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Chemotherapie urologischer Tumore nach
Nierentransplantation
Markus Giessing
Klinik für Urologie
Heinrich Heine Universität Düsseldorf
Fallbericht
Frau C, SR 58 Jahre
allogene NTX (Lebendspende) 2009, GE: mesangio-prol. GN
NB art. Hypertonie, TAA (Marcumar)
chronische Linksherzinsuff.
COPD / OSAS
diabetes mellitus II
Basaliom linke Schläfe 2008
urologisch Z.n. Nephroureterektomie rechts 10/18 bei Urothel-Ca Ureter & Niere (extern)
Krea aktuell um 1.5 mg/dl (GFR 38 ml/min)
3/19 Rezidiv in rechter Nierenloge (histolog. gesichert)
multifokales Urothel-Ca Blase pT1G2
N+ retro- und präcaval
PDL-Status: Tu-Zellen negativ / Tu-assoz. Immunzellen 2%
Fallbericht Ftszg.
Pat. Wunsch: Nierenfunktion unbedingt erhalten / keine Dialyse !
Tu-Konferenz
=> keine Immuntherapie wg. unklarer Gefahr Rejektion / Nierenverlust
=> keine Änderung Imm.-Supp. (Tac / Pred)
Therapie 4 Zyklen Chemotherapie nach Port-Implantation
=> Beginn Gem / Cis (mit Split Dosierung Cis bei Krea 1.5 – GFR 37 ml/min)
=> 2. – 4. Zyklus: Gem Mono wg. schlechter Nierenfunktion (Krea 1.9 / GFR 29 ml/min)
7/19 exazerbierte COPD
9/19 reduzierter AZ / atyp. Pneumonie
9 & 10/19 intermitt. stat. palliative care / weitere Versorgung im häusl. Umfeld (SAPV)
Ende 10/19 Exitus letalis
mm1. Häufigkeit urolog. Tu nach NTX ?
2. bei met. (urolog.) Tumor:
=> NTX aufgeben / Reduktion Immunsuppression?
=> Umstellung Immunsuppression auf mTOR Inhibitor?
=> medik. Tumortherapie ?
mm1. Häufigkeit urolog. Tu nach NTX ?
2. bei met. (urolog.) Tumor:
=> NTX aufgeben / Reduktion Immunsuppression?
=> Umstellung Immunsuppression auf mTOR Inhibitor?
=> medik. Tumortherapie ?
Todesursachen nach NTX
Australia New Zealand Dialysis + Transplant Registry (ANZDATA) 1980–2007
Pilmore, Transplantation 2010 6
other
infection
malignancy
cardio-
vascular
kardio-vaskulär
infektiös
Malignome Non-Hodgkin > Haut > urolog. Tu (ca. 8-10%)
Ursachen Lebenserwartung nach NTX steigt
potentere Immunsuppressiva
virale (co-) Genese (Kaposi HSV 8 – Penis: HPV – PTLD: EBV)
höheres Empfängeralter
bessere Diagnostik
Am J Transpl 2017
Tumoren nach NTX
Meta-Analyse 18 Kohortenstudien bis 2015 n ~ 1.52 Mio
SIR (standardized incidence rate) generell bei Nierenersatz-Therapie: 2.0
Dialyse nach NTX
allg. Ca incl. Non-Melanom 1.4 3.2
NZK 4.8 9.7
Blasen-Ca 2.5 3.2
Penis 1.8 -
Prostata 0.9 1.1
Shang, Mol Clin Oncol 2016
urolog. Ca an Dialyse / nach NTX
Tumor nach NTX
Tumor nach NTX RR Anteil an Tu nach NTX
Hauttumoren 25-50 ~ 40%
Lymphome 10-20 ~ 20%
urolog. Tu ~ 10 %
Eigenniere 6-15 3-8%
Blase 3 - 7 2-4 %
Penis 1 (-18?) -
Prostata 1 -an TX Niere - 0.2-0.3 % nach ~12 Jahren
Beserani BJU Int 2007, Leveridge, J Urol 2011, Su, Transpl 2014
Nouh, BJU 2010
Engels, JAMA 2011
Opgenoorth, Urologe 2013
de Fijter, Transpl J 2018
beobachtet
erwartet
US Transplant Registry & 15 Krebsregister
n ~ 116.000 (1987 – 2010) : 683 NZK = 0.58%
=> RR 5.7 im Vgl. zu Normalpop.
