**Patientenbericht

Studie FU(MO) AI Referenz Ereignis AI vs. Ref. (%) p

ATAC 68 ANA TAM Fraktur 11,0 vs. 7,7 <0,0001

BIG 1–98 26 LET TAM Fraktur 5,7 (8,6*) vs. 4,0 (5,8*) <0,001

IES 55 EXEM TAM Fraktur 7 vs. 4,9 0,003

Osteoporose 9,2 vs. 7,2 0,01ABCSG / ARNO 28 ANA TAM Fraktur 2 vs. 1 0,015

MA-17 30 LET Placebo Fraktur 5,3 vs. 4,6 0,25Neue

Osteoporose** 8,1 vs. 6,0 0,003

Knochendichteverlust bei Frauen(%) nach 1 Jahr

0,5

1 / 2,0

2,6

7

7,6

0 1 2 3 4 5 6 7 8

„Normale“ Männer

Post-MP / MP Frauen

AI in der Post-MP

AI + GnRH in der prä-MP

Prämature Menopause nach Chemo

Nach Perez, ASCO2005 und Coleman(1) Kanis JA Osteoporosis 22, 1997, (2) Gnant M SABCS 2004, (3)Shapiro CL, JCO 19:3305, 2001

BMD (%) Verlust nach 1 Jahr

0,840,860,88

0,90,920,940,960,98

11,021,041,06

0 6 12 18

GnRH +ANA

GnRH +TAM

GnRH + TAM + ZOMETA

GnRH + ANA + ZOMETA

p<0.0001

ABCSG-12: Zwischenanalyse der Knochendichte

Gnant M et al.: Lancet Oncol 2008

ZO‐FAST Primärer Endpunkt Änderung der Knochendichte nach 36 Monaten

LWS Hüftep<0,0001 p<0,0001

-3.52

1.894.39-4.9

-6

-4

-2

0

2

4

6

UpfrontDelayed

Ver

ände

rung

der

Kno

chen

dich

te (%

)

-3.52

1.894.39

-4.9

Eidtmann et al. # 44, SABCS 2008

Phase 3 Studie: Denosumab bei Frauen mit frühem MACA und  Aromatasehemmer Therapie (20040135)

Studien Design:

Multi-center, randomisiert, doppel-blinde, placebo- kontrollierte Studie (USA und Kanada)

N = 125 Placebo SC every 6 months (x 4 doses)

N = 127 Denosumab 60 mg SC every 6 months (x 4 doses)

Baseline 12 month 24 month

Frauen mit Aromatase Inhibitor Therapie beim frühen MACA

Primary endpoint: Veränderung der Knochendichte der LWS nach 12 Monaten in % zum Ausgangswert.

Ellis G, et al. Oral presentation at: 30th Annual Meeting of the San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); December 13-16, 2007; San Antonio Texas. Abstract 0047.

Effekt von Denosumab auf  die Knochendichte der LWS

* P < 0.0001 versus Placebo Months

Perc

enta

ge C

hang

e (±

95%

CI)

Fro

m B

asel

ine

in

Lum

bar S

pine

Bon

e M

iner

al D

ensi

ty

8

6

4

2

0

-2

7

5

3

1

-1

-3

**

**

*

1 3 6 12 24

5.5% Differenceat Month 12

Denosumab (N = 123)Placebo (N = 122)

Ellis G, et al. Oral presentation at: 30th Annual Meeting of the San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); December 13-16, 2007; San Antonio Texas. Abstract 0047.

Zusammenfassung: Bone targeted Therapy beim MACA

Knochen-(mark) Pool für Tumorzellen (seed and soil Hypothese)

Das Knochensystem ist die häufigste Lokalisation von Metastasen

Bisphosphonate sind etablierte Substanzen bei ossärer MetastasierungDenosumab vielversprechende neue Substanz

Bedeutung der Bisphosphonate in der adjuvanten Therapie noch offen (im Einzelfall Option, vor genereller Empfehlung weitere Studien abwarten)

Therapieinduzierter Knochenverlust häufiges Phänomen beim MACA(Einfluss auf Prognose ?, bevorzugter Einsatz für adjuvante knochengerichtete Therapie ?)

Bisphosphonate und Denosumab sind wirksame Substanzen bei therapiebedingtem Knochenverlust (bzgl. Knochendichte, Fraktur ?)

Low risk High risk High RiskAlter > 65 JahreAlter < 65 Jahre:

-Familiäre Anamnese Osteoporose-KG < 70kg- Frühere nicht traumatische Fraktur

-AI-Therapie-Prämature Menopause-Kortisontherapie- Diabetes mellitus Typ 1- Antiepileptische Therapie- Raucherin

Breast cancer patient

Screening for BMD not recommended

Lifestyle Advice

Monitor annuallyfor Risk Status

Screening for BMD recommendedDEXA of Hip / spine

T Score –2,5 or lower T Score betwenn -1 and – 2,5 T Score > - 1

Lifestyle AdviceBegin Ca / Vit DBegin Bisphosphonats

BMD alle 2 Jahre

Lifestyle AdviceBegin Ca / Vit D

ReassureLifestyle Advice

alle 2 Jahre

postmenopausal prämenopausal

Alle 2 Jahre