Histologie insbesondere papilläre (RR 13 vs. RR 4 für ccRCC)
M1 bei Diagnose ca. 25%
RF Afroamerikaner (RR 1.5)
Männer (RR 2)
Dialysedauer
Induktionstherapie mit polyklonalen AK / IL 2 Antagonisten (RR 1.5)
acquired cystic kidney disease
Karami, Am J Transpl 2016
NTX & Nieren-Ca
NTX & Urothel-Ca
RR 1.4 – 14.7
Registerdaten 1.4 – 4.8 ANZDATA, EDTA, USRDS
Meta-Analyse 3.15 Shang, Mol Clin Oncol 2016
Asien 14.7 Yan, Brit J Cancer 2014
Risikofaktoren
BK Virus RR 11.6
Rauchen RR 6.1 Liu, Transpl 2017
Zeitraum nach NTX bis UC ~ 4.5 Jahre
häufig fortgeschrittene Urothel-Ca im Vgl. zur Normalpop. (37% vs. 24%)
Hickman, m J Transpl 2017
mm1. Häufigkeit urolog. Tu nach NTX ?
2. bei met. (urolog.) Tumor:
=> NTX aufgeben / Reduktion Immunsuppression?
=> Umstellung Immunsuppression auf mTOR Inhibitor?
=> medik. Tumortherapie ?
mm
single center Adelaide, AUS 1990 – 2012 n=1189 x NTX
Ca nach NTX 87 (7.3%) 30 x hämatologisch / 57 solid organ
M1 bei Diagnose 38%
Tod < 6 mths nach Diagnose 26%
Med. ÜL 3.5 J (hämatolog : 4.3 / solid organ 2.3)
Dosisreduktion 2/3 (meist nur Predni behalten)
kein Unterschied im Graft survival / cancer free survival
ÜL nach Dosis-Reduktion 3.5 y vs. 8.7 ohne Reduktion
Dosis-Reduktion bei fortgeschritteneren Tu häufiger
Hope, Transplant Int 2015
mm1. Häufigkeit urolog. Tu nach NTX ?
2. bei met. (urolog.) Tumor:
=> NTX aufgeben / Reduktion Immunsuppression?
=> Umstellung Immunsuppression auf mTOR Inhibitor?
=> medik. Tumortherapie ?
Tu-Regression im Tiermodell
unter Sirolimus (Rapa)T
um
orv
olu
men
(in
mm
3)
Control
Sirolimus
1,5 mg/kg/d
Tumorvolumina an Tag 12 nach Tumor-Induktion (CT-26) in der Maus.
Guba, Nat Med 2002
Meta-Analyse:
Zeit bis Malignität Sir +/-
Knoll, BMJ 2014
Meta-Analyse
n= 5.800
signifikant weniger maligne Tu unter Sirolimus
aber: signifikant weniger Haut-Tu, kein overall-Effekt auf andere Tu
signifikant weniger Tu in Konversions-Studien
aber: mehr Tu unter Sir bei de-Novo Studien
Daten Charité (Budde): ≈ 75% 3-Jahres Pat.-ÜL für urolog. Tu nach Konversion zu Sir
Tumorenentstehung Überleben
mTOR Inhibition bei Ca nach NTX
Meta-Analyse nach NTX 30.000 ohne vs. 9.000 mit m-TOR Inhibition
Ca Rate vermindert wg. sign. Reduktion Nicht-Melanom Haut-Tu
=> keinen Einfluss auf Tu-Entstehung allg.
RR NZK 0.3
nicht-Melanom 0.49
Prostata-Ca 1.8 (?!)
2015
mm1. Häufigkeit urolog. Tu nach NTX ?
2. bei met. (urolog.) Tumor:
=> NTX aufgeben / Reduktion Immunsuppression?
=> Umstellung Immunsuppression auf mTOR Inhibitor?
=> medik. Tumortherapie ?
Alkylanzien Cisplatin / Carboplatin
Mitosehemmer Etoposid
Vinblastin / Vinflunin
Docetaxel / Cabazitaxel
Antimetabolit Gemcitabene
Inhibitoren VEGF (TKI) / PDGF Sunitinib / Pazopanib / Sorafenib / Axitinib /
Cabozantinib / …
=> VEGF-AK Bevazizumab
Immunmodulatoren CTLA 4 Antagonist Ipilimumab
Anti-PD 1 Nivolumab / Pembrolizumab
Anti PDL 1 Atezolizumab
medik. Tumortherapie
medik. Tumortherapie
- Ansatzpunkte -
Song, Eur J Med Chem 2017 Biermann, Mil Med 2017
Inhibitoren VEGF (TKI) / PDGF Sunitinib / Pazopanib / Sorafenib / Axitinib /
Cabozantinib …
=> VEGF-AK Bevazizumab
Chemo-Th. bei Niereninsuffizienz
Cave: schwerwiegende NW bei renal eleminierten Chemotherapeutika
Pat. mit NI sind abwehrgeschwächt => infektiöse Komplikationen +++
Dosisanpassung nach Nierenfunktion
cave: Bestimmung renale Elimination von CTX
beruhen auf Messungen bei Gesunden
besser szintigrafisch ???
Nierenfunktion & Chemo-Th.
nach NTX
- Chemo anwendbar wie bei Normalpopulation
- ggf. Dialyse nutzen um tox. Effekte zur reduzieren
Dialyse 8-12 h nach CTX Gabe
renale Elemination
Bleomycin
Carboplatin
Cisplatin
Cyclophosphamid
Etoposid
Fludarabin
Melphalan
Rasche, DMW 2005
Nierenfunktion & Chemo-Th.
nach NTX
med. Tu-Therapie nach NTX bei …
Peniskarzinom keine Publikation
Hodentumor (2)Juric, Transpl Proc 2016
- met. Seminom 20 Jahre nach Orchiektomie wg. Teratom / 18 M nach NTX
7 x Cis / Eto
Nierenfkt. oB / follow-up 24 Monate oB
- embryonales Hoden-Ca / 2 Monate nach NTX
3 x Bleo / Vinblastin
Nierenfkt. oB / follow-up 14 Monate oB
Schmid, Schw Med W 1984
med. Tu-Therapie nach NTX bei …
Prostata-Ca
review: Marra, BJUI 2018
1991 – 2016 27 retrosp. Studien n=241
Therapie RP / RT± HT / Brachy / nur HT / WW
gleiches outcome / NW wie nicht-NTX-Population
Abiraterone
Docetaxel / Cabazitaxel
Enzalutamid / Apalutatmid keine Publikation nach NTX
Radium 223
Bisphosphonate
med. Tu-Therapie nach NTX bei …
Blasenkarzinom neoadjuvant (≥ cT2)
3-4 Zyklen Cisplatin-haltig
adjuvant (≥ pT3 / pN+)
3-4 Zyklen Cisplatin-haltig
1st line bei M+
3-4 Zyklen Platin-basiert
nicht fit: Gem – Carbo / Paclitaxel
Pembrolizumab (PD1-Inhib)
Atezulizumab (PDL1-Inhib)
2nd line bei M+
Kombinations-CTX
oder: Pembrolizumab (PD1-Inhib)
Nivolumab (PD1-Inhib)
Atezulizumab (PDL-1 Inhib)S3 Leitlinie 9/2019
med. Tu-Therapie nach NTX bei …
22 NTX-Pat. mit lokal fortgeschr. Urothel-Ca:
11 x RCX + adjuv. Chemo* vs. 11 x RCX ohne adjuv. Chemo
keine Beeinträchtigung TX-Funktion / Krea
Dosisreduktion bei 45% der Patienten nötig wg. hämatolog. Toxizität
signif. längeres ÜL in CTX Gruppe (31 vs. 14 mths; p=0.043)
• 1 Zyklus Gemcitabine 800 mg / m2 d 1, 8 , 15 – Cisplatin 70 mg/m2 d2 // Reduktion nach Hämo-Tox. NW
• 7 Pat. mit 2 Zyklen – 1 Pat. mit 3 Zyklen – 3 Pat. mit 4 Zyklen
Transpl Proc 2016
Blasen-Ca & NTX - (neo) adjuv. Chemo -
neo-adjuvant keine Publikation
adjuvant
n = 12 GFR 62 ± 6
4 Zyklen 11 x Gem / Cis (GFR > 60ml/min) Gemcitabine 800 mg / m2 d 1, 8 , 15 – Cisplatin 70 mg/m2 d2
1 x Gem / Carbo (GFR < 60ml/min) Gemcitabine 800 mg / m2 d 1, 8 , 15 – Carboplatin Ziel AUC 5 d2
=> Ansprechen (~ 13 mths) 7 x lebend 1 x CR - 3 x PR - 2 stable - 1 Progr.
5 x verstorben nach ~9 Monaten
Toxizität 2 x renale Tox Grad 1 (Krea bis 1.5 fach der Norm – Proteinurie < 3 g/l)
5 x Granulo-Tox Grad 2-3
Zhu, Peking 2015
met. Blasen-Ca & NTX - Chemo 1st line -
=> 1st line platinhaltige Therapie machbar nach NTX
m, 45 J CD-NTX 14 Jahre vorher
2013 partielle Zystektomie & LA nach TURB (muskelinvasiv / gering diff. / neuroendok. Anteil)
2014 Zystektomie
2014 LK +++ im PET-CT => 6 Zyklen Gem/Carbo (keine Bx)
2015 Progression im PET-CT => 6 Zyklen Vinflunin + stereotakt. Rad. LK
2016 stable disease / Nierenfunktion gut
ohne Absetzen Imm-Supp / aber mit Adaptation/ Reduktion CTX
„machbar“ (1. Bericht)
Bordi, Parma (I), 2016
Case report
met. Blasen-Ca & NTX - Chemo 2nd line -
m, 32 J LD-NTX 10 Jahre vorher
Urothel-Ca Nierenbecken TX-Niere T2 / M1 pulmo: Ende Imm. Supp / Beginn HD
Beginn mit Gem / Cis => nach 2 Zyklen Wachstum Tu & M1
TX-Nephrektomie (pT3 Grade 3 UC), nochmal 1 Zyklus Gem/Cis: weiteres Wachstum M1
Paclitaxel (d 1, 8) 3 Wochen Zyklen: NW Grad 2 Neutropenie
nach 7 Zyklen complete response / CR weiter für 54 Monate (!)
„machbar“ (1. Bericht)
met. Urothel-Ca & NTX - Chemo 2nd line -
Kojima, Osaka (J) 2015
Case report
met. Nieren-Ca & NTX
first line second line
TKI Pazopanib / Sunitinib Sorafenib / Axitinib / Cabozantinib / Lenvantinib
mTOR Inhib Temserolimus Everolimus
VEGF-AK Bevazizumab ---
Checkpoint-Inhib ---- Nivolumab
S3 Leitlinie NZK 2017
TKI 1. Bericht neoadjuv. vor Kryo TX -Niere
m, 72 J 4 Jahre nach NTX: 6 x 6 x 5 cm ccRCC (Biopsie)
Entfernung TX Niere abgelehnt von Patient
Therapie Sunitinib 4 Zyklen: 50 mg d (4 / 2 Wochen)
=> 3 x 3.0 x 3 cm
=> Kryoablation (outcome ?)
Mar, J Oncol Prac 2018
Hongo, BMC Res 2014TKI 1. Bericht neoadjuv. vor OP bei NZK Nativniere
M, 35 J 9 J nach NTX: ccRCC cT3 mit Thrombus level IV
Therapie Sunitinib 8 Zyklen: 25 – 37.5 - 50 mg d (4 / 2 Wo)
=> danach OP mit HLM
Ishihara, Th Aph Dial 2018 TKI Soforafenib bei met. NZK nach NTX
4 Pat., Zeit bis Progression / ÜL wie nicht NTX-Pat. mit met. NZK
=> Immunsupp. weiter / keine Veränderung Nierenfunktion
met. Nieren-Ca & NTX- TKI bei Nieren-Ca -
keine Publikation zu NTX & NZK für
Axitinib
Pazopanib
Cabozantinib
Bevazizumab (VEGF-AK)
1 Publ. bei Colon Ca (NW: Proteinurie /
Nierenfkts. Verlust) Müsri, J Cac Res 2015
Alkylanzien Cisplatin / Carboplatin
Mitosehemmer Etoposid
Vinblastin / Vinflunin
Docetaxel / Cabazitaxel
Antimetabolit Gemcitabene
Inhibitoren VEGF (TKI) / PDGF Sunitinib / Pazopanib / Sorafenib / Axitinib /
Cabozantinib / …
=> VEGF-AK Bevazizumab
Immunmodulatoren CTLA 4 Antagonist Ipilimumab
Anti-PD 1 Nivolumab / Pembrolizumab
Anti PDL 1 Atezolizumab
medik. Tumortherapie
PDL1-Inhibitor Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab
PD 1-Inhibitor Nivolumab / Pembrolizumab
CTLA-4AK Ipilimumab
“Scharfschaltung” T-Zellen => mehr Rejektion ?
Immun-Checkpoint & NTX
Dossier Dossier
aus: Grimm, Uro-News 2017
Immuncheckpoint & NTX- CTLA 4-AK -
2x männlich 58 / 72 Jahre met. Melanom
=> Reduktion Immunsupp. auf 5 mg Prednisolon (Ende Tac / MMF)
Anti-CTLA4 Ipilimumab
Pat. 1 16 Monate partial response - stabiles Krea - keine NW
Pat 2 nach 7 Wo. Rezidiv => keine Re-Induktion
bei beiden keine Rejektion trotz T-Zell Aktivierung
wg. längerer Zeit nach NTX („Gewöhnungseffekt“) ?
Lipson, J Clin Oncol 2014
w, 57 J Z.n. NTX 1989 LZ Immunupp. mit CyA & Prednison
2014 metast. Plattenepithel –Ca Haut
Reduktion Immunsupp. auf 5 mg Prednisolon
Cetuximab / Trametinib-Therapie: kein Erfolg
Histologie: Expression von PD 1 => PD1-Inhibitor Pembrolizumab
Rejektion TX Niere: Verlust trotz hochdosierter Kortikoidgabe
in Histologie viele PD 1 + T-Zellen / Endothelial-Zellen: Rejektion getriggert ?
8 Monate nach Pembro: 85 % Reduktion Tu-Masse / ECOG 0 (vorher 2), keine NW
Lipson, N Engl J Med 2016
Immuncheckpoint & NTX- anti-PD 1 (Pembro) -
Eur J Cancer 2018
review Zentren NTX in Belgien / Frankreich
n= 7 4 x Melanom – 2 x Lungen-Ca – 1 x Merckel-Zell Ca
=> PDL1-Inhibitor 1 x Avelumab
=> PD 1-Inhibitor 3 x Nivo / 2 x Pembro
=> Anti-CTLA 4 1 x Ipi
Response 1 von 7 (Melanom) keine
3 x Rejektion nach Nivo / Pembro
1x TX-Verlust nach Nivo
Immun-Checkpoint & NTX- anti PD1 / PDL1 / CTLA4 -
review 2019 alle Publik. PD1-Inhib (Pembro / Ipi) nach NTX n=22
14 Melanom – 4 Haut – 2 Pulmo – 1 Duodenum – 1 Urothel
Rejektion Nierenverlust disease control
gesamt (n=22) 50% 50% 50%
Pembrolizumab (n=9) 61% 33%
Nivolumab (n=13) 33% 50%
Urothel-Ca: partial response
Immuncheckpoint & NTX- anti-PD 1 (Nivo / Pembro) -
Lai, Int J Mol Sci 2019
Immuncheckpoint & NTX-uologische Tumoren -
Venkatachalam, Transpl 2019
Wu, Ann Oncol 2017
met. RCC
Pazo- => Axi => Nivo (PD1 Inhib)
TX-Verlust & Progression
met. Urothel-Ca
11 Zyklen Gem/Cis
Pembro (PD1 Inhib)
Bevazizumab (VEGF AK)
additive Anti-Tu Wirkung?
stable disease
Nierenfunktion oB
Zusammenfassung
Chemotherapie urologischer Tumore
nach Nierentransplantation
1.Häufigkeit urolog. Tu nach NTX ? Nierentumor RR ~ 10
Blasen-Ca RR ~ 3
2. bei met. (urolog.) Tumor:
=> Reduktion Immunsuppression? nicht zwingend !
=> Umstellung aufmTOR Inhibitor? unklar, ggf. bei Nieren-Ca (?)
=> medik. Tumortherapie ?
=> ggf. an Nierenfkt. adaptieren Cis, Carbo, Bleo, …
=> TKI´s / VEGF: machbar
=> Checkpoint Inhibitoren: wenig Daten zu urolog. Tu (n=2, Nivo-Pembro)
Rejektion / Verlust: 1/3 – 1/